Lorsque le bortézomib est administré en association à d'autres médicaments, les Résumés des caractéristiques du produit de ces autres médicaments doivent être consultés avant l'instauration du traitement par bortézomib. En cas d'utilisation de thalidomide, une attention particulière est nécessaire concernant les exigences en matière de tests de grossesse et de mesures de prévention des grossesses (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").
* Administration par voie intrathécale
Des cas mortels ont été rapportés suite à l'administration accidentelle de bortézomib par voie intrathécale. Le bortézomib 3,5 mg, poudre pour solution injectable peut être utilisé par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Le bortézomib ne doit pas être administré par voie intrathécale.
* Toxicité gastro-intestinale
Les toxicités gastro-intestinales, y compris les nausées, la diarrhée, les vomissements et la constipation, sont très fréquentes lors du traitement par bortézomib. Des cas d'iléus paralytiques ont été peu fréquemment rapportés (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Par conséquent, les patients présentant une constipation doivent être étroitement surveillés.
* Toxicité hématologique
Le traitement par bortézomib est très fréquemment associé à des toxicités hématologiques (thrombopénie, neutropénie et anémie). Dans les études conduites chez des patients atteints d'un myélome multiple en rechute traités par bortézomib et chez des patients atteints d'un LCM non traitéau préalable et ayant reçu du bortézomib en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-CAP), une des toxicités hématologiques les plus fréquentes était la thrombopénie transitoire. Le taux de plaquettes était au plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par bortézomib et est habituellement revenu à son taux initial au cycle suivant. Il n'y avait pas de preuve de thrombopénie cumulative. La moyenne des nadirs des taux de plaquettes mesurés était d'approximativement 40 % la valeur initiale dans les études conduites dans le myélome multiple traité en monothérapie et 50 % la valeur initiale dans l'étude conduite dans le LCM. Chez les patients atteints de myélome à un stade avancé, la sévérité de la thrombopénie était liée au taux de plaquettes avant traitement: pour un taux de plaquettes initial < 75000/microl, 90 % des 21 patients avaient un taux < ou = 25000/microl au cours de l'étude, dont 14 % un taux < 10000/microl; à l'opposé, avec un taux de plaquettes initial > 75000/microl, seulement 14 % des 309 patients avaient un taux < ou = 25000/microl au cours de l'étude.
Chez les patients ayant un LCM (étude LYM-3002), la fréquence des thrombopénies de Grade > ou = 3 était plus grande (56,7 % versus 5,8 %) dans le bras traité par bortézomib (BR-CAP) comparée au bras non traité par bortézomib (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone [R-CHOP]). Les deux bras de traitement étaient similaires concernant la fréquence globale des saignements de tout grade (6,3 % dans le bras BR-CAP et 5,0 % dans le bras R-CHOP) et des saignements de grade 3 ou plus (BR-CAP : 4 patients [1,7 %]; R-CHOP: 3 patients [1,2 %]). Dans le bras traité par BR-CAP, 22,5 % des patients ont reçu des transfusions de plaquettes comparé à 2,9 % des patients dans le bras R-CHOP.
Des hémorragies gastro-intestinales et intracérébrales ont été rapportées avec le traitement par bortézomib. En conséquence, avant chaque administration de bortézomib, le taux de plaquettes devra être surveillé. Le traitement par bortézomib devra être interrompu lorsque le taux de plaquettes est < 25000/microl, ou, dans le cas d'une association à la prednisone et au melphalan, lorsque le taux de plaquettes est < ou = 30000/microl (Cf. rubrique "Posologie"). Le bénéfice potentiel du traitement doit être soigneusement pesé par rapport aux risques, particulièrement en cas de thrombopénie modérée à sévère et de facteurs de risque de saignement.
Les numérations de la formule sanguine (NFS), incluant une numération plaquettaire, doivent être fréquemment contrôlées pendant le traitement par bortézomib. La transfusion de plaquettes doit être envisagée lorsqu'elle est cliniquement appropriée (Cf. rubrique "Posologie").
Chez les patients atteints d'un LCM, une neutropénie transitoire, réversible entre les cycles, a été observée, sans preuve de neutropénie cumulative. Les neutrophiles étaient au plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par bortézomib et sont habituellement revenus à leur valeur initiale au cycle suivant. Dans l'étude LYM-3002, des facteurs de croissance ont été administrés à 78 % des patients du bras BR-CAP et 61 % des patients du bras R-CHOP. Les patients avec une neutropénie ayant un risque augmenté d'infections, ces derniers doivent être surveillés afin de déceler tout signe et symptôme d'infection et être traités sans délai. Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être administrés pour une toxicité hématologique conformément aux standards de pratique locale. L'utilisation prophylactique de facteurs de croissance granulocytaires doit être envisagée en cas de retard répété dans l'administration des cycles (Cf. rubrique "Posologie").
* Réactivation du zona
Une prophylaxie antivirale doit être envisagée chez les patients traités par bortezomib. Dans l'étude de phase III menée chez des patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, la fréquence globale de réactivation du zona était plus importante chez les patients traités par bortézomib + melphalan + prednisone que chez les patients traités par melphalan + prednisone (14 % versus 4 % respectivement).
Chez les patients atteints d'un LCM (étude LYM-3002), la fréquence d'infection par le zona était de 6,7% dans le bras BR-CAP et de 1,2% dans le bras R-CHOP (Cf. rubrique "Effets indésirables").
* Réactivation et infection par le virus de l'hépatite B (VHB)
Lorsque le rituximab est utilisé en association au bortézomib, un dépistage du VHB doit toujours être réalisé avant l'initiation du traitement chez les patients à risque d'infection par le VHB. Les patients porteurs de l'hépatite B et les patients ayant un antécédent d'hépatite B doivent être étroitement surveillés pour déceler tout signe clinique et biologique d'une infection active par le VHB pendant et après le traitement par rituximab associé au bortézomib. Une prophylaxie antivirale doit être envisagée. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du rituximab pour plus d'information.
* Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
De très rares cas d'infection par le virus de John Cunningham (JC) sans lien de causalité connu, ayant entraîné une LEMP et le décès, ont été rapportés chez des patients traités par bortézomib. Les patients chez qui une LEMP a été diagnostiquée avaient reçu un traitement immunosuppresseur antérieur ou recevaient un traitement immunosuppresseur concomitant. La plupart des cas de LEMP ont été diagnostiqués dans les 12 mois suivant la première dose de bortézomib. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de tout symptôme ou signe neurologique évocateur d'une LEMP dans le cadre d'un diagnostic différentiel des troubles du SNC. Si le diagnostic d'une LEMP est suspecté, les patients doivent être orientés vers un spécialiste des LEMP et les mesures de diagnostic appropriées en matière de LEMP doivent être initiées. Arrêter le traitement par bortézomibe si une LEMP est diagnostiquée.
* Neuropathie périphérique
Le traitement par bortézomib est très fréquemment associé à des neuropathies périphériques, principalement sensitives. Cependant, des cas de neuropathie motrice sévère associée ou non à une neuropathie périphérique sensitive ont été rapportés. La fréquence de la neuropathie périphérique augmente peu après le début du traitement et il a été observé qu'elle atteint un pic au cours du cycle 5.
Les symptômes de neuropathie, tels que sensation de brûlure, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, gêne, douleur ou faiblesse neuropathique doivent faire l'objet d'une surveillance particulière.
Dans l'étude de phase III comparant le bortézomib administré par voie intraveineuse versus voie sous-cutanée, la fréquence des neuropathies périphériques de Grade > 2 était de 24 % pour le bras injection sous-cutanée et de 41 % pour le bras injection intraveineuse (p = 0,0124). Une neuropathie périphérique de Grade > 3 est survenue chez 6 % des patients du bras de traitement par voie sous-cutanée versus 16 % pour le bras de traitement par voie intraveineuse (p = 0,0264). La fréquence des neuropathies périphériques, quel que soit leur grade, avec le bortézomib administré par voie intraveineuse était plus faible dans les anciennes études où le bortézomib était administré par voie intraveineuse que dans l'étude MMY-3021.
Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravée doivent bénéficier d'une évaluation neurologique et peuvent nécessiter une modification de la posologie ou du schéma thérapeutique, ou un changement de la voie d'administration pour passer à la voie sous-cutanée (Cf. rubrique "Posologie"). Les neuropathies ont été prises en charge à l'aide de traitements symptomatiques et d'autres thérapies.
Une surveillance précoce et régulière des symptômes d'une neuropathie apparue sous traitement, avec une évaluation neurologique, doit être envisagée chez les patients recevant du bortézomib en association avec des médicaments connus pour être associés à la neuropathie (par ex. le thalidomide) et une réduction appropriée de la posologie ou un arrêt du traitement doivent être envisagés.
Outre les neuropathies périphériques, les atteintes du système nerveux autonome peuvent contribuer à des effets indésirables tels que l'hypotension orthostatique et la constipation sévère avec iléus. Les informations disponibles sur l'atteinte du système nerveux autonome et son rôle vis à vis de ces effets indésirables sont limitées.
* Crises convulsives
Des crises convulsives ont été peu fréquemment rapportées chez des patients sans antécédents de convulsions ou d'épilepsie. Une attention particulière est nécessaire lors du traitement de patients présentant des facteurs de risque de convulsions.
* Hypotension
Le traitement par bortézomib est fréquemment associé à une hypotension orthostatique/posturale. La plupart des effets indésirables sont de sévérité légère à modérée et sont observés à tout moment au cours du traitement. Les patients qui ont développé une hypotension orthostatique/posturale sous bortézomib (injecté par voie intraveineuse) ne présentaient pas de signes d'hypotension orthostatique avant le traitement par bortézomib. Un traitement de l'hypotension orthostatique a été nécessaire chez la plupart des patients. Des syncopes sont survenues chez une minorité de patients présentant une hypotension orthostatique. L'hypotension orthostatique/posturale n'était pas liée à l'injection en bolus de bortézomib. Le mécanisme de cet effet est inconnu, cependant l'une de ses composantes pourrait être due à une atteinte du système nerveux autonome. L'atteinte du système nerveux autonome peut être liée au bortézomib ou le bortézomib peut aggraver une affection sous-jacente telle qu'une neuropathie diabétique ou amyloïde. La prudence est conseillée lors du traitement de patients présentant des antécédents de syncopes au cours du traitement par des médicaments connus pour être associés à l'hypotension, ou qui sont déshydratés en raison de diarrhée ou de vomissements récurrents. La prise en charge de l'hypotension orthostatique/posturale peut inclure un ajustement des médicaments antihypertenseurs, une réhydratation ou l'administration de minéralocorticoïdes et/ou de sympathomimétiques. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s'ils présentent l'un des symptômes suivants : sensations de vertige, étourdissements ou épisodes de syncope.
* Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Des cas de SEPR ont été rapportés chez des patients recevant du bortézomib. Le SEPR est une affection neurologique rare, souvent réversible, évoluant rapidement, qui peut se manifester par des convulsions, une hypertension, des céphalées, une léthargie, une confusion, une cécité et d'autres troubles visuels et neurologiques. Une imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM), est réalisée pour confirmer le diagnostic. Le traitement par bortézomib doit être arrêté chez les patients développant un SEPR.
* Insuffisance cardiaque
L'installation aiguë ou l'aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive et/ou une nouvelle poussée de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ont été rapportées durant le traitement par le bortézomib. Une rétention hydrique peut être un facteur favorisant l'apparition de signes et de symptômes d'insuffisance cardiaque. Les patients présentant des facteurs de risque cardiaque ou une cardiopathie existante doivent être étroitement surveillés.
* Examens électrocardiographiques
Des cas isolés d'allongement de l'intervalle QT ont été rapportés au cours des études cliniques. La relation de causalité avec le bortézomib n'a pas été établie.
* Troubles pulmonaires
De rares cas de pathologies pulmonaires infiltrantes diffuses aiguës d'étiologie indéterminée, telles qu'inflammation pulmonaire, pneumopathies interstitielles, infiltrats pulmonaires et syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés chez des patients recevant du bortézomib (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Certains de ces événements ont été fatals. Une radiographie pulmonaire est recommandée avant l'instauration du traitement afin d'avoir un cliché de référence pour détecter de potentiels changements après le traitement.
En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes pulmonaires (par ex. toux, dyspnée), un diagnostic rapide devra être réalisé et les patients traités de façon appropriée. Le rapport bénéfice/risque devra être évalué avant la poursuite du traitement par bortézomib.
Lors d'un essai clinique, deux patients (sur deux) traités par cytarabine à haute dose (2 g/m2 par jour) en perfusion continue sur 24 heures associée à la daunorubicine et au bortézomib suite à une rechute d'une leucémie myéloïde aiguë sont décédés d'un SDRA peu après le début du traitement et l'étude a été arrêtée. Par conséquent, ce schéma thérapeutique spécifique d'association concomitante à la cytarabine à haute dose (2 g/m2 par jour) en perfusion continue sur 24 heures n'est pas recommandé.
* Insuffisance rénale
Les complications rénales sont fréquentes chez les patients atteints de myélome multiple. Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques").
* Insuffisance hépatique
Le bortézomib est métabolisé par les enzymes hépatiques. L'exposition au bortézomib est accrue chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ; ces patients doivent être traités par bortézomib à doses réduites et étroitement surveillés quant à la toxicité (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques").
* Réactions hépatiques
De rares cas d'insuffisance hépatique ont été rapportés chez des patients recevant du bortézomib avec des médicaments concomitants et ayant un mauvais état général sous-jacent. Les autres réactions hépatiques rapportées incluent augmentation des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie et hépatite. De telles modifications peuvent être réversibles suite à l'arrêt du bortézomib (Cf. section "Effets indésirables").
* Syndrome de lyse tumorale
Dans la mesure où le bortézomib est un agent cytotoxique et peut rapidement tuer les plasmocytes malins et les cellules du LCM, les complications d'un syndrome de lyse tumorale peuvent survenir. Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux présentant une forte masse tumorale avant le traitement. Ces patients doivent être surveillés étroitement et les précautions appropriées doivent être prises.
* Médicaments concomitants
Les patients qui reçoivent du bortézomib en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être étroitement surveillés. La prudence s'impose lorsque le bortézomib est associé à des substrats du CYP3A4 ou du CYP2C19 (Cf. rubrique "Interactions").
Une fonction hépatique normale doit être confirmée et la prudence devra être observée chez les patients recevant des hypoglycémiants oraux (Cf. rubrique "Interactions").
* Réactions potentiellement médiées par les complexes immuns
Des réactions potentiellement médiées par les complexes immuns, telles que la réaction de type maladie sérique, la polyarthrite avec rash et la glomérulonéphrite proliférative, ont été peu fréquemment rapportées. Le traitement par bortézomib doit être arrêté si des réactions graves surviennent. |