| Effets indésirables à dose thérapeutique |
| Effet classe | |
| Classe(s) Thériaque |
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| Nature(s) des EI cliniques |
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| Degré(s) de sévérité |
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| Fréquence | Rare ou exceptionnel |
| Commentaires RCP* Aprémilast Aucune information recensée. * Azathioprine L'incidence des effets indésirables peut varier en fonction de l'indication. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par catégorie de fréquence : très fréquent (> ou = 1/10), fréquent (> ou = 1/100, <1/10), peu fréquent (> ou = 1/1000, <1/100), rare (> ou = 1/10000, <1/1 000), très rare (<1/10000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité - Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) . Rares : tumeurs y compris les syndromes lymphoprolifératifs, les cancers de la peau (mélanomes et non mélanomes), sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et cancer du col de l'utérus in situ, leucémie myéloïde aiguë et syndrome myélodysplasique . Très rare : lymphome hépatosplénique à cellules T - Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) : Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris l'azathioprine, ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs et d'autres malignités, notamment des cancers de la peau (mélanome et non mélanome), des sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et un cancer du col de l'utérus in situ. Il semblerait que le risque accru soit lié au degré et à la durée de l'immunosuppression. Il a été rapporté que l'arrêt de l'immunosuppression peut induire une régression partielle du trouble lymphoprolifératif (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Des cas de leucémie myéloïde aiguë et de myélodysplasie (dont certains associés à des anomalies chromosomiques) ont été rapportés. Une possible association entre un déficit en TPMT et la survenue de leucémies et de myélodysplasie secondaires est suspectée chez des patients recevant de l'azathioprine, du fait d'une immunosuppression potentiellement plus importante (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). L'azathioprine peut être associée à une dépression médullaire dose-dépendante, généralement réversible, qui se manifeste le plus souvent par une leucopénie, mais aussi parfois par une anémie et une thrombocytopénie, et rarement par une agranulocytose, une pancytopénie et une anémie aplasique. * Certolizumab pegol - Polyarthrite rhumatoïde Certolizumab a été étudié chez 4 049 patients ayant une polyarthrite rhumatoïde, dans des études contrôlées et en ouvert d'une durée maximale de 92 mois. Dans les études contrôlées versus placebo, les patients traités par certolizumab ont eu une durée d'exposition environ 4 fois supérieure à celle des patients du groupe placebo. Cette différence d'exposition est principalement due aux sorties prématurées d'étude, plus fréquentes chez les patients ayant reçu le placebo. Par ailleurs, les études RA-I et RA-II prévoyaient une sortie obligatoire à la semaine 16 pour les non-répondeurs ; la majorité de ces derniers avait reçu du placebo. La proportion de patients ayant interrompu le traitement en raison d'évènements indésirables au cours des études contrôlées a été de 4,4 % chez les patients traités par certolizumab et de 2,7 % chez les patients recevant le placebo. - Spondyloarthrite axiale Certolizumab a été initialement étudié chez 325 patients ayant une spondyloarthrite axiale active (y compris une spondylarthrite ankylosante ou une spondyloarthrite axiale non radiographique) dans l'étude clinique AS001 avec une durée maximale de suivi de 4 ans. L'étude comprenait une phase contrôlée versus placebo de 24 semaines suivie d'une période de 24 semaines en simple aveugle pour la dose et une période d'extension en ouvert de 156 semaines. Certolizumab a ensuite été étudié chez 317 patients ayant une spondyloarthrite axiale non radiographique dans une étude contrôlée versus placebo pendant 52 semaines (AS0006). Certolizumab a également été étudié chez des patients atteints de spondyloarthrite axiale (incluant la spondylarthrite ankylosante et la spondyloarthrite axiale non radiographique) dans une étude clinique d'une durée maximale de 96 semaines, qui comprenait une phase d'induction de 48 semaines en ouvert (N = 736) suivie par une phase de 48 semaines contrôlée versus placebo (N = 313) pour les patients en rémission persistante (C-OPTIMISE). Certolizumab a également été étudié dans une étude en ouvert de 96 semaines, menée chez 89 patients atteints d'axSpA et présentant des antécédents de poussées d'uvéites documentées. Dans l'ensemble des 4 études, le profil de tolérance de ces patients a été cohérent avec le profil de tolérance observé dans la polyarthrite rhumatoïde et lors de l'utilisation antérieure de certolizumab . - Rhumatisme psoriasique Ce médicament a été étudié chez 409 patients ayant un rhumatisme psoriasique dans l'étude clinique PsA001 avec une durée maximale de suivi de 4 ans. L'étude comprenait une phase contrôlée versus placebo de 24 semaines suivie d'une période de 24 semaines en simple aveugle pour la dose et une période d'extension en ouvert de 168 semaines. Le profil de tolérance chez les patients ayant un rhumatisme psoriasique traités par ce médicament a été cohérent avec le profil de tolérance observé dans la polyarthrite rhumatoïde et lors de l'utilisation antérieure de ce médicament. - Psoriasis en plaques Ce médicament a été étudié chez 1 112 patients ayant un psoriasis dans des études contrôlées et en ouvert avec une durée maximale de suivi de 18 mois. Les profils de tolérance de ce médicament 400 mg toutes les 2 semaines et ce médicament 200 mg toutes les 2 semaines étaient généralement similaires. Au cours des essais cliniques contrôlés jusqu'à la semaine 16, la proportion de patients ayant présenté des événements indésirables graves était de 3,5 % pour ce médicament et de 3,7 % pour le placebo. La proportion de patients ayant interrompu le traitement en raison d'événements indésirables dans les études cliniques contrôlées était de 1,5 % chez les patients traités par ce médicament et de 1,4 % chez les patients recevant le placebo. Les effets indésirables collectés principalement au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des cas rapportés après commercialisation possiblement liés à ce médicament sont listés dans le ci-dessous, par fréquence et par classe de systèmes d'organes.. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (> ou = 1/10) ; fréquent (> ou = 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> ou = 1/1000, < 1/100) ; rare (> ou = 1/10000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. -> Effets indésirables au cours des essais cliniques et après commercialisation - Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) . Peu fréquent : cancers du sang et du système lymphatique (incluant lymphome et leucémie), tumeurs solides, carcinomes cutanés hors mélanomes, lésions pré-cancéreuses (incluant leucoplasie orale, naevus mélanocytaire), tumeurs bénignes et kystes (incluant papillome cutané) . Rare : tumeur gastro-intestinale, mélanome. . Indéterminée : carcinome à cellules de Merkel (*) (*) Ces évènements indésirables sont liés à la classe des anti-TNF ; cependant, leur fréquence avec certolizumab est inconnue. -> Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs En dehors des carcinomes cutanés non mélanomes, 121 cancers, dont 5 cas de lymphomes, ont été observés lors des études cliniques de cezrtolizumab dans la PR au cours desquelles 4 049 patients au total on été traités, représentant 9 277 patients-année. Le taux d'incidence des lymphomes a été de 0,05 pour 100 patients-année et le taux d'incidence des mélanomes de 0,08 pour 100 patients-année lors des études cliniques de certolizumab dans la polyarthrite rhumatoïde (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). En dehors des cancers de la peau non-mélanomes, 9 cancers, dont 1 cas de lymphome, ont été observés lors des études cliniques de ce médicament dans le psoriasis au cours desquelles 1 112 patients au total ont été traités, représentant 1 481 patients-année. * Ciclosporine - Synthèse du profil de sécurité De nombreux effets indésirables associés au traitement par la ciclosporine sont dose-dépendants et sensibles à une réduction de la dose. Dans les différentes indications, le profil global d'effets indésirables est essentiellement le même ; cependant, il y a des différences pour leur incidence et leur sévérité. Les effets indésirables sont plus fréquents et, en général, plus sévères chez les patients transplantés que chez les patients traités pour d'autres indications à cause de la dose initiale plus élevée et de la durée plus longue du traitement requis après transplantation. - Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiques (incluant des kystes et des polypes) Les patients qui reçoivent des traitements immunosuppresseurs, y compris la ciclosporine et des protocoles thérapeutiques incluant la ciclosporine, présentent un risque accru de développer des lymphomes ou des syndromes lymphoprolifératifs et d'autres cancers, en particulier de la peau. La fréquence des cancers augmente avec l'intensité et la durée du traitement (cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Certains cancers peuvent être fatals. - Population pédiatrique Des études cliniques ont inclus des enfants à partir de l'âge d'un an en employant la posologie standard de ciclosporine ; le profil de sécurité a été comparable à celui observé chez l'adulte * Etanercept Effets indésirables chez l'adulte Des effets indésirables graves ont été rapportés avec ce médicament. Les antagonistes du TNF, comme l'étanercept, affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de l'organisme contre le cancer. Diverses tumeurs malignes ont été rapportées avec l'utilisation de ce médicament, incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions lymphatiques (lymphome). La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l'expérience des essais cliniques et des données rapportées depuis la mise sur le marché. Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (> 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1000, < 1/100) ; rare (> 1/10000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). - Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) . Peu fréquent : cancer cutané non mélanomateux (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). . Rare : lymphome, mélanome malin (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"), leucémie . Fréquence indéterminée : carcinome à cellules de Merkel (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"), Sarcome de Kaposi - Description de certains effets indésirables . Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs L'apparition de cent vingt neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par etanercept dans des essais cliniques jusqu'à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par etanercept associé au méthotrexate dans l'étude contrôlée versus traitement actif d'une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2 tumeurs malignes a été rapporté au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par etanercept sur une durée de 2 ans environ. Dans les études cliniques conduites pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes ont été rapportées chez des patients traités par etanercept. Dans un groupe de 2711 patients atteints de psoriasis en plaques et traités par etanercept sur une durée maximale de 2,5 ans dans les études en double-aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés. Dans un groupe de 7416 patients traités par etanercept au cours des essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes ont été rapportés. Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également rapportés après commercialisation (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Effets indésirables chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique En général, les événements indésirables chez les enfants ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes. Les différences par rapport aux adultes et les autres particularités sont décrites dans les paragraphes suivants. Les types et la proportion de l'ensemble des événements indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques de l'etanercept chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et étaient en majorité d'intensité légère. - Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques Au cours d'une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de psoriasis en plaques pédiatrique, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques. * Everolimus (traitement du cancer du rein ,des tumeurs neuroendocrines d'origine pancréatique et du cancer du sein avancé) Aucune information recensée. * Everolimus (prévention du rejet d'organe) La fréquence des effets indésirables répertoriés ci dessous est issue d'analyses à 12 mois de l'incidence des évènements rapportés au cours d'études cliniques multicentriques, randomisées, contrôlées, étudiant évérolimus en association avec des inhibiteurs de la calcineurine (ICN) et des corticoïdes chez des patients transplantés. Tous les essais sauf deux (chez des patients transplantés rénaux) comportaient un bras de traitement standard à base d'ICN, sans évérolimus. Evérolimus en association avec la ciclosporine a été étudié au cours de 5 essais en transplantation rénale menés chez 2497 patients (dont 2 essais avec des groupes contrôles sans évérolimus) et 3 essais en transplantation cardiaque menés chez 1531 patients (population en intention de traiter, Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Evérolimus en association avec du tacrolimus, a été étudié au cours d'un essai qui incluait 719 patients transplantés hépatiques (population en intention de traiter, Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). La survenue des événements indésirables est dépendante du protocole d'immunosuppression (degré et durée). L'incidence globale des événements indésirables a été moins élevée avec une dose réduite de ciclosporine sous forme de microémulsion (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Le profil de sécurité d'évérolimus administré en association avec une dose réduite de ciclosporine a été similaire à celui décrit pour les 3 études pivots au cours desquelles une dose standard de ciclosporine était utilisée. Les données ci-dessous présentent les effets indésirables observés au cours des essais cliniques de phase III dont la relation de causalité avec évérolimus est possible ou probable. Sauf mention contraire, ces affections ont été identifiées suite à une incidence accrue dans les essais de phase III comparant les patients traités par évérolimus à ceux recevant un protocole standard ne comportant pas évérolimus, ou suite à une incidence identique dans le cas où l'événement est un effet indésirable connu du MPA, le comparateur, en transplantation rénale et cardiaque (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Sauf mention contraire, le profil de tolérance est relativement cohérent quel que soit l'organe transplanté. La compilation est conforme aux classes de système d'organes du dictionnaire MedDRA. Les effets indésirables sont présentés selon leur fréquence, définie selon la convention suivante : très fréquent (> ou = 1/10) ; fréquent (> ou = 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> ou =1/1000, < 1/100) ; rare (> ou = 1/10000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10000). - Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) . Fréquent : Tumeurs malignes ou non précisées, tumeurs cutanées malignes ou non précisées . Peu fréquent : Lymphomes/ syndrome lymphoprolifératif post-greffe (SLPG) Dans les essais cliniques contrôlés au cours desquels 3256 patients, recevant évérolimus en association avec d'autres immunosuppresseurs, ont été suivis pendant au moins un an, 3,1 % des patients ont développé des cancers, dont 1,0 % des cancers cutanés et 0,60 % un lymphome ou un syndrome lymphoprolifératif. - Population pédiatrique Les informations de sécurité chez les enfants et les adolescents sont issues des données à 12 mois pour le rein et à 24 mois pour les patients pédiatriques transplantés hépatiques (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). * Everolimus ( traitement de SEGA et angiomyolipome rénal associé à une STB) Aucune information recensée. * Fingolimod Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et issus de l'expérience après commercialisation via la notification spontanée ou la littérature sont présentés ci-dessous. Les fréquences ont été définies selon la convention suivante : très fréquent (> ou = 1/10), fréquent (> ou = 1/100, < 1/10), peu fréquent (> ou = 1/1 000, < 1/100), rare (> ou = 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. - Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) . Fréquent : Carcinome basocellulaire . Peu fréquent : Mélanome malin (****) . Rare (***) : Lymphome, Carcinome spino-cellulaire (****) . Très rare : Sarcome de Kaposi (****) . Fréquence indéterminée (***) : Carcinome à cellules de Merkel (***) (***) Effets indésirables issus de la notification spontanée et de la littérature. (****) La catégorie de fréquence et l'évaluation du risque sont basées sur une exposition au fingolimod 0,5 mg estimée à plus de 24 000 patients dans l'ensemble des études cliniques. - Lymphomes Des cas de lymphomes de différents types, incluant un cas fatal de lymphome à cellules B positif au virus d'Epstein-Barr (EBV), ont été rapportés dans les études cliniques et après commercialisation. L'incidence des cas de lymphomes non-Hodgkiniens (à cellules B et T) était plus importante dans les essais cliniques que celle attendue dans la population générale. Des cas de lymphomes à cellules T ont également été rapportés depuis la commercialisation, dont des cas de lymphomes cutanés à cellules T (mycosis fongoïde). - Syndrome hémophagocytaire De très rares cas de syndrome hémophagocytaire (SHP) d'issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par fingolimod dans un contexte d'infection. Le SHP est une maladie rare qui a été décrite en association à des infections, dans un contexte d'immunosuppression et dans certaines maladies auto-immunes. - Population pédiatrique Dans l'étude pédiatrique contrôlée D2311 (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"), le profil de sécurité d'emploi chez les patients pédiatriques (âgés de 10 à moins de 18 ans) recevant du fingolimod 0,25 mg ou 0,5 mg une fois par jour était globalement similaire à celui observé chez les patients adultes. La prudence est nécessaire dans cette population en raison des données très limitées issues de l'étude clinique. * Immunoglobuline équine antithymocytes humains Aucune information recensée * Immunoglobuline lapine antilymphocytes humains - Résumé du profil de sécurité Ce médicament est une immunoglobuline dotée de propriétés immunodépressives. Les effets indésirables bien connus liés à cette classe de médicaments sont notamment l'apparition de tumeurs malignes. La nature et la fréquence des réactions indésirables décrites dans cette rubrique ont été examinées dans le cadre d'une analyse de sécurité combinée sur la base de 6 essais cliniques portant sur 242 patients traités en prévention d'un rejet lors d'une greffe de rein (136 patients) et en conditionnement avant une allogreffe de cellules souches (106 patients). 94 % des patients examinés ont connu au moins une réaction indésirable. Le schéma des effets indésirables rapporté reflète en partie des complications courantes, survenant de manière typique après les interventions respectives : transplantation rénale (infection des voies urinaires, insuffisance rénale) et allogreffe de cellules souches (pancytopénie, inflammation des muqueuses). Les données ci-dessous présentent les réactions indésirables signalées avec ce médicament par fréquence et classe de systèmes d'organes. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (> ou = 1/10), fréquent (> ou = 1/100 à < 1/10), peu fréquent (> ou = 1/1000 à < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Réactions indésirables à ce médicament - Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) . Fréquent : trouble lymphoprolifératif (*) (*) réaction grave * Réactions indésirables particulièrement notables - Tumeurs malignes L'incidence des tumeurs malignes apparaissant suite au traitement par ce médicament est généralement faible dans les études et publications, et comparable à l'incidence constatée avec les autres médicaments immunodépresseurs. Un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation a été signalé uniquement chez des patients ayant subi une allogreffe de cellules souches (1.7%). - Population pédiatrique Les données actuellement disponibles sont limitées. Les informations disponibles indiquent que le profil de sécurité de ce médicament chez les patients pédiatriques n'est pas fondamentalement différent de celui observé chez les adultes. * Immunoglobuline lapine antithymocytes humains Evénements indésirables observés lors d'une étude de surveillance multicentrique post-AMM française : De juin 1997 à mars 1998, 18 centres de transplantation français ont participé à l'étude de surveillance multicentrique post-AMM française-00PTF0. Un total de 240 patients a participé à cette étude observationnelle de cohorte prospective, à un seul bras. Tous les patients ont reçu ce médicament en prévention du rejet aigu après transplantation rénale. Les données de sécurité reproduites représentent tous les événements indésirables notifiés pendant l'étude, quelle que soit leur relation avec ce médicament. - Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) . Fréquent : tumeur maligne, lymphome (pouvant être à médiation virale), tumeurs malignes (tumeurs solides). . Peu fréquent : syndrome lymphoprolifératif. - Population pédiatrique Les données actuellement disponibles sont limitées. Elles montrent que le profil de tolérance de ce médicament chez les patients pédiatriques n'est pas fondamentalement différent de celui observé chez les adultes. * Mycophénolate mofétil Les effets indésirables (EI) observés pendant les essais cliniques et après commercialisation sont présentés, par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. La catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable est définie selon la convention suivante : très fréquent (> ou = 1/10) ; fréquent (> ou = 1/100, <1/10) ; peu fréquent (> ou = 1/1 000, <1/100) ; rare (> ou = 1/10 000, <1/1 000) et très rare (<1/10 000). Du fait des différences importantes observées pour la fréquence de certains effets indésirables à travers les différentes indications de transplantation, la fréquence est présentée séparément pour les patients transplantés rénaux, hépatiques et cardiaques. Effets indésirables Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) - Tumeur bénigne de la peau . Transplantés rénaux : Fréquent . Transplantés hépatiques : Fréquent . Transplantés cardiaques : Fréquent - Lymphome . Transplantés rénaux : Peu fréquent . Transplantés hépatiques : Peu fréquent . Transplantés cardiaques : Peu fréquent - Trouble lymphoprolifératif . Transplantés rénaux : Peu fréquent . Transplantés hépatiques : Peu fréquent . Transplantés cardiaques : Peu fréquent - Tumeur . Transplantés rénaux : Fréquent . Transplantés hépatiques : Fréquent . Transplantés cardiaques : Fréquent - Cancer de la peau . Transplantés rénaux : Fréquent . Transplantés hépatiques : Peu fréquent . Transplantés cardiaques : Fréquent - Tumeurs malignes Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association dont ce médicament, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Comparée aux résultats à un an, l'incidence de tumeur maligne n'a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les transplantés cardiaques et rénaux. Les transplantés hépatiques ont été suivis plus d'un an, mais moins de trois ans. * Populations particulières - Population pédiatrique Dans une étude clinique conduite chez 92 patients âgés de 2 à 18 ans ayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour, le type et la fréquence des réactions indésirables ont été en général équivalents à ceux rapportés chez les adultes ayant reçu 1 g de ce médicament deux fois par jour. Cependant, les effets indésirables suivants, considérés comme étant liés au traitement, ont été plus fréquents dans la population pédiatrique comparée à la population adulte et ce plus particulièrement chez les enfants âgés de moins de 6 ans : diarrhées, sepsis, leucopénie, anémie et infection. - Patients âgés Les patients âgés (> ou = 65 ans) peuvent présenter un risque plus élevé de réactions indésirables consécutives aux immunosuppresseurs. Les patients âgés traités par ce médicament comme composante d'un traitement immunosuppresseur, peuvent présenter un risque accru par rapport aux patients plus jeunes d'apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d'hémorragie gastro-intestinale ou d'oedème pulmonaire. * Mycophénolate sodique Les effets indésirables ont été rapportés lors des essais cliniques contrôlés. - Tumeurs malignes : Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs produits en association, y compris le MPA, sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Chez les patients transplantés rénaux traités par ce médicament jusqu'à 1 an, des syndromes lymphoprolifératifs ou des lymphomes sont survenus chez 2 patients de novo (0,9 %) et chez 2 patients en traitement d'entretien (1,3 %). Des cancers de la peau autres que des mélanomes sont survenus chez 0,9 % des patients de novo et chez 1,8% des patients en traitement d'entretien ayant reçu jusqu'à un an de traitement par ce médicament ; d'autres types de tumeurs malignes sont survenus chez 0,5% des patients de novo et chez 0,6% des patients en traitement d'entretien. - Patients âgés : Les patients âgés peuvent généralement présenter un risque accru d'effets indésirables liés à l'immunosuppression. Autres effets indésirables : Les données ci-dessous répertorient les effets indésirables, dont la relation de causalité avec mycophénolate sodique est possible ou probable, et qui ont été rapportés lors des essais cliniques contrôlés réalisés chez des patients transplantés rénaux au cours desquels le mycophénolate sodique a été administré à une dose de 1440 mg pendant 12 mois en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes. Ces effets sont listés par classe de systèmes d'organes conformément à la base des données MedDRA. Les effets indésirables sont répertoriés selon les catégories suivantes : . Très fréquent (> ou =1/10) . Fréquent (> ou =1/100 et <1/10) . Peu fréquent (> ou =1/1000 et <1/100) . Rare (<1/1000) . Très rare (<1/10000) - Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) : . Peu fréquents (> ou = 1/1000 et < 1/100) : papillome cutané (a), épithélioma basocellulaire (a), sarcome de Kaposi (a), syndrome lymphoprolifératif (a), épithélioma spinocellulaire (a). (a) effet rapporté uniquement chez 1 patient sur 372. Note : Les transplantés rénaux ont été traités par 1440 mg par jour de mycophénolate sodique jusqu'à un an. Un profil comparable d'effets indésirables a été observé chez les transplantés rénaux, qu'ils soient de novo ou en traitement d'entretien, l'incidence d'effets indésirables ayant toutefois tendance à être plus faible chez les patients en traitement d'entretien. * Pirfénidone Aucune information recensée. * Pixantrone Les effets indésirables (EI) décrits avec pixantrone sont tirés des données finales de l'ensemble des études en monothérapie terminées (n=197). Les EI sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes selon la base de données MedDRA et par fréquence: très fréquent (> ou = 1/10), fréquent (> ou = 1/100, < 1/10), peu fréquent (> ou = 1/1000, < 1/100), rare (> ou = 1/10000, < 1/1 000); très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).À l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Effets indésirables décrits comme étant liés à pixantrone dans les études en monothérapie terminées, classés par fréquence - Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) . Peu fréquent : Progression tumorale, Affections malignes secondaires (dont signalements de LMA et de SMD) * Sirolimus - Effets indésirables observés dans la prévention du rejet de greffe d'organe lors d'une transplantation rénale L'incidence de tous les effets indésirables peut augmenter avec l'élévation de la concentration résiduelle de sirolimus. La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l'expérience des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation. Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés par ordre de fréquence (nombre de patient susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (> ou = 1/10) ; fréquent (> ou =1/100 ; < 1/10) ; peu fréquent (> ou = 1/1000 ; < 1/100) ; rare (> ou = 1/10000 ; < 1/1000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité. La plupart des patients recevaient un traitement immunosuppresseur qui incluait le sirolimus en association avec d'autres agents immunosuppresseurs. - Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et les polypes) . Fréquent : Cancer cutané non mélanomateux . Peu fréquent : Lymphome, Mélanome malin, Syndrome lymphoprolifératif posttransplantation . Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : Carcinome neuroendocrine cutané L'immunosuppression augmente le risque de développement de lymphomes et autres néoplasies, en particulier cutanés (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). -> Population pédiatrique Des essais cliniques contrôlés avec une posologie de sirolimus comparable à celle indiquée actuellement chez l'adulte n'ont pas été menés chez les enfants ou adolescents (âgés de moins de 18 ans). Lors d'une autre étude réalisée chez des patients âgés de 20 ans ou moins transplantés rénaux ayant pour but d'évaluer la sécurité d'un arrêt progressif des corticoïdes (à partir du 6ème mois suivant la transplantation) dans le cadre d'un protocole immunosuppresseur initié suite à la transplantation utilisant une immunosuppression à dose complète de ce médicament et d'inhibiteur de la calcineurine associé à une induction par basiliximab, 19 patients (6,9 %) sur les 274 patients inclus ont développé un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD). Sur les 89 patients diagnostiqués séronégatifs pour le virus d'Epstein-Barr (EBV) avant la transplantation, 13 (15,6 %) ont développé un PTLD. Tous les patients ayant développé un PTLD étaient âgés de moins de 18 ans. L'expérience est insuffisante pour recommander l'utilisation du sirolimus chez l'enfant et l'adolescent (Cf. rubrique "Posologie"). - Effets indésirables observés chez les patients présentant une S-LAM La sécurité a été évaluée lors d'une étude contrôlée portant sur 89 patients présentant une LAM, dont 81 patients présentaient une S-LAM et dont 46 ont été traités par ce médicament (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Les effets indésirables observés chez les patients présentant une S-LAM ont été concordants avec le profil de tolérance connu du produit dans le cadre de l'indication de prévention du rejet d'organe lors d'une transplantation rénale. * Tacrolimus Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de nombreux autres médicaments. La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une réduction de la posologie. L'administration orale semble être associée à une incidence plus faible d'effets indésirables que l'administration intraveineuse. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d'apparition : très fréquent (> ou = 1/10) ; fréquent (> ou = 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> ou = 1/1000, < 1/100) ; rare (> ou = 1/10000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). - Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus. * Temsirolimus Cf. rubrique "Sécurité préclinique". * Tildrakizumab Aucune information recensée. * Tofacinitib - Résumé du profil de tolérance . Polyarthrite rhumatoïde Dans les essais en double aveugle contrôlés contre placebo ou MTX, la proportion de patients arrêtant le traitement en raison d'un évènement indésirable lors des 3 premiers mois était de 3,8 % pour les patients sous tofacitinib. . Rhumatisme psoriasique Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de RP actif traités avec tofacitinib était conforme au profil de tolérance observé chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib. . Spondylarthrite ankylosante Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de SA active traités avec tofacitinib était conforme au profil de tolérance observé chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib. . Rectocolite hémorragique Globalement, le profil de sécurité observé chez les patients atteints de RCH traités avec tofacitinib était cohérent avec le profil de sécurité de tofacitinib dans l'indication de PR. Les effets indésirables listés ci-dessous proviennent des études cliniques menées chez des patients atteints de PR, de RP, de SA et de RCH et sont présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) et catégories de fréquence, définies selon la convention suivante : très fréquent (> ou = 1/10), fréquent (> ou = 1/100, < 1/10), peu fréquent (> ou = 1/1000, < 1/100), rare (> ou = 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), ou indéterminée (impossible à estimer sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. - Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) . Peu fréquent (> ou = 1/1000, < 1/100) : Cancer du poumon, Cancer cutané non mélanomateux . Rare (> ou = 1/10 000,< 1/1 000) : Lymphome - Tumeurs malignes (sauf CCNM) . Polyarthrite rhumatoïde Au cours d'une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les taux d'incidence (IC à 95 %) des cancers du poumon pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,23 (0,12 – 0,40), de 0,32 (0,18 – 0,51) et de 0,13 (0,05 – 0,26) événements pour 100 patients-années (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques"). L'étude a nécessité le suivi d'au moins 1 500 patients pendant 3 ans. Les taux d'incidence (IC à 95 %) des lymphomes pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,07 (0,02 –0,18), de 0,11 (0,04 – 0,24) et de 0,02 (0,00 – 0,10) événements pour 100 patients-années (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques"). * Population pédiatrique - Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et RP juvénile Les effets indésirables observés chez les patients atteints d'AJI dans le cadre du programme de développement clinique étaient cohérents en termes de type et de fréquence avec ceux observés chez les patients adultes atteints de PR. Il n'existe pas de données suffisantes concernant le profil de sécurité de tofacitinib utilisé en association avec d'autres csDMARD. * Ustekinumab Aucune information recensée. * Védolizumab - Tumeur maligne Globalement, les résultats des essais cliniques ne suggèrent pas, à ce jour, de risque accru de tumeur maligne lors d'un traitement par vedolizumab ; cependant, le nombre de tumeurs malignes a été faible et l'exposition à long terme limitée. Les évaluations de la tolérance à long terme sont en cours. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| Commentaires Thériaque Tous les médicaments immunodépresseurs sont susceptibles d'entraîner un effet mutagène avec induction de pseudo-lymphomes, pouvant aboutir à un syndrome lymphoprolifératif et autres affections malignes. Réf. : Martindale -The Complete Reference Drug- 37ème ed, Pharmaceutical Press, London 2011 : 1968. |
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| Terrain(s) favorisant(s) |
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| Autre(s) circonstance(s) favorisante(s) |
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| Moment(s) de survenue |
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| Le risque de syndrome lymphoprolifératif iatrogène semble majoré en cas d'excès d'immunosuppression (forte posologie, association de plusieurs médicaments immunosuppresseurs) et lors d'un traitement prolongé. Les syndromes lymphoprolifératifs précoces seraient liés à une infection virale (herpès virus). L'administration antérieure d'immunosuppresseur majore ce risque. | |
| Conduite à tenir |
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| En cas d'association de plusieurs médicaments immunosuppresseurs, une adaptation de la posologie par réduction des doses des médicaments associés doit être conseillée. | |