Classe pharmacothérapeutique : AUTRES PRODUITS ANTIANEMIQUES, ERYTHROPOIETINE
Code ATC : B03XA01

Ce médicament est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence Européenne du Médicament http://www.ema.europa.eu.


* Effets pharmacodynamiques

L'érythropoïétine est une glycoprotéine qui stimule, en tant que facteurs de stimulation des mitoses et hormone de différenciation, la formation d'érythrocytes de précurseurs du compartiment cellulaire.

Le poids moléculaire apparent de l'érythropoïétine est de 32000 - 40000 daltons. La section protéinique de la molécule représente environ 58% du poids moléculaire total et se compose de 165 acides aminés. Les quatre chaînes glucidiques sont fixées via trois liaisons N-glycosidiques et une liaison O-glycosidique à la protéine. L'époétine zêta est identique en terme de séquence d'acides aminés et similaire en terme de composition glucidique à l'érythropoïétine humaine endogène humaine isolée dans l'urine de patients anémiques.

L'efficacité biologique de l'érythropoïétine a été prouvée chez plusieurs modèles animaux in vivo (rats normaux et anémiques, souris polycythémiques). Après administration d'érythropoïétine, le nombre d'érythrocytes, les taux d'Hb et les taux de réticulocytes augmentent, ainsi que le taux d'incorporation de 59Fe.

Une incorporation accrue de 3H-thymidine (tritiée) dans les cellules spléniques nuclés érythroïdes a été observée in vitro (culture de cellules spléniques de souris) après incubation avec l'érythropoïétine. Les cultures cellulaires de cellules osseuses humaines pourraient permettre de démontrer que l'érythropoïétine stimule spécifiquement l'érythropoïèse et n'affecte pas la leucopoïèse. Aucune action cytotoxique de l'érythropoïétine sur les cellules osseuses n'a été détectée.

À l'instar d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, l'érythropoïétine a révélé des propriétés de stimulation in vitro sur les cellules endothéliales humaines.


* Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés

Dans deux études au cours desquelles l'érythropoïétine était administrée à différents intervalles (3 fois par semaine, une fois par semaine, une fois toutes les deux semaines et une fois toutes les 4 semaines), certains des patients traités avec des intervalles d'administration prolongés n'ont pas maintenu un taux d'hémoglobine approprié et ont atteint le taux limite d'hémoglobine défini dans le protocole comme critère de sortie d'étude (0 % dans le groupe une fois par semaine, 3,7 % dans le groupe une fois toutes les 2 semaines et 3,3 % dans le groupe une fois toutes les 4 semaines).


* Efficacité et sécurité clinique

721 patients cancéreux recevant une chimiothérapie sans cisplatine ont été inclus dans trois études contrôlées par placebo, 389 patients atteints de malignités hématologiques (221 myélomes multiples, 144 lymphomes non hodgkiniens et 24 autres malignités hématologiques) et 332 atteints de tumeurs solides (172 tumeurs du sein, 64 tumeurs gynécologiques, 23 tumeurs pulmonaires, 22 tumeurs de la prostate, 21 tumeurs gastro-intestinales et 30 autres types de tumeur). Dans deux études ouvertes de grande envergure, 2 697 patients cancéreux recevant une chimiothérapie sans cisplatine, 1895 patients atteints de tumeurs solides (683 tumeurs du sein, 260 tumeurs pulmonaires, 174 tumeurs gynécologiques, 300 tumeurs gastro-intestinales et 478 autres tumeurs) et 802 patients atteints de malignités hématologiques.

Dans une étude prospective, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo menée auprès de 375 patients anémiques atteints de diverses malignités non myéloïdes et recevant une chimiothérapie sans cisplatine, une réduction significative des séquelles associées à l'anémie (par ex. fatigue, baisse de l'énergie et réduction de l'activité) a été observée, telle que mesurée par les instruments et échelles ci-après : Echelle générale d'évaluation fonctionnelle du traitement de l'anémie du cancer FACT-an, échelle de fatigue FACT-an, et échelle analogue linéaire du cancer (CLAS). Deux autres études, randomisées, contrôlées par placebo, d'effectif plus réduit n'ont pas permis de montrer une amélioration significative des paramètres de qualité de vie sur les échelles EORTC-QLQ-C30 et CLAS respectivement.

L'érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule principalement la production de globules rouges. Des récepteurs de l'érythropoïétine peuvent se manifester à la surface de différents types de cellules tumorales.

La survie et la progression tumorale ont été étudiées dans le cadre de cinq vastes essais cliniques contrôlés portant au total sur 2833 patients, dont quatre essais en double aveugle contrôlés versus placebo et un essai ouvert. Les études ont inclus des patients traités par chimiothérapie (deux études) où se sont basées sur des populations de patients chez lesquels l'utilisation d'agents stimulants l'érythropoïèse n'est pas indiquée : anémie touchant des patients cancéreux non traités par chimiothérapie et patients atteints de cancers de la tête et du cou traités par radiothérapie. Dans deux des études, le taux d'hémoglobine cible était de > 13 g/dl ; dans les trois autres études, il était de 12 à 14 g/dl. Dans l'essai ouvert, aucune différence n'a été notée en terme de survie globale entre les patients traités par l'érythropoïétine humaine recombinante et les sujets témoins. Dans les quatre essais contrôlés versus placebo, les rapports de risque pour la survie globale ont été compris entre 1,25 et 2,47 en faveur des groupes témoins. Ces études ont fait apparaître de façon cohérente une différence statistiquement significative et inexpliquée de mortalité chez les patients atteints d'anémie associée à divers cancers courants et recevant une érythropoïétine humaine recombinante par comparaison avec les sujets témoins. Les différences d'incidence des thromboses et complications associées entre les sujets recevant l'érythropoïétine humaine recombinante et les sujets du groupe témoin ne suffisent pas à expliquer de façon satisfaisante les résultats des essais concernant la survie globale.

Une revue systématique a également été réalisée sur plus de 9000 patients cancéreux participant à 57 essais cliniques. La méta-analyse des données de survie globale a montré un rapport de risque estimé ponctuellement à 1,08 en faveur des sujets témoins (IC à 95 % : 0,99 -1,18 ; 42 essais et 8167 patients). Un risque relatif accru d'événements thrombo-emboliques (RR = 1,67 ; IC à 95 % : 1,35 - 2,06 ; 35 essais et 6769 patients) a été observé chez les patients traités par une érythropoïétine humaine recombinante. Il existe un risque accru d'accident thromboembolique chez les patients cancéreux traités par une érythropoïétine humaine recombinante et l'on ne saurait exclure la possibilité d'un impact négatif sur la survie globale. Il est difficile de savoir dans quelle mesure ces résultats peuvent s'appliquer à l'administration d'une érythropoïétine humaine recombinante chez les patients cancéreux traités par chimiothérapie avec pour objectif un taux d'hémoglobine inférieur à 13 g/dl car les données passées en revue incluaient peu de patients réunissant ces caractéristiques.

Une analyse des données-patient a également été réalisée sur plus de 13900 patients cancéreux (ayant reçu une chimiothérapie, une radiothérapie, une chimio-radiothérapie ou pas de traitement) inclus dans 53 essais cliniques contrôlés impliquant plusieurs époétines. La méta-analyse des données de survie globale a montré un rapport de risque estimé ponctuellement à 1,06 en faveur des sujets témoins (IC à 95 % : 1,00 - 1,12 ; 53 essais et 13933 patients) et chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie, la survie globale présentait un rapport de risque de 1,04 (IC à 95 % : 0,97 - 1,11 ; 38 essais et 10441 patients). En outre, les méta-analyses indiquent constamment une augmentation significative du risque relatif d'accident thrombo-embolique chez les patients cancéreux recevant une érythropoïétine humaine recombinante (Cf. rubrique "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi").

Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo menée chez 4038 patients atteints d'insuffisance rénale chronique non dialysés, ayant un diabète de type 2 et un taux d'hémoglobine < ou = 11 g/dl, les patients ont reçu soit un traitement par darbépoétine alfa pour cibler un taux d'hémoglobine de 13 g/dl, soit un placebo (Cf. rubrique "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi"). L'étude n'a pas atteint son objectif primaire visant à démontrer une réduction du risque de la mortalité toutes causes confondues, de la morbidité cardiovasculaire ou de la progression en insuffisance rénale terminale (IRT). Une analyse des composants individuels des critères composites a montré le risque relatif suivant (IC à 95%) : décès 1,05 (0,92 - 1,21), accident vasculaire cérébral 1,92 (1,38 - 2,68), insuffisance cardiaque congestive (ICC) 0,89 (0,74 - 1,08), infarctus du myocarde (IM) 0,96 (0,75 - 1,23), hospitalisation pour ischémie myocardique 0,84 (0,55 - 1,27), IRT 1,02 (0,87 - 1,18).

Des analyses post-hoc groupées des études cliniques sur les époétines ont été réalisées chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (dialysés, non dialysés, diabétiques et non diabétiques). Il a été observé que le plus souvent, les estimations du risque de mortalité toutes causes confondues et d'événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires associées à des doses cumulées d'époétine plus élevées étaient accrues, indépendamment du statut vis-à-vis du diabète ou de la dialyse (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

* Absorption

Après injection sous-cutanée, les taux sériques d'érythropoïétine atteignent leur valeur maximale entre 12 et 18 heures après administration. Il n'y a pas eu d'accumulation du produit après administration répétée de 600 UI/kg par semaine par voie sous-cutanée.

La biodisponibilité absolue de l'érythropoïétine injectable par voie sous-cutanée est d'environ 20 % chez les sujets sains.


* Distribution

Le volume de distribution moyen a été de 49,3 ml/kg après l'administration intraveineuse de doses de 50 et 100 UI/kg chez des sujets sains. Après administration intraveineuse d'érythropoïétine chez des sujets atteints d'insuffisance rénale chronique, le volume de distribution a été compris respectivement entre 57 et 107 ml/kg après administration unique (12 UI/kg) et entre 42 et 64 ml/kg après administration répétée (48 à 192 UI/kg). Par conséquent, le volume de distribution est légèrement plus important que le compartiment plasmatique.


* Elimination

La demi-vie de de l'érythropoïétine après administration intraveineuse répétée est de 4 heures environ chez les sujets sains. La demi-vie pour la voie sous-cutanée est estimée à environ 24 heures chez les sujets sains.
La CL/F moyenne pour les schémas posologiques de 150 UI/kg 3 fois par semaine et 40000 UI une fois par semaine chez les sujets sains a été respectivement de 31,2 et 12,6 ml/heure/kg. La CL/F moyenne pour les schémas posologiques de 150 UI/kg 3 fois par semaine et 40000 UI une fois par semaine chez les sujets anémiques atteints d'un cancer a été respectivement de 45,8 et 11,3 ml/heure/kg. Chez la plupart des sujets anémiques atteints d'un cancer recevant une chimiothérapie cyclique, la CL/F après l'administration sous-cutanée de doses de 40000 UI une fois par semaine et de 150 UI/kg 3 fois par semaine a été inférieure aux valeurs obtenues chez les sujets sains.


* Linéarité/non-linéarité

Chez les sujets sains, une augmentation proportionnelle à la dose des concentrations sériques d'érythropoïétine a été observée après l'administration intraveineuse de 150 et 300 UI/kg 3 fois par semaine. L'administration de doses uniques de 300 à 2400 UI/kg d'érythropoïétine par voie souscutanée a abouti à un rapport linéaire entre la Cmax moyenne et la dose et entre l'ASC moyenne et la dose. Un rapport inverse entre la clairance apparente et la dose a été constaté chez les sujets sains.

Dans les études menées pour examiner la prolongation de l'intervalle entre les doses (40000 UI une fois par semaine et 80000, 100000 et 120000 UI toutes les 2 semaines), une relation linéaire mais non proportionnelle à la dose a été observée entre la Cmax moyenne et la dose et entre l'ASC moyenne et la dose à l'état d'équilibre.


* Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

L'érythropoïétine présente un effet lié à la dose sur les paramètres hématologiques, indépendamment de la voie d'administration.


* Population pédiatrique

Une demi-vie d'environ 6,2 à 8,7 heures a été rapportée chez les sujets pédiatriques atteints d'insuffisance rénale chronique après administration intraveineuse répétée d'érythropoïétine. Le profil pharmacocinétique de l'érythropoïétine chez les enfants et les adolescents semble être similaire à celui des adultes.
Les données pharmacocinétiques sont limitées chez les nouveau-nés.

Une étude menée chez 7 nouveau-nés prématurés présentant un très faible poids à la naissance et 10 adultes en bonne santé recevant de l'érythropoïétine par voie IV laisse penser que le volume de distribution est environ 1,5 à 2 fois plus élevé chez les nouveau-nés prématurés que chez les adultes en bonne santé et que la clairance est environ 3 fois plus élevée chez les nouveau-nés prématurés que chez les adultes en bonne santé.


* Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, la demi-vie de l'érythropoïétine administrée par voie intraveineuse est légèrement prolongée, atteignant environ 5 heures, par rapport aux sujets sains.

Lors d'études de toxicologie en administration répétée chez le chien et le rat, mais pas chez le singe, le traitement par époétine alfa a été associé à une fibrose infra-clinique de la moelle osseuse. La fibrose de la moelle osseuse est une complication connue de l'insuffisance rénale chronique chez l'homme et serait liée à une hyper-parathyroïdie secondaire ou à des facteurs encore inconnus. La fréquence de la fibrose médullaire n'a pas été augmentée lors d'une étude chez des patients sous hémodialyse traités par époétine alfa pendant 3 ans, par rapport à un groupe témoin apparié de patients sous dialyse qui n'ont pas été traités par l'époétine alfa).

L'époétine alfa n'induit pas de mutations dans les gènes chez les bactéries (test d'Ames), d'aberrations chromosomiques dans des cellules de mammifères, de micronoyaux chez la souris, ni de mutations génétiques au locus HGPRT.

Les études de cancérogénicité à long terme n'ont pas été réalisées. Des rapports contradictoires dans la littérature, fondés sur des observations in vitro portant sur des échantillons de tumeurs humaines, semblent indiquer que les érythropoïétines pourraient jouer un rôle dans la prolifération tumorale. Leur pertinence en pratique clinique est incertaine.

Dans les cultures de cellules de moelle osseuse humaine, l'époétine alfa stimule spécifiquement l'érythropoïèse sans avoir d'effets sur la leucopoïèse. Les actions cytotoxiques de l'époétine alfa sur les cellules de moelle osseuse humaine n'ont pas pu être détectées.

Chez l'animal, il a été démontré que l'époétine alfa, à une dose hebdomadaire d'environ 20 fois supérieure à la dose hebdomadaire conseillée chez l'homme, diminuait le poids foetal, retardait l'ossification et augmentait la mortalité fœtale. Ces modifications seraient secondaires à la diminution de la prise de poids chez la mère et leur pertinence chez l'homme n'est pas connue aux doses thérapeutiques administrées.