Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs d'interleukine ; Code ATC : L04AC07.


* Mécanisme d'action

Le tocilizumab se lie de manière spécifique aux récepteurs solubles et membranaires de l'IL-6 (sIL-6R et mIL-6R). Il a été démontré que le tocilizumab inhibe la transmission du signal médié par les récepteurs sIL-6R et mIL-6R. L'IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire pléiotrope produite par un grand nombre de types cellulaires notamment les lymphocytes T et B, les monocytes et les fibroblastes. L'IL-6 participe à différents processus physiologiques, tels que l'activation des lymphocytes T, l'induction de la sécrétion d'immunoglobulines, l'induction de la synthèse des protéines hépatiques de la phase aiguë de l'inflammation et la stimulation de l'hématopoïèse. Le rôle de l'IL-6 a été mis en évidence dans la pathogenèse d'un certain nombre de maladies, notamment les affections inflammatoires, l'ostéoporose et les néoplasies.


* Effets pharmacodynamiques

Au cours des études cliniques chez des patients atteints de PR traités par tocilizumab, une diminution rapide de la CRP, de la vitesse de sédimentation, de la concentration sérique de la protéine amyloïde A et du fibrinogène a été observée. En relation avec ses effets sur les marqueurs de la phase aiguë de l'inflammation, le traitement par tocilizumab a été associé à une diminution du nombre de plaquettes en restant dans les valeurs normales. Les augmentations des concentrations en hémoglobine observées s'expliquent par le fait que tocilizumab diminue les effets induits par l'IL-6 sur la production d'hepcidine, et augmente ainsi la disponibilité du fer. Chez les patients traités par tocilizumab, la normalisation du taux de CRP a été constatée dès la 2ème semaine et maintenue tout au long du traitement.

Chez les sujets sains ayant reçu du tocilizumab à des posologies comprises entre 2 et 28 mg/kg, le nombre absolu de neutrophiles a diminué jusqu'à leur plus bas niveau entre 3 et 5 jours suivant l'administration. Par la suite, ce nombre est revenu à une valeur normale de manière dose-dépendante. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont montré une évolution similaire du nombre absolu de neutrophiles après l'administration du tocilizumab (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Chez les patients atteints de COVID-19 ayant reçu une dose de tocilizumab 8 mg/kg administrée par voie intraveineuse, la normalisation du taux de CRP a été constatée dès le jour 7.


* Patients atteints de PR Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité du tocilizumab sur le soulagement des signes et des symptômes de la PR a été évaluée au cours de cinq études multicentriques randomisées en double aveugle. Les études I à V ont inclus des patients âgés d'au moins 18 ans présentant une PR active diagnostiquée selon les critères du Collège américain de rhumatologie (American College of Rheumatology, ACR), et qui présentaient au moins huit articulations douloureuses et six articulations gonflées à l'inclusion.

Dans l'étude I, le tocilizumab a été administré par voie intraveineuse toutes les quatre semaines en monothérapie. Au cours des études II, III et V, le tocilizumab a été administré par voie intraveineuse toutes les quatre semaines en association avec le MTX et comparé à l'association d'un placebo et du MTX. Dans l'étude IV, le tocilizumab a été administré par voie intraveineuse toutes les 4 semaines en association avec un autre DMARD et comparé à un placebo associé à un autre DMARD. Le critère de jugement principal de chacune des cinq études a été la proportion de patients atteignant une réponse ACR 20 à la semaine 24.

L'étude I a évalué 673 patients n'ayant pas été traités par MTX au cours des six mois précédant la randomisation, et n'ayant pas interrompu un précédent traitement par MTX à la suite d'effets toxiques cliniquement importants ou d'une absence de réponse. La majorité des patients (67 %) étaient naïfs de MTX. Le tocilizumab a été administré toutes les quatre semaines en monothérapie à la posologie de 8 mg/kg. Le groupe de comparaison a reçu le MTX toutes les semaines (augmentation posologique de 7,5 mg à une dose maximale de 20 mg une fois par semaine au cours d'une période de huit semaines).

L'étude II, d'une durée de deux ans, comportant des analyses programmées aux semaines 24, 52, et 104, a évalué 1196 patients ayant présenté une réponse clinique inadéquate au MTX. Les posologies de 4 ou 8 mg/kg de tocilizumab ou un placebo ont été administrés toutes les quatre semaines en aveugle pendant 52 semaines en association avec une dose stable de MTX (10 mg à 25 mg une fois par semaine). Après la semaine 52, tous les patients pouvaient recevoir en ouvert la posologie de 8 mg/kg de tocilizumab. Parmi les patients qui ont terminé l'étude et qui étaient randomisés dans le bras placebo + MTX, 86% d'entre eux ont reçu en ouvert 8mg/kg de tocilizumab au cours de la 2ème année. Le critère de jugement principal à la semaine 24 a été la proportion de patients ayant atteint une réponse ACR 20. À la semaine 52 et à la semaine 104, les critères de jugement principaux ont été la prévention des lésions articulaires et l'amélioration des capacités fonctionnelles.

L'étude III a évalué 623 patients ayant présenté une réponse clinique inadéquate au MTX. Les posologies de 4 ou 8 mg/kg de tocilizumab ou un placebo ont été administrés toutes les quatre semaines, en association avec une dose stable de MTX (10 mg à 25 mg une fois par semaine).

L'étude IV a évalué 1220 patients ayant présenté une réponse inadéquate à un ou plusieurs DMARDs. Une posologie de 8 mg/kg de tocilizumab ou un placebo a été administré toutes les quatre semaines en association avec une dose stable de DMARD.

L'étude V a évalué 499 patients qui avaient présenté une réponse clinique inadéquate ou qui étaient intolérants à un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF). Le traitement par anti-TNF a été interrompu avant la randomisation. Les posologies de 4 ou 8 mg/kg de tocilizumab ou un placebo ont été administrés toutes les quatre semaines en association avec une dose stable de MTX (10 mg à 25 mg une fois par semaine).

- Réponse clinique
Dans toutes les études, les patients traités par tocilizumab à la posologie de 8 mg/kg ont présenté des taux de réponse ACR 20, 50 et 70 statistiquement significativement supérieurs à ceux rapportés avec le groupe contrôle à 6 mois (Cf. Données 1). Dans l'étude I, la supériorité du tocilizumab 8 mg/kg a été démontrée par rapport au MTX utilisé comme comparateur actif.

L'effet thérapeutique a été similaire chez les patients indépendamment du facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de la race, du nombre de traitements précédents ou de l'état de la maladie. Le délai d'apparition de la réponse a été rapide (dès la 2ème semaine) et l'amplitude de la réponse a continué à augmenter au cours du traitement. Des réponses durables et continues ont été observées pendant plus de 3 ans dans les études d'extension en ouvert I-V.

Chez les patients traités par tocilizumab 8 mg/kg, des améliorations significatives ont été constatées pour toutes les composantes individuelles de la réponse ACR, notamment : nombre d'articulations douloureuses et gonflées ; évaluation globale par le patient et par le médecin ; scores de handicap fonctionnel ; évaluation de la douleur et CRP, par rapport aux patients recevant le placebo plus MTX ou d'autre DMARD dans toutes les études.

Les patients des études I à V avaient un score d'activité de la maladie (DAS28) moyen compris entre 6,5 et 6,8 à l'inclusion. Des diminutions significatives moyennes du score DAS28 par rapport à la valeur à l'inclusion, comprises entre -3,1 et -3,4, ont été observées chez les patients traités par tocilizumab, comparés au groupe contrôle (diminutions comprises entre -1,3 et -2,1). La proportion de patients ayant atteint une rémission DAS28 (DAS28 < 2,6) à 24 semaines a été significativement supérieure chez les patients recevant le tocilizumab (28 à 34 %) par rapport aux patients du groupe contrôle (1 à 12%). Dans l'étude II, 47% des patients ont atteint une rémission DAS 28 (DAS28 < 2,6) à 52 semaines, contre 33% à 24 semaines.

Dans une analyse poolée des études II, III et IV, les proportions de patients ayant atteint une réponse ACR 20, 50 ou 70 ont été significativement supérieures (respectivement 59 % contre 50 %, 37 % contre 27 %, et 18 % contre 11 %) dans le groupe du tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD par rapport au groupe traité par le tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p < 0,03). De même, la proportion de patients ayant atteint une rémission selon le score DAS28 (DAS28 < 2,6) a été significativement supérieure (respectivement 31 % contre 16 %) chez les patients recevant le tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD par rapport aux patients recevant le tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p < 0,0001).

Données 1. Réponses ACR lors des études contrôlées versus placebo/MTX/DMARD (% de patients).

* Etude I : AMBITION

-> ACR 20

- Semaine 24
. TCZ 8 mg/kg (N = 286) : 70% (***)
. MTX (N = 284) : 52 %

-> ACR 50

- Semaine 24
. TCZ 8 mg/kg (N = 286) : 44 % (**)
. MTX (N = 284) : 33 %

-> ACR 70

- Semaine 24
. TCZ 8 mg/kg (N = 286) : 28 % (**)
. MTX (N = 284) : 15 %


* Etude II : LITHE

-> ACR 20

- Semaine 24
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N = 398) : 56 % (***)
. PBO + MTX (N = 393) : 27 %

- Semaine 52
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N = 398) : 56 % (***)
. PBO + MTX (N = 393) : 25 %

-> ACR 50

- Semaine 24
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N = 398) : 32 % (***)
. PBO + MTX (N = 393) : 10 %

- Semaine 52
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N = 398) : 36 % (***)
. PBO + MTX (N = 393) : 10 %

-> ACR 70

- Semaine 24
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N = 398) : 13 % (***)
. PBO + MTX (N = 393) : 2 %

- Semaine 52
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N = 398) : 20 % (***)
. PBO + MTX (N = 393) : 4 %

* Etude III : OPTION

-> ACR 20

- Semaine 24
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N = 205) : 59 % (***)
. PBO + MTX (N = 204) : 26 %

-> ACR 50

- Semaine 24
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N = 205) : 44 % (***)
. PBO + MTX (N = 204) : 11 %

-> ACR 70

- Semaine 24
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N = 205) : 22 % (***)
. PBO + MTX (N = 204) : 2 %


* Etude IV : TOWARD

-> ACR 20

- Semaine 24
. TCZ 8 mg/kg + DMARD (N = 803) : 61 % (***)
. PBO + DMARD (N = 413) : 24 %

-> ACR 50

- Semaine 24
. TCZ 8 mg/kg + DMARD (N = 803) : 38 % (***)
. PBO + DMARD (N = 413) : 9 %


-> ACR 70

- Semaine 24
. TCZ 8 mg/kg + DMARD (N = 803) : 21 % (***)
. PBO + DMARD (N = 413) : 3 %


* Etude V : RADIATE

-> ACR 20

- Semaine 24
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N = 170) : 50 % (***)
. PBO + MTX (N = 158) : 10 %

-> ACR 50

- Semaine 24
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N = 170) : 29 % (***)
. PBO + MTX (N = 158) : 4 %

-> ACR 70

- Semaine 24
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N = 170) : 12 % (**)
. PBO + MTX (N = 158) : 1 %

TCZ - Tocilizumab
MTX - Méthotrexate
PBO -Placebo
DMARD - traitement de fond
(**) - p < 0,01, TCZ vs PBO + MTX / DMARD
(***) - p < 0,0001, TCZ vs PBO + MTX / DMARD

- Réponse clinique majeure
Après 2 ans de traitement avec tocilizumab + MTX, 14 % des patients ont atteint une réponse clinique majeure (maintien d'une réponse ACR70 pendant 24 semaines ou plus).

- Réponse radiographique
Dans l'étude II, chez les patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX, la réduction de la progression des dommages structuraux articulaires a été évaluée par radiographie et exprimée par le changement du score total de Sharp modifié par Genant et ses composants, le score d'érosion et le score de pincement articulaire. La réduction de la progression des dommages structuraux articulaires a été mise en évidence par un taux de progression radiographique significativement moindre chez les patients traités par tocilizumab comparé au groupe contrôle (Cf. Données 2).

Durant la phase d'extension en ouvert de l'étude II, l'inhibition de la progression des dommages structuraux articulaires chez les patients traités par tocilizumab + MTX a été maintenue durant la 2ème année de traitement. La variation moyenne du score total de Sharp modifié par Genant entre l'inclusion et la semaine 104 a été significativement plus basse chez les patients randomisés dans le bras tocilizumab 8 mg/kg + MTX (p< 0,0001) que chez les patients randomisés dans le bras placebo + MTX.

Données 2. Changements radiographiques moyens au cours des 52 semaines de l'étude II.

- Score total de Sharp modifié par Genant
. PBO+ MTX (+TCZ à partir de la semaine 24) (N = 393) : 1,13
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N = 398) : 0,29 (*)

- Score d'érosion
. PBO+ MTX (+TCZ à partir de la semaine 24) (N = 393) : 0,71
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N = 398) : 0,17 (*)

- Score de pincement articulaire
. PBO+ MTX (+TCZ à partir de la semaine 24) (N = 393) : 0,42
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N = 398) : 0,12 (**)

PBO - Placebo
MTX - Méthotrexate
TCZ - Tocilizumab
(*) - p < ou = 0,0001, TCZ vs PBO + MTX
(**) - p < 0,005, TCZ vs PBO + MTX

Après 1 an de traitement avec tocilizumab + MTX, 85% des patients (n=348) n'ont présenté aucune progression des dommages structuraux articulaires, définie par une modification du score total de Sharp de zéro ou moins, contre 67 % chez les patients sous placebo + MTX (n=290) (p < ou = 0,001). Ces résultats restent similaires après 2 ans de traitement (83% ; n=353). Quatre-vingt treize pour cent des patients (93% ; n=271) n'ont présenté aucune progression entre les semaines 52 et 104.

- Résultats relatifs à l'état de santé et à la qualité de vie
Les patients traités par tocilizumab ont noté une amélioration de leurs capacités fonctionnelles dans les questionnaires d'auto-évaluation (questionnaire d'évaluation de l'état de santé (HAQ-DI), SF-36 et fatigue mesurée à l'aide des scores d'évaluation fonctionnelle du traitement de maladies chroniques (FACIT-Fatigue)). Des améliorations statistiquement significatives du HAQ-DI ont été observées chez les patients traités par tocilizumab par rapport aux patients ayant reçu des DMARDs. Au cours de la phase en ouvert de l'étude II, l'amélioration de la capacité fonctionnelle a été maintenue jusqu'à 2 ans. A la semaine 52, la variation moyenne du HAQ-DI a été de -0,58 dans le bras tocilizumab 8 mg/kg + MTX, par rapport à -0,39 dans le bras placebo + MTX. La variation moyenne du HAQ-DI a été maintenue jusqu'à la semaine 104 dans le bras tocilizumab 8 mg/kg + MTX (-0,61).

- Concentration en hémoglobine
Des augmentations statistiquement significatives des concentrations en hémoglobine ont été observées avec tocilizumab par rapport aux DMARDs (p < 0,0001) à la semaine 24. Les concentrations moyennes en hémoglobine ont augmenté dès la 2ème semaine, et sont restées dans la limite de la normale jusqu'à la 24ème semaine.

- Tocilizumab versus adalimumab en monothérapie
L'étude WA19924, étude de 24 semaines en double aveugle comparant le tocilizumab en monothérapie à l'adalimumab en monothérapie, a évalué 326 patients atteints de PR intolérants au MTX ou pour lesquels la poursuite du traitement par MTX était inappropriée (y compris ceux présentant une réponse inadéquate au MTX). Les patients du groupe tocilizumab ont reçu une perfusion intraveineuse (IV) de tocilizumab (8mg/kg) toutes les 4 semaines et une injection sous-cutanée (SC) de placebo toutes les 2 semaines. Les patients du groupe adalimumab ont reçu une injection SC d'adalimumab (40 mg) toutes les 2 semaines et une perfusion IV de placebo toutes les 4 semaines. Une efficacité supérieure statistiquement significative a été observée en faveur du tocilizumab versus adalimumab sur le contrôle de l'activité de la maladie de l'inclusion à la semaine 24, d'une part sur le critère de jugement principal, la variation moyenne du score DAS28, et d'autre part sur tous les critères secondaires (Données 3).

Résultats d'efficacité pour l'étude WA19924


Critère de jugement principal – Variation moyenne à la Semaine 24 par rapport à l'inclusion

- ADA + Placebo (IV) N = 162
. DAS28 (moyenne ajustée) : -1,8
. Différence sur les moyennes ajustées (IC à 95%) : -1,5 (-1,8, -1,1) (Valeur de p (a) : <0,0001)
. Valeur de p (a) : <0,0001
- TCZ + Placebo (SC) N = 163
. DAS28 (moyenne ajustée) : -3,3
. Différence sur les moyennes ajustées (IC à 95%) : -1,5 (-1,8, -1,1) (Valeur de p (a) : <0,0001)


Critères secondaires – Pourcentage de répondeus à la Semaine 24 (b)

- ADA + Placebo (IV) N = 162
. DAS28 < 2,6, n (%) : 17 (10,5) (Valeur de p (a) : <0,0001)
. DAS28 < ou = 3,2, n (%) : 32 (19,8) (Valeur de p (a) : <0,0001)
. Réponse ACR20, n (%) : 80 (49,4) (Valeur de p (a) : 0,0038)
. Réponse ACR50, n (%) : 45 (27,8) (Valeur de p (a) : 0,0002)
. Réponse ACR70 , n (%) : 29 (17,9) (Valeur de p (a) : 0,0023)
- TCZ + Placebo (SC) N = 163
. DAS28 < 2,6, n (%) : 65 (39,9) (Valeur de p (a) : <0,0001)
. DAS28 < ou = 3,2, n (%) : 84 (51,5) (Valeur de p (a) : <0,0001)
. Réponse ACR20, n (%) : 106 (65,0) (Valeur de p (a) : 0,0038)
. Réponse ACR50, n (%) : 77 (47,2) (Valeur de p (a) : 0,0002)
. Réponse ACR70 , n (%) : 53 (32,5) (Valeur de p (a) : 0,0023)

(a) La valeur de p est ajustée sur la région et l'ancienneté de la PR pour tous les critères et sur la valeur à l'inclusion pour toutes les variables continues.
(b) En cas de données manquantes, patients considérés comme non-répondeurs. La procédure de Bonferroni-Holm est utilisée pour les test multiples

Le profil global des événements indésirables cliniques était similaire entre tocilizumab et adalimumab. La proportion de patients présentant des événements indésirables graves était équilibrée entre les groupes de traitement (tocilizumab 11,7% versus adalimumab 9,9%). Les types d'effets indésirables dans le groupe tocilizumab étaient cohérents avec le profil de tolérance connu du tocilizumab, et la fréquence des effets indésirables rapportés était similaire à celle présentée dans le Tableau 1. Une incidence plus élevée des infections et infestations a été rapportée dans le bras tocilizumab (48% versus 42%), mais sans différence sur l'incidence des infections graves (3,1%)Les deux traitements ont induit le même type de modifications des paramètres biologiques (diminution du nombre de neutrophiles et de plaquettes, augmentation du taux des ALAT et ASAT ainsi que des lipides). Cependant, l'amplitude et la fréquence des modifications observées étaient plus importantes avec tocilizumab versus adalimumab. Quatre (2,5%) patients dans le groupe tocilizumab et deux (1,2%) patients dans le groupe adalimumab ont présenté une diminution du nombre de neutrophiles de grade CTC 3 ou 4. Onze (6,8%) patients dans le groupe tocilizumab et cinq (3,1%) patients dans le groupe adalimumab ont présenté une augmentation du taux d'ALAT de grade CTC 2 ou plus. L'augmentation moyenne du taux de LDL par rapport à l'inclusion était respectivement de 0,64 mmol/L (25 mg/dL) pour les patients du groupe tocilizumab et de 0,19 mmol/L (7 mg/dL) pour les patients du groupe adalimumab. La tolérance observée dans le groupe tocilizumab était cohérente avec le profil de tolérance connu du tocilizumab et aucun nouvel effet indésirable, ni effet indésirable inattendu, n'a été observé (Cf. Données 1).


* PR récente, patients naïfs de MTX

L'étude VII (WA19926), d'une durée de 2 ans comportant une analyse primaire programmée à 52 semaines, a évalué 1162 patients adultes naïfs de MTX atteints de PR récente active, modérée à sévère (durée moyenne de la maladie < ou = 6 mois). Environ 20% des patients avaient reçu un traitement préalable par DMARDs autre que MTX. Cette étude a évalué l'efficacité du tocilizumab 4 ou 8 mg/kg IV toutes les 4 semaines en association avec le MTX, du tocilizumab 8 mg/kg IV en monothérapie et du MTX en monothérapie dans la réduction des signes et symptômes et du taux de progression des dommages stucturaux articulaires pendant 104 semaines. Le critère de jugement principal était la proportion de patients ayant atteint une rémission DAS28 (DAS28 < 2,6) à 24 semaines. Une proportion significativement supérieure de patients dans les groupes tocilizumab 8mg/kg + MTX et tocilizumab en monothérapie a répondu à ce critère de jugement principal comparée au MTX seul. Le groupe tocilizumab 8 mg/kg IV + MTX a également présenté des résultats statistiquement significatifs pour les principaux critères secondaires. Des réponses numériquement supérieures ont été observées dans le groupe tocilizumab 8mg/kg en monothérapie sur tous les critères secondaires d'évaluation, y compris les critères radiographiques, par rapport au groupe MTX seul. Dans cette étude, la rémission ACR/EULAR (Booléenne et Index) a aussi été analysée comme critères exploratoires prévus dans l'étude, avec des réponses supérieures observées dans les groupes tocilizumab. Les résultats de l'étude VII sont présentés ci-dessous.

Résultats d'efficacité de l'étude VII (WA19926) chez les patients naïfs de MTX, atteints de PR récente

-> Critère de jugement principal

Rémission DAS28

- Semaine 24 : n (%)
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N=290) : 130 (44,8) (***)
. TCZ 8 mg/kg + placebo (N=292) : 113 (38,7) (***)
. TCZ 4 mg/kg + MTX (N=288) : 92 (31,9)
. Placebo + MTX (N=287) : 43 (15,0)

-> Critères secondaires principaux

Rémission DAS 28

- Semaine 52 : n (%)
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N=290) : 142 (49,0) (***)
. TCZ 8 mg/kg + placebo (N=292) : 115 (39,4)
. TCZ 4 mg/kg + MTX (N=288) : 98 (34,0)
. Placebo + MTX (N=287) : 56 (19,5)

ACR

- Semaine 24 : ACR20, n (%)
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N=290) : 216 (74,5) (*)
. TCZ 8 mg/kg + placebo (N=292) : 205 (70,2)
. TCZ 4 mg/kg + MTX (N=288) : 212 (73,6)
. Placebo + MTX (N=287) : 187 (65,2)

- Semaine 24 : ACR50, n (%)
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N=290) : 165 (56,9) (**)
. TCZ 8 mg/kg + placebo (N=292) : 139 (47,6)
. TCZ 4 mg/kg + MTX (N=288) : 138 (47,9)
. Placebo + MTX (N=287) : 124 (43,2)

- Semaine 24 : ACR70, n (%)
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N=290) : 112 (38,6) (**)
. TCZ 8 mg/kg + placebo (N=292) : 88 (30,1)
. TCZ 4 mg/kg + MTX (N=288) : 100 (34,7)
. Placebo + MTX (N=287) : 73 (25,4)

- Semaine 52 : ACR20, n (%)
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N=290) : 195 (67,2) (*)
. TCZ 8 mg/kg + placebo (N=292) : 184 (63,0)
. TCZ 4 mg/kg + MTX (N=288) : 181 (62,8)
. Placebo + MTX (N=287) : 164 (57,1)

- Semaine 52 : ACR50, n (%)
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N=290) : 162 (55,9) (**)
. TCZ 8 mg/kg + placebo (N=292) : 144 (49,3)
. TCZ 4 mg/kg + MTX (N=288) : 151 (52,4)
. Placebo + MTX (N=287) : 117 (40,8)

- Semaine 52 : ACR70, n (%)
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N=290) : 125 (43,1) (**)
. TCZ 8 mg/kg + placebo (N=292) : 105 (36,0)
. TCZ 4 mg/kg + MTX (N=288) : 107 (37,2)
. Placebo + MTX (N=287) : 83 (28,9)

HAQ-DI (Variation moyenne ajustée par rapport à l'inclusion)

- Semaine 52
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N=290) : -0,81(*)
. TCZ 8 mg/kg + placebo (N=292) : -0,67
. TCZ 4 mg/kg + MTX (N=288) : -0,75
. Placebo + MTX (N=287) : -0,64

-> Critères radiographiques (Variation moyenne par rapport à l'inclusion)

- Semaine 52 : mTSS
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N=290) : 0,08 (***)
. TCZ 8 mg/kg + placebo (N=292) : 0,26
. TCZ 4 mg/kg + MTX (N=288) : 0,42
. Placebo + MTX (N=287) : 1,14

- Semaine 52 : Score d'érosion
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N=290) : 0,05 (**)
. TCZ 8 mg/kg + placebo (N=292) : 0,15
. TCZ 4 mg/kg + MTX (N=288) : 0,25
. Placebo + MTX (N=287) : 0,63

- Semaine 52 : JSN
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N=290) : 0,03
. TCZ 8 mg/kg + placebo (N=292) : 0,11
. TCZ 4 mg/kg + MTX (N=288) : 0,17
. Placebo + MTX (N=287) : 0,51

- Semaine 52 : Non-Progression Radiographique n (%) (Variation par rapport à l'inclusion du mTSS =0)
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N=290) : 226 (83) (t)
. TCZ 8 mg/kg + placebo (N=292) : 226 (82) (t)
. TCZ 4 mg/kg + MTX (N=288) : 211 (79)
. Placebo + MTX (N=287) : 194 (73)

-> Critères exploratoires

- Semaine 24 : Rémission ACR/EULAR Booléenne, n (%)
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N=290) : 47 (18,4) (t)
. TCZ 8 mg/kg + placebo (N=292) : 38 (14,2)
. TCZ 4 mg/kg + MTX (N=288) : 43 (16,7) (t)
. Placebo + MTX (N=287) : 25 (10,0)

- Semaine 24 : Rémission ACR/EULAR Index, n (%)
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N=290) : 73 (28,5) (t)
. TCZ 8 mg/kg + placebo (N=292) : 60 (22,6)
. TCZ 4 mg/kg + MTX (N=288) : 58 (22,6)
. Placebo + MTX (N=287) : 41 (16,4)

- Semaine 24 : Rémission ACR/EULAR Index, n (%)
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N=290) : 73 (28,5) (t)
. TCZ 8 mg/kg + placebo (N=292) : 60 (22,6)
. TCZ 4 mg/kg + MTX (N=288) : 58 (22,6)
. Placebo + MTX (N=287) : 41 (16,4)

- Semaine 52: Rémission ACR/EULAR Booléenne, n (%)
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N=290) : 59 (25,7) (t)
. TCZ 8 mg/kg + placebo (N=292) : 43 (18,7)
. TCZ 4 mg/kg + MTX (N=288) : 48 (21,1)
. Placebo + MTX (N=287) : 34 (15,5)

- Semaine 52: Rémission ACR/EULAR Index, n (%)
. TCZ 8 mg/kg + MTX (N=290) : 83 (36,1) (t)
. TCZ 8 mg/kg + placebo (N=292) : 69 (30,0)
. TCZ 4 mg/kg + MTX (N=288) : 66 (29,3)
. Placebo + MTX (N=287) : 49 (22,4)

mTSS : Score total de Sharp modifié
JSN : Score de pincement articulaire
Toutes les comparaisons d'efficacité vs Placebo + MTX, (***) p < ou = 0,0001; (**) p<0,001; (*) p<0,05;
(t) p < 0,05 vs. Placebo + MTX, mais le critère était exploratoire (non inclus dans la hiérarchie de test statistique et n'a donc pas été utilisé pour les tests multiples)


* COVID-19

- Efficacité clinique
Étude du groupe collaboratif RECOVERY (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy) chez les patients adultes hospitalisés atteints de COVID-19

RECOVERY était une vaste étude de plateforme, multicentrique, contrôlée, randomisée, en ouvert, conduite au Royaume-Uni afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance de traitements potentiels chez les patients adultes hospitalisés atteints de COVID-19 sévère. Tous les patients éligibles recevaient les soins standards et ont fait l'objet d'une randomisation initiale (principale). Les patients éligibles pour l'essai présentaient une infection par le SARS-CoV-2 suspectée cliniquement ou confirmée en laboratoire et aucune contre-indication médicale à l'un des traitements. Les patients avec des manifestations cliniques de progression de la COVID-19 (définie comme une saturation en oxygène < 92 % à l'air ambiant ou la nécessité d'une oxygénothérapie et une CRP > ou = 75 mg/L) étaient éligibles à une seconde randomisation afin de recevoir le tocilizumab par voie intraveineuse ou les soins standards seuls.
Des analyses de l'efficacité ont été réalisées dans la population en intention de traiter (ITT) composée de 4 116 patients randomisés, 2 022 patients dans le bras tocilizumab + soins standards et 2 094 patients dans le bras soins standards seuls. Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans la population ITT étaient bien équilibrées entre les bras de traitement. L'âge moyen des participants était de 63,6 ans (écart type [ET] 13,6 ans). La majorité des patients étaient de sexe masculin (67 %) et caucasiens (76 %). Le taux médian (intervalle) de la CRP était de 143 mg/L (75 à 982).

À l'inclusion, 0,2 % (n = 9) des patients n'étaient pas sous oxygénothérapie, 45 % des patients avaient besoin d'une oxygénothérapie à faible débit, 41 % des patients nécessitaient une ventilation non invasive ou d'une oxygénothérapie à fort débit et 14 % des patients avaient besoin d'une ventilation mécanique invasive ; 82 % recevaient des corticoïdes systémiques (définis comme étant les patients ayant débuté une corticothérapie systémique avant ou au moment de la randomisation). Les comorbidités les plus fréquentes étaient le diabète (28,4 %), les cardiopathies (22,6 %) et les pneumopathies chroniques (23,3 %).

Le critère principal d'évaluation était le délai de survenue du décès jusqu'au jour 28. Le hazard ratio comparant le bras tocilizumab + soins standards et le bras soins standards seuls a été de 0,85 (IC à 95 % : 0,76 à 0,94), un résultat statistiquement significatif (p = 0,0028). Les probabilités de décéder avant le 28ème ont été estimées à 30,7 % et 34,9 % dans les bras tocilizumab et soins standards seuls respectivement. La différence de risque a été estimée à -4,1 % (IC à 95 % : -7,0 % à -1,3 %), comme dans l'analyse principale. Le hazard ratio a été de 0,79 (IC à 95 % : 0,70 à 0,89) dans le sous-groupe pré-défini des patients recevant des corticoïdes systémiques à l'inclusion et de 1,16 (IC à 95 % : 0,91 à 1,48) dans le sous-groupe pré-défini des patients ne recevant pas de corticoïdes systémiques à l'inclusion.

Le délai médian de sortie de l'hôpital a été de 19 jours dans le bras tocilizumab + soins standards et de > 28 jours dans le bras soins standards seuls (hazard ratio [IC à 95 %] = 1,22 [1,12 à 1,33]).
Parmi les patients ne nécessitant pas de ventilation mécanique invasive à l'inclusion, la proportion de patients ayant eu besoin d'une ventilation mécanique ou étant décédés au jour 28 a été de 35 % (619/1 754) dans les bras tocilizumab + soins standards et de 42 % (754/1 800) dans le bras soins standards seuls (rapport de risque [IC à 95 %] = 0,84, [0,77 à 0,92] p < 0,0001).


* Population pédiatrique

-> Patients atteints d'AJIs

- Efficacité clinique
L'efficacité du tocilizumab pour le traitement de l'AJIs active a été évaluée au cours d'une étude de 12 semaines randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles comportant deux bras de traitement. Les patients inclus dans l'essai présentaient une maladie d'au moins 6 mois d'ancienneté et active, mais sans avoir fait de poussée aiguë nécessitant des doses de corticoïdes supérieures à 0,5 mg/ kg d'équivalent prednisone. L'efficacité du tocilizumab dans le traitement du syndrome d'activation macrophagique n'a pas été étudiée.

Les patients (traités ou non par MTX) ont été randomisés (tocilizumab:placebo = 2:1) dans l'un des deux groupes de traitement suivants : 75 patients ont reçu des perfusions de tocilizumab toutes les deux semaines, soit de 8 mg/kg pour les patients > ou = 30 kg soit de 12 mg/kg pour les patients < 30 kg et 37 patients ont reçu des perfusions de placebo toutes les deux semaines. Une réduction de la dose de corticoïdes a été autorisée à partir de la sixième semaine pour les patients ayant atteint une réponse ACR70 pédiatrique. Les patients ont été traités dans la phase d'extension en ouvert à une posologie adaptée à leur poids, après 12 semaines ou lors de la mise sous tocilizumab des patients du groupe placebo en raison d'une aggravation de leur maladie.

- Réponse clinique
Le critère de jugement principal était la proportion de patients présentant une amélioration d'au moins 30 % des critères de réponse ACR pour l'AJI (réponse ACR30 pédiatrique) à la semaine 12 avec une absence de fièvre (pas de température > ou = 37,5 °C au cours des 7 jours précédents). Quatre-vingt-cinq pour cent (64/75) des patients traités par tocilizumab et 24,3 % (9/37) des patients sous placebo ont atteint ce critère de jugement principal, cette différence est très importante et statistiquement significative (p < 0,0001).

Les pourcentages de patients atteignant des réponses ACR 30, 50, 70 et 90 pédiatrique sont présentés dans les Données 4.

Données 4. Taux de réponse ACR pédiatrique à la semaine 12 (% patients)

* ACR 30 pédiatrique
- Tocilizumab (N = 75) : 90,7 % (*)
- Placebo (N = 37) : 24,3 %

* ACR 50 pédiatrique
- Tocilizumab (N = 75) : 85,3 % (*)
- Placebo (N = 37) : 10,8 %

* ACR 70 pédiatrique
- Tocilizumab (N = 75) : 70,7 % (*)
- Placebo (N = 37) : 8,1 %

* ACR 90 pédiatrique
- Tocilizumab (N = 75) : 37,3 % (*)
- Placebo (N = 37) : 5,4 %

(*) p < 0,0001, tocilizumab par rapport au placebo

- Effets systémiques
Chez les patients traités par tocilizumab, 85 % ayant présenté de la fièvre due à l'AJIs à l'inclusion n'en avaient plus (pas de température > ou = 37,5 °C au cours des 14 jours précédents) à la semaine 12 versus 21 % des patients sous placebo (p < 0,0001).

La diminution de la douleur a été évaluée selon la modification de la moyenne ajustée de l'EVA douleur à 12 semaines de traitement. Une réduction de 41 points sur une échelle de 0 - 100 a été observée dans le groupe tocilizumab versus une réduction de 1 point pour les patients sous placebo (p < 0,0001).

- Réduction de la dose de corticoïdes
Une réduction de la dose des corticoïdes était autorisée chez les patients atteignant une réponse ACR70 pédiatrique. Dix-sept (24 %) des patients traités par tocilizumab versus 1 (3 %) patient sous placebo ont pu réduire leur dose de corticoïdes d'au moins 20 % sans présenter par la suite de rechute (ACR30 pédiatrique) ou la survenue de symptômes systémiques à la semaine 12 (p=0,028). Cette épargne de corticoïdes s'est poursuivie au cours de la phase d'extension et 44 patients ont arrêté les corticoïdes oraux à la semaine 44, tout en maintenant des réponses ACR pédiatrique.

- Résultats relatifs à l'état de santé et à la qualité de vie
A la semaine 12, le pourcentage de patients traités par tocilizumab présentant une amélioration minimale cliniquement pertinente du score CHAQ-DI (questionnaire d'évaluation de l'état de santé chez l'enfant) (définie par une diminution du score total individuel > ou = 0,13) était significativement plus élevé que chez les patients sous placebo, 77 % versus 19 % (p < 0,0001).

- Paramètres biologiques
Cinquante patients sur soixante-quinze (67 %) traités par tocilizumab avaient un taux d'hémoglobine < LIN à l'inclusion. Quarante (80 %) de ces patients ont présenté une correction de leur anémie (normalisation de l'hémoglobine) à la semaine 12, contre 2 patients sur 29 (7 %) sous placebo ayant présenté un taux d'hémoglobine < LIN à l'inclusion (p < 0,0001).


* Patients atteints d'AJIp

- Efficacité clinique
L'efficacité du tocilizumab a été évaluée dans l'étude WA19977 menée en 3 phases, incluant une extension en ouvert chez des enfants atteints d'AJIp active. La première phase consistait en une phase initiale de 16 semaines de traitement actif par tocilizumab (n=188), suivie par la Phase II (n=163), à savoir une période de 24 semaines de traitement randomisé en double aveugle, contrôlé versus placebo, elle-même suivie par la Phase III, une période en ouvert de 64 semaines. Dans la Phase I, les patients > ou = 30 kg inclus dans l'essai ont reçu 4 doses de tocilizumab à la posologie de 8 mg/ kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines. Les patients <30 kg ont été randomisés dans la proportion 1 :1 pour recevoir du tocilizumab par voie intraveineuse soit à la posologie de 8 mg/kg soit de 10 mg/kg toutes les 4 semaines pendant 16 semaines (4 doses). Les patients ayant terminé la Phase I de l'étude et ayant obtenu au moins une réponse ACR30 pédiatrique à la semaine 16 (comparée à la valeur à l'inclusion) sont entrés dans la période en aveugle (Phase II) de l'étude. Dans la Phase II, les patients ont été randomisés dans la proportion 1 :1 soit sous tocilizumab (même dose que celle reçue dans la Phase I) soit sous placebo. Les patients ont été stratifiés en fonction de la prise concomitante de MTX et de la prise concomitante de corticoïdes. Chaque patient a poursuivi la Phase II de l'étude jusqu'à la semaine 40 ou jusqu'à ce qu'il ait présenté une poussée définie par une aggravation de 30% des critères ACR pédiatrique (par rapport à la semaine 16), justifiant le passage à un traitement de secours par tocilizumab (même dose que celle reçue dans la Phase I).

- Réponse clinique
Le critère de jugement principal était la proportion de patients présentant une poussée ACR30 pédiatrique à la semaine 40, par rapport à la semaine 16. Quarante-huit pour cent (48,1%, 39/81) des patients traités par placebo ont présenté une poussée, comparés à 25,6 % (21/82) des patients traités par tocilizumab. Cette différence était statistiquement significative (p=0,0024).

A la fin de la première phase, les réponses ACR 30, 50, 70 et 90 pédiatrique ont été respectivement de 89,4%, 83,0%, 62,2% et 26,1%.

Durant la phase en double aveugle (Phase II), les pourcentages de patients atteignant des réponses ACR 30, 50 et 70 pédiatrique à la semaine 40, par rapport à l'inclusion sont présentés ci-dessous. Dans cette analyse statistique, les patients ayant eu une poussée (et ayant reçu le traitement de secours tocilizumab) pendant la Phase II ou étant sortis d'étude, ont été considérés comme non répondeurs. Une analyse supplémentaire des réponses ACR pédiatriques, prenant en compte les données observées à la semaine 40, indépendamment de la présence ou non d'une poussée, a montré que 95,1% des patients ayant reçu un traitement continu par tocilizumab ont obtenu au moins une réponse ACR 30 pédiatrique à la semaine 40.

Taux de réponse ACR pédiatrique à la Semaine 40 par rapport à à l'inclusion (% patients)

- Taux de réponse : ACR 30 pédiatrique
. Tocilizumab (N = 82) : 74,4% (*)
. Placebo (N = 81) : 54,3 % (*)

- Taux de réponse : ACR 50 pédiatrique
. Tocilizumab (N = 82) : 73,2 % (*)
. Placebo (N = 81) : 51,9 % (*)

- Taux de réponse : ACR 70 pédiatrique
. Tocilizumab (N = 82) : 64,6 % (*)
. Placebo (N = 81) : 42,0 % (*)

(*) p< 0,01, tocilizumab versus placebo

Le nombre d'articulations actives a été significativement réduit par rapport à l'inclusion, chez les patients recevant du tocilizumab comparé au placebo (variation de la moyenne ajustée de -14,3 versus -11,4, p=0,0435). L'évaluation globale de l'activité de la maladie par le médecin, mesurée sur une échelle de 0 - 100 mm, a montré une réduction plus importante de l'activité de la maladie sous tocilizumab comparée au placebo (variation de la moyenne ajustée de -45,2 versus -35,2, p=0,0031).

La réduction de la moyenne ajustée de l'EVA douleur après 40 semaines de traitement par tocilizumab a été de 32,4 mm sur une échelle de 0 - 100 mm versus une réduction de 22,3 mm pour les patients sous placebo (réduction statistiquement significative (p=0,0076)).

Les taux de réponse ACR étaient numériquement plus faibles chez les patients ayant reçu au préalable un traitement biologique, tel que décrit ci-dessous.

Patients présentant une poussée ACR30 pédiatrique et patients présentant une réponse ACR 30/50/70/90 pédiatrique à la semaine 40, en fonction de l'utilisation antérieure d'un traitement biologique (Population en intention de traiter (ITT) - Partie II de l'étude) (Nombre et proportion)

- Utilisation antérieure d'un biologique : Poussée ACR30 pédiatrique
. Placebo
.. Oui (N = 23) n (%) : 18 (78,3)
.. Non (N = 58) n (%) : 21 (36,2)
. TCZ
.. Oui (N = 27) n (%) : 12 (44,4)
.. Non (N = 55) n (%) : 9 (16,4)

- Utilisation antérieure d'un biologique : ACR 30 pédiatrique
. Placebo
.. Oui (N = 23) n (%) : 6 (26,1)
.. Non (N = 58) n (%) : 38 (65,5)
. TCZ
.. Oui (N = 27) n (%) : 15 (55,6)
.. Non (N = 55) n (%) : 46 (83,6)

- Utilisation antérieure d'un biologique : ACR 50 pédiatrique
. Placebo
.. Oui (N = 23) n (%) : 5 (21,7)
.. Non (N = 58) n (%) : 37 (63,8)
. TCZ
.. Oui (N = 27) n (%) : 14 (51,9)
.. Non (N = 55) n (%) : 46 (83,6)

- Utilisation antérieure d'un biologique : ACR 70 pédiatrique
. Placebo
.. Oui (N = 23) n (%) : 2 (8,7)
.. Non (N = 58) n (%) : 32 (55,2)
. TCZ
.. Oui (N = 27) n (%) : 13 (48,1)
.. Non (N = 55) n (%) : 40 (72,7)

- Utilisation antérieure d'un biologique : ACR 90 pédiatrique
. Placebo
.. Oui (N = 23) n (%) : 2 (8,7)
.. Non (N = 58) n (%) : 17 (29,3)
. TCZ
.. Oui (N = 27) n (%) : 5 (18,5)
.. Non (N = 55) n (%) : 32 (58,2)

Les patients randomisés dans le bras tocilizumab ont eu moins de poussées ACR30 et des réponses ACR globales plus élevées que les patients recevant le placebo, indépendamment de l'utilisation préalable d'un traitement biologique.


* Syndrome de relargage de cytokines

L'efficacité de ce médicament pour le traitement du SRC a été évaluée dans une analyse rétrospective des données provenant d'essais cliniques menés sur des traitements par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (tisagenlecleucel et axicabtagène ciloleucel) dans des hémopathies malignes. Les patients évaluables ont reçu 8 mg/kg de tocilizumab (12 mg/kg pour les patients < 30 kg) avec ou sans administration supplémentaire de corticoïdes à forte dose pour un SRC sévère ou menaçant le pronostic vital. Seul le premier épisode de SRC a été inclus dans cette analyse. La population évaluable pour l'efficacité dans la cohorte tisagenlecleucel incluait 28 hommes et 23 femmes (51 patients au total) avec un âge moyen de 17 ans (intervalle de 3 à 68 ans). Le délai médian entre le début du SRC et la première dose de tocilizumab était de 3 jours (intervalle de 0 à 18 jours). La résolution du SRC a été définie comme l'absence de fièvre et d'utilisation de vasoconstricteurs pendant au moins 24 heures. Les patients étaient considérés comme des répondeurs si le SRC disparaissait dans les 14 jours suivant la première dose de tocilizumab, si pas plus de 2 doses de ce médicament étaient nécessaires et si aucun autre médicament que ce médicament et les corticoïdes n'était utilisé pour le traitement. Trente-neuf patients (76,5 % ; IC 95 % : 62,5 %-87,2 %) ont été répondeurs. Dans une cohorte indépendante de 15 patients (âgés de 9 à 75 ans) atteints de SRC induit par l'axicabtagène ciloleucel, 53 % des patients ont été répondeurs.

L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication du syndrome de relargage de cytokines induit par les traitements par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T).


* COVID-19

L'Agence Européenne des Médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la COVID-19.

* Voie intraveineuse

- Patients atteints de PR
Les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab ont été déterminées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population menée sur une base de données regroupant 3552 patients atteints de PR traités par une perfusion d'une durée d'une heure de tocilizumab aux posologies de 4 ou 8 mg/kg administrées toutes les 4 semaines pendant 24 semaines, ou par une injection sous-cutanée de 162 mg de tocilizumab soit une fois par semaine soit toutes les deux semaines pendant 24 semaines.

Les paramètres suivants (valeurs moyennes attendues +/- SD) ont été estimés pour une dose de 8 mg/kg de tocilizumab administrée toutes les 4 semaines : à l'état d'équilibre l'AUC =38000 +/- 13000 h.microgramme/ml, la Cmin =15,9 +/- 13,1 microgramme/ml et la Cmax =182 +/- 50,4 microgramme/ml. Les ratios d'accumulation pour l'AUC et la Cmax ont été faibles, respectivement de 1,32 et 1,09. Le ratio d'accumulation a été supérieur pour la Cmin (2,49), ce qui était attendu compte tenu de la contribution de la clairance non linéaire à des concentrations plus faibles. L'état d'équilibre a été atteint après la première administration pour la Cmax, et après 8 et 20 semaines respectivement pour l'AUC et la Cmin. L'AUC, la Cmin et la Cmax du tocilizumab ont augmenté avec l'augmentation de poids. Pour un poids > ou = 100 kg, la valeur moyenne attendue (+/- SD) à l'état d'équilibre de l'AUC, la Cmin et la Cmax du tocilizumab étaient respectivement de 50000 +/- 16800 microgramme.h/ml, 24,4 +/- 17,5 microgramme/ml et 226 +/- 50,3 microgramme/ml ; ce qui est plus élevé que les valeurs moyennes observées dans la population de patients (indépendamment du poids) présentées cidessus. La courbe de dose-réponse du tocilizumab s'aplatit à des posologies plus élevées, signifiant des gains d'efficacité plus faibles à chaque augmentation de la concentration du tocilizumab, de sorte que des augmentations significatives de l'efficacité clinique n'aient pas été démontrées chez les patients traités avec du tocilizumab à une posologie supérieure à 800 mg. En conséquence, des doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées (Cf. rubrique "Posologie").

- Patients atteints de COVID-19
Les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab ont été caractérisées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population menée sur une base de données regroupant 380 patients adultes atteints de COVID-19 dans l'étude WA42380 (COVACTA) et l'étude CA42481 (MARIPOSA), traités par une seule perfusion de 8 mg/kg de tocilizumab ou deux perfusions espacées d'au moins 8 heures. Les paramètres suivants (valeurs moyennes attendues + ET) ont été estimés pour une dose de 8 mg/kg de tocilizumab : aire sous la courbe sur 28 jours (ASC0-28) = 18 312 (5 184) heure x microg/mL, concentration au jour 28 (Cjour28) = 0,934 (1,93) microg/mL et concentration maximale (Cmax) = 154 (34,9) microg/mL. L'ASC 0-28, la Cjour28 et la Cmax, après deux doses de 8 mg/kg de tocilizumab espacées de 8 heures, ont également été estimées (valeurs moyennes attendues + ET) : respectivement 42 240 (11 520) heure x microg/mL, 8,94 (8,5) microg/mL et 296 (64,7) microg/mL.

- Distribution
Chez les patients atteints de PR, le volume central de distribution a été de 3,72 l, le volume périphérique de distribution a été de 3,35 l, ce qui a conduit à un volume de distribution à l'état d'équilibre de 7,07 l.

Chez les patients adultes atteints de COVID-19, le volume central de distribution a été de 4,52 L, le volume périphérique de distribution a été de 4,23 L, ce qui a conduit à un volume de distribution de 8,75 L.

- Elimination
Après l'administration intraveineuse, le tocilizumab est éliminé de la circulation de manière biphasique, avec une phase de clairance linéaire et une phase de clairance non linéaire dépendante de la concentration. Chez les patients atteints de PR, la valeur de la clairance linéaire a été estimée à 9,5 mL/h. Chez les patients adultes atteints de COVID-19, la valeur de la clairance linéaire a été estimée à 17,6 mL/h chez les patients en catégorie 3 à l'inclusion sur l'échelle ordinale (OS 3, patients nécessitant une oxygénothérapie), 22,5 mL/h chez les patients en OS 4 à l'inclusion (patients nécessitant une oxygénothérapie à fort débit ou une ventilation non invasive), 29 mL/h chez les patients en OS 5 à l'inclusion (patients nécessitant une ventilation mécanique) et 35,4 mL/h chez les patients en OS 6 à l'inclusion (patients nécessitant une oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) ou une ventilation mécanique et un soutien organique supplémentaire). La clairance non linéaire, dépendante de la concentration, joue un rôle majeur aux concentrations faibles de tocilizumab. Lorsque la voie de la clairance non linéaire est saturée, à des concentrations plus élevées de tocilizumab, la clairance est principalement déterminée par la clairance linéaire.

Chez les patients atteints de PR, la demi-vie (t1/2) de tocilizumab est dépendante de la concentration. A l'état d'équilibre, après une dose de 8 mg/kg administrée toutes les 4 semaines, la t1/2 effective a diminué de 18 à 6 jours au fur et à mesure que les concentrations diminuent entre deux perfusions.

Chez les patients atteints de COVID-19, les concentrations sériques étaient inférieures à la limite de quantification 35 jours en moyenne après une seule perfusion de tocilizumab IV 8 mg/kg.

- Linéarité
Les paramètres pharmacocinétiques du tocilizumab n'ont pas changé avec le temps. Une augmentation non proportionnelle à la dose de l'AUC et de la Cmin a été observée pour les posologies de 4 et 8 mg/kg administrées toutes les 4 semaines. La Cmax a augmenté proportionnellement à la dose. À l'état d'équilibre, l'AUC et la Cmin attendues ont été respectivement 3,2 fois et 30 fois supérieures avec 8 mg/kg par rapport à la posologie de 4 mg/kg.

- Populations spéciales
. Insuffisance rénale : Aucune étude spécifique concernant les effets de l'insuffisance rénale sur les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab n'a été effectuée. La plupart des patients de l'analyse pharmacocinétique de population présentaient une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère. L'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine calculée avec la formule de Cockcroft- Gault < 80 ml/min et > ou = 50 ml/min) n'a pas eu d'impact sur les propriétés pharmacocinétiques de tocilizumab.
. Age, sexe et ethnicité : Les analyses pharmacocinétiques de population menées chez les patients atteints de PR et de COVID-19 ont montré que l'âge, le sexe et l'origine ethnique n'affectaient pas les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab. Les résultats de l'analyse PK de population chez les patients atteints de COVID-19 ont confirmé que le poids corporel et la sévérité de la maladie sont deux covariables qui ont un impact important sur la clairance linéaire du tocilizumab.


* Patients atteints d'AJIs :

Les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab ont été déterminées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population menée sur une base de données de 140 patients atteints d'AJIs traités par 8 mg/kg en IV toutes les 2 semaines (patients > ou = 30 kg), 12 mg/kg en IV toutes les 2 semaines (patients < 30 kg), 162 mg en SC toutes les semaines (patients > ou = 30 kg), 162 mg en SC tous les 10 jours ou toutes les 2 semaines (patients < 30 kg). mLmLmL

Moyenne prédictive +/- écart type des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre après administration intraveineuse dans l'AJIs

- Paramètres pharmacocinétiques de tocilizumab : Cmax (microg/mL)
. 8 mg/kg toutes les 2 semaines - > ou = 30 kg : 256 +/- 60,8
. 12 mg/kg toutes les 2 semaines - moins de 30 kg : 274 +/- 63,8

- Paramètres pharmacocinétiques de tocilizumab : Cmin (microg/mL)
. 8 mg/kg toutes les 2 semaines - > ou = 30 kg : 69,7 +/- 29,1
. 12 mg/kg toutes les 2 semaines - moins de 30 kg : 68,4 +/- 30,0

- Paramètres pharmacocinétiques de tocilizumab : Cmoyenne (microg/mL)
. 8 mg/kg toutes les 2 semaines - > ou = 30 kg : 119 +/- 36,0
. 12 mg/kg toutes les 2 semaines - moins de 30 kg : 123 +/- 36,0

- Paramètres pharmacocinétiques de tocilizumab : Accumulation Cmax
. 8 mg/kg toutes les 2 semaines - > ou = 30 kg : 1,42
. 12 mg/kg toutes les 2 semaines - moins de 30 kg : 1,37

- Paramètres pharmacocinétiques de tocilizumab : Accumulation Cmin
. 8 mg/kg toutes les 2 semaines - > ou = 30 kg : 3,20
. 12 mg/kg toutes les 2 semaines - moins de 30 kg : 3,41

- Paramètres pharmacocinétiques de tocilizumab : Accumulation Cmoyenne ou AUC (t) (*)
. 8 mg/kg toutes les 2 semaines - > ou = 30 kg : 2,01
. 12 mg/kg toutes les 2 semaines - moins de 30 kg : 1,95

(*)(t) = 2 semaines pour les schémas d'administration par voie intraveineuse

Après administration intraveineuse, environ 90% de l'état d'équilibre a été atteint à la semaine 8 pour la dose de 12 mg/kg (patients pesant < 30 kg) et pour la dose de 8 mg/kg (patients pesant > ou = 30 kg) avec le schéma d'administration toutes les 2 semaines.

Chez les patients atteints d'AJIs, le volume central de distribution a été de 1,87 L et le volume périphérique de distribution a été de 2 ,14 L, ce qui a conduit à un volume de distribution à l'état d'équilibre de 4,01 L. La valeur de la clairance linéaire a été estimée à 5,7 mL/h dans l'analyse pharmacocinétique de population.

La demi-vie du tocilizumab chez les patients traités pour AJIs atteint 16 jours pour les deux catégories de poids corporel (8 mg/kg pour un poids > ou = 30 kg ou 12 mg/kg pour un poids < 30 kg) à la semaine 12.


* Patients atteints d'AJIp :

Les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab chez les patients atteints d'AJIp ont été caractérisées par une analyse pharmacocinétique de population incluant 237 patients traités par 8 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines (patients pesant = 30 kg), 10 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines (patients pesant moins de 30 kg), 162 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines (patients pesant > ou 30 kg), ou 162 mg par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines (patients pesant moins de 30 kg).

Moyenne prédictive +/- écart type des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre après administration intraveineuse dans l'AJIp

- Paramètres pharmacocinétiques de tocilizumab : Cmax (microg/mL)
. 8 mg/kg toutes les 4 semaines - > ou = 30 kg : 183 +/- 42,3
. 10 mg/kg toutes les 4 semaines - moins de 30 kg : 168 +/- 24,8

- Paramètres pharmacocinétiques de tocilizumab : Cmin (microg/mL)
. 8 mg/kg toutes les 4 semaines - > ou = 30 kg : 6,55 +/- 7,93
. 10 mg/kg toutes les 4 semaines - moins de 30 kg : 1,47 +/- 2,44

- Paramètres pharmacocinétiques de tocilizumab : Cmoyenne (microg/mL)
. 8 mg/kg toutes les 4 semaines - > ou = 30 kg : 42,2 +/- 13,4
. 10 mg/kg toutes les 4 semaines - moins de 30 kg : 31,6 +/- 7,84

- Paramètres pharmacocinétiques de tocilizumab : Accumulation Cmax
. 8 mg/kg toutes les 4 semaines - > ou = 30 kg : 1,04
. 10 mg/kg toutes les 4 semaines - moins de 30 kg : 1,01

- Paramètres pharmacocinétiques de tocilizumab : Accumulation Cmin
. 8 mg/kg toutes les 4 semaines - > ou = 30 kg : 2,22
. 10 mg/kg toutes les 4 semaines - moins de 30 kg : 1,43

- Paramètres pharmacocinétiques de tocilizumab : Accumulation Cmoyenne ou AUC (t) (*)
. 8 mg/kg toutes les 4 semaines - > ou = 30 kg : 1,16
. 10 mg/kg toutes les 4 semaines - moins de 30 kg : 1,05

(*)(t) = 4 semaines pour les schémas d'administration par voie intraveineuse

Après administration intraveineuse, environ 90% de l'état d'équilibre a été atteint à la semaine 12 pour la dose de 10 mg/kg (poids < 30 kg) et à la semaine 16 pour la dose de 8 mg/kg (poids > ou = 30 kg).

La demi-vie du tocilizumab chez les patients traités pour AJIp atteint jusqu'à 16 jours pour les deux catégories de poids corporel (8 mg/kg pour un poids = 30 kg ou 10 mg/kg pour un poids < 30 kg) à l'état d'équilibre.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Aucune étude de cancérogénicité n'a été effectuée car les anticorps monoclonaux IgGl ne sont pas considérés comme ayant un potentiel cancérogène intrinsèque.

Les données non-cliniques disponibles ont montré un effet de l'IL-6 sur la progression maligne et sur la résistance à l'apoptose de différents types de cancers. Ces données ne suggèrent pas l'existence d'un risque pour l'apparition ou la progression d'un cancer sous traitement par tocilizumab. En outre, aucune lésion proliférative n'a été observée au cours d'une étude de toxicité chronique de 6 mois menée chez le singe cynomolgus ou chez la souris déficiente en IL-6.

Les données non-cliniques disponibles ne suggèrent aucun effet sur la fertilité sous traitement par tocilizumab. Aucun effet sur les organes endocriniens et du système reproducteur n'a été mis en évidence au cours d'une étude de toxicité chronique chez le singe cynomolgus, et les capacités de reproduction n'ont pas été affectées chez des souris déficientes en IL-6. Ce médicament administré à des singes cynomolgus au cours des phases précoces de la gestation n'a entraîné aucun effet toxique direct ou indirect sur la grossesse et le développement embryonnaire et foetal. Cependant, une légère augmentation des avortements et de la mortalité embryonnaire et foetale a été observée après une exposition systémique élevée (supérieure à 100 fois l'exposition chez l'homme) dans un groupe recevant une dose élevée de 50 mg/kg/jour, en comparaison avec les groupes contrôles ou recevant des doses plus faibles. Bien que l'IL-6 ne semble pas constituer une cytokine essentielle dans la croissance foetale ou le contrôle immunologique de l'interface mère / foetus, une relation entre cet effet et le tocilizumab ne peut pas être exclue.

Le traitement par un analogue murin n'a pas entrainé de toxicité chez la souris juvénile. En particulier, aucune altération n'a été observée en termes de croissance du squelette, de fonction immunitaire et de maturation sexuelle.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I
Médicament réservé à l'usage hospitalier
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Ce médicament, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui ont présenté soit une réponse inadéquate, soit une intolérance à un précédent traitement par un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs) ou par un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF).

Chez ces patients, ce médicament peut être utilisé en monothérapie en cas d'intolérance au MTX, ou lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée.

Il a été montré que ce médicament, en association avec le méthotrexate, réduit le taux de progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.

Ce médicament est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) active chez les patients âgés de 2 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement par AINS et corticoïdes systémiques. Ce médicament peut être utilisé en monothérapie (en cas d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement par MTX est inadapté) ou en association au MTX.

Ce médicament en association au méthotrexate (MTX) est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) (facteur rhumatoïde positif ou négatif et oligoarthrite étendue) chez les patients âgés de 2 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement par MTX.
Ce médicament peut être utilisé en monothérapie en cas d'intolérance au MTX, ou lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée.

Ce médicament, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, sévère et évolutive chez les patients adultes non précédemment traités par MTX. Chez ces patients, ce médicament peut être utilisé en monothérapie en cas d'intolérance au MTX, ou lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée.

Il a été montré que ce médicament, en association avec le méthotrexate, réduit le taux de progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.

Ce médicament est indiqué dans le traitement du syndrome de relargage de cytokines (SRC) sévère ou menaçant le pronostic vital induit par les traitements par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) chez l'adulte et chez l'enfant âgé de 2 ans et plus.

Ce médicament est indiqué pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les adultes recevant une corticothérapie systémique et nécessitant une supplémentation en oxygène ou une ventilation mécanique.

* Précautions particulières d'élimination et manipulation

- Instructions pour la dilution avant l'administration

Les médicaments en administration parentérale doivent être inspectés visuellement afin de mettre en évidence la présence de particules ou d'un changement de coloration avant l'administration. Seules les solutions qui sont transparentes à opalescentes, incolores à jaune pâle et sans particules visibles doivent être diluées. Utiliser une aiguille et une seringue stériles pour la préparation de ce médicament.

- Patients > ou = 30 kg atteints de PR, d'un SRC et patients atteints de la COVID-19
Retirer de la poche de perfusion de 100 ml, un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) stérile et apyrogène, identique au volume nécessaire de solution à diluer de tocilizumab pour obtenir la posologie requise pour le patient, dans le respect des règles d'asepsie. La quantité nécessaire de solution à diluer de tocilizumab (0,4 ml/kg) doit être prélevée à partir du flacon et diluée dans la poche de perfusion afin d'obtenir un volume final de 100 ml. Pour mélanger la solution, retourner doucement la poche de perfusion afin d'éviter la formation de mousse.

- Utilisation dans la population pédiatrique

. Patients > ou = 30 kg atteints d'AJIs, d'AJIp et d'un SRC
Retirer de la poche de perfusion de 100 mL, un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) stérile et apyrogène, identique au volume nécessaire de solution à diluer de tocilizumab pour obtenir la posologie requise pour le patient, dans le respect des règles d'asepsie. La quantité nécessaire de solution à diluer de tocilizumab (0,4 mL/kg) doit être prélevée à partir du flacon et diluée dans la poche de perfusion afin d'obtenir un volume final de 100 mL. Pour mélanger la solution, retourner doucement la poche de perfusion afin d'éviter la formation de mousse.

. Patients < 30 kg atteints d'AJIs et d'un SRC
Retirer de la poche de perfusion de 50 mL, un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) stérile et apyrogène, identique au volume nécessaire de solution à diluer de tocilizumab pour obtenir la posologie requise pour le patient, dans le respect des règles d'asepsie. La quantité nécessaire de solution à diluer de tocilizumab (0,6 mL/kg) doit être prélevée à partir du flacon et diluée dans la poche de perfusion afin d'obtenir un volume final de 50 mL. Pour mélanger la solution, retourner doucement la poche de perfusion afin d'éviter la formation de mousse.

. Patients < 30 kg atteints d'AJIp
Retirer de la poche de perfusion de 50 mL, un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) stérile et apyrogène, identique au volume nécessaire de solution à diluer de tocilizumab pour obtenir la posologie requise pour le patient, dans le respect des règles d'asepsie. La quantité nécessaire de solution à diluer de tocilizumab (0,5 mL/kg) doit être prélevée à partir du flacon et diluée dans la poche de perfusion afin d'obtenir un volume final de 50 mL. Pour mélanger la solution, retourner doucement la poche de perfusion afin d'éviter la formation de mousse.

Tocilizumab est seulement à usage unique.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés ci-dessus.

* Méthode d'administration

Après dilution, ce médicament doit être administré par perfusion intraveineuse d'une durée d'une heure chez les patients atteints de PR, d'AJIs, d'AJIp , d'un SRC et de la COVID-19.

- Patients > ou = 30 kg atteints de PR, d'AJIs, d'AJIp et, d'un SRC et de la COVID-19
Ce médicament doit être dilué pour atteindre un volume final de 100 mL à l'aide d'une solution de chlorure de sodium stérile apyrogène à 9 mg/mL (0,9 %) en respectant les règles d'asepsie.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, Cf. la rubrique "Précautions particulières d'élimination et manipulation".

- Patients < 30 kg atteints d'AJIs, d'AJIp et d'un SRC
Ce médicament doit être dilué pour atteindre un volume final de 50 mL à l'aide d'une solution de chlorure de sodium stérile apyrogène à 9 mg/mL (0,9 %) en respectant les règles d'asepsie.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, Cf. la rubrique "Précautions particulières d'élimination et manipulation".

En cas d'apparition de signes et symptômes de réaction liée à la perfusion, ralentir ou arrêter immédiatement la perfusion et administrer le traitement médicamenteux et/ou les soins de support appropriés, Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi".


* Si vous avez reçu plus de ce médicament que vous n'auriez dû (Cf. Notice)

Dans la mesure où ce médicament est administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère, il est peu probable que vous receviez une dose excessive. Cependant, si vous êtes préoccupé à ce sujet, interrogez votre médecin.


* Si vous oubliez une dose de ce médicament (Cf. Notice)

Dans la mesure où ce médicament est administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère, il est peu probable qu'une dose soit oubliée. Cependant, si vous êtes préoccupé à ce sujet, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.

Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés simultanément à un traitement par ce médicament, dans la mesure où la sécurité clinique n'a pas été établie.

Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Une décision concernant la poursuite ou l'interruption de l'allaitement ou la poursuite ou l'interruption du traitement par ce médicament doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et de l'intérêt de ce médicament pour la mère.

L'instauration du traitement par ce médicament n'est pas recommandée chez les patients présentant un nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 10 puissance 6/l.

L'instauration du traitement par ce médicament n'est pas recommandée chez les patients présentant un nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 10 puissance 6/l.

Si une réaction anaphylactique ou toute autre réaction grave d'hypersensibilité / réaction grave liée à la perfusion apparaît, la perfusion de ce médicament doit être immédiatement arrêtée et le traitement par ce médicament doit être définitivement arrêté.

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Infections sévères ou actives (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après son arrêt.

Ce médicament contient 1,17 mmol (ou 26,55 mg) de sodium par dose maximale de 1 200 mg. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict. Les doses inférieures à 1025 mg de ce médicament contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg), c'est-à-dire qu'elles sont essentiellement "sans sodium".

La tolérance et l'efficacité de ce médicament n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Aucune donnée n'est disponible.

La tolérance et l'efficacité de ce médicament n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Aucune donnée n'est disponible.

Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.

* Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de spécialité et le numéro du lot du produit administré doivent être clairement inscrits dans le dossier du patient.


-> Patients atteints de PR, d'AJIs et d'AJIp


* Infections

Des infections graves et parfois d'issue fatale ont été rapportées chez des patients recevant des immunosuppresseurs dont ce médicament (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Le traitement par tocilizumab ne doit pas être instauré chez des patients atteints d'infections actives (Cf. rubrique "Contre-indications"). Si un patient développe une infection grave, l'administration de ce médicament doit être interrompue jusqu'à ce que celle-ci soit contrôlée (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les professionnels de santé doivent prendre toutes les précautions nécessaires avant d'utiliser ce médicament chez des patients présentant des antécédents d'infections chroniques ou récidivantes ou des pathologies sous-jacentes (par exemple, diverticulite, diabète et pneumopathie interstitielle) prédisposant aux infections.

Il est recommandé de faire preuve de la plus grande vigilance vis-à-vis de la détection précoce des infections graves chez les patients recevant des traitements biologiques, dans la mesure où les signes et les symptômes d'inflammation aiguë peuvent être atténués, suite à la suppression de la réaction de phase aiguë. Les effets du tocilizumab sur la protéine C réactive (CRP), les neutrophiles et les signes et symptômes d'une infection doivent être pris en compte par le médecin lorsque celui-ci recherche une infection potentielle chez le patient. Il faut informer les patients (qui incluent de jeunes enfants atteints d'AJIs qui peuvent être moins capables de communiquer leurs symptômes) qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin si un symptôme quelconque suggérant une infection se manifeste, afin de pouvoir procéder à une évaluation rapide et à l'administration du traitement approprié.


* Tuberculose

Comme cela est recommandé pour les autres traitements biologiques, un dépistage de la tuberculose doit être effectué chez les patients atteints de PR et d'AJIs avant de commencer un traitement par tocilizumab. Les patients présentant une tuberculose latente doivent être traités par antituberculeux avant l'instauration du traitement par tocilizumab. Il est rappelé aux prescripteurs que les tests dermiques à la tuberculine et les tests sanguins de détection d'interféron gamma peuvent donner des faux-négatifs, en particulier chez les patients sévèrement malades ou immunodéprimés.

Les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par tocilizumab.


* Réactivation virale

Des réactivations virales (par exemple virus de l'hépatite B) ont été rapportées sous biothérapies prescrites dans le cadre d'une PR. Dans les essais cliniques avec tocilizumab, les patients présentant ou ayant un antécédent d'hépatite virale ont été exclus.


* Complications de diverticulite

Des complications de diverticulite à type de perforation diverticulaire ont été rapportées peu fréquemment avec ce médicament chez les patients atteints de PR (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'ulcération intestinale ou de diverticulite. Les patients manifestant des symptômes pouvant suggérer une diverticulite compliquée, par exemple une douleur abdominale, une hémorragie et/ou un trouble inexpliqué du transit intestinal avec fièvre doivent rapidement faire l'objet d'une évaluation afin d'identifier précocement une diverticulite, qui peut être associée à une perforation gastro-intestinale.


* Réactions d'hypersensibilité

Des réactions graves d'hypersensibilité ont été rapportées en association avec une perfusion de ce médicament (Cf. rubrique "Effets indésirables"). De telles réactions peuvent être plus sévères, voire potentiellement d'évolution fatale chez les patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité lors des perfusions précédentes, même lorsque ceux-ci ont reçu une prémédication par corticoïdes et antihistaminiques. Un traitement adapté doit pouvoir être mis en oeuvre immédiatement, en cas de survenue d'une réaction anaphylactique au cours du traitement par ce médicament. Si une réaction anaphylactique ou toute autre réaction grave d'hypersensibilité / réaction grave liée à la perfusion apparaît, la perfusion de tocilizumab doit être immédiatement arrêtée et le traitement doit être définitivement arrêté.


* Pathologie hépatique active et insuffisance hépatique

Le traitement par tocilizumab, en particulier lorsqu'il est administré en association avec le MTX, peut être associé à des augmentations des transaminases hépatiques. Par conséquent, toutes les précautions doivent être prises lorsqu'un traitement par tocilizumab est envisagé chez des patients présentant une pathologie hépatique active ou une insuffisance hépatique (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables").


*Hépatotoxicité

Des augmentations transitoires ou intermittentes, légères à modérées, des transaminases hépatiques ont été rapportées fréquemment lors du traitement par RoActemra (voir rubrique 4.8). Une augmentation de la fréquence de ces élévations a été observée lorsque des médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, MTX) ont été utilisés en association avec RoActemra. En fonction de l'état clinique, d'autres tests de la fonction hépatique notamment la bilirubine doivent être envisagés.

Des cas graves de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, y compris des cas d'insuffisance hépatique aiguë, d'hépatite et d'ictère, ont été observés avec tocilizumab (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Ces lésions hépatiques graves sont survenues entre 2 semaines à plus de 5 ans après le début du traitement par tocilizumab. Des cas d'insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation hépatique ont été rapportés. Les patients doivent être incités à consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des signes et des symptômes d'atteinte hépatique.

L'instauration d'un traitement par tocilizumab doit être effectuée avec précaution chez les patients présentant des augmentations des ALAT ou ASAT > 1,5 x LSN. Chez les patients atteints de PR, AJIp et AJIs présentant une augmentation des ALAT ou ASAT > 5 x LSN, le traitement n'est pas recommandé.

Chez les patients atteints de PR, AJIp et AJIs, les ALAT/ASAT doivent être contrôlées toutes les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois du traitement et par la suite toutes les 12 semaines. Pour connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du taux des transaminases, y compris les règles d'arrêt du traitement par tocilizumab, Cf. rubrique "Posologie". En cas d'augmentations des ALAT ou ASAT > 3 à 5 x LSN, confirmées par des dosages répétés, le traitement par tocilizumab doit être interrompu.


* Anomalies hématologiques

Des diminutions du nombre de neutrophiles et de plaquettes sont survenues après un traitement par tocilizumab à la dose de 8 mg/kg associé au MTX (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Le risque de neutropénie pourrait être plus élevé chez les patients précédemment traités par un anti-TNF.

L'instauration du traitement par tocilizumab n'est pas recommandée chez les patients présentant un nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 10 puissance 6/L. L'instauration d'un traitement par tocilizumab doit être envisagée avec précaution chez les patients présentant des diminutions du nombre de plaquettes (< 100 000/microL). La poursuite du traitement n'est pas recommandée chez les patients atteints de PR, AJIs et AJIp présentant un nombre de neutrophiles < 500 x 10 puissance 6/L ou un nombre de plaquettes < 50 000/microL.

Des neutropénies sévères peuvent être associées à un risque accru d'infections graves, bien qu'à ce jour il n'y ait pas de relation clairement établie entre la diminution du nombre de neutrophiles et la survenue d'infections graves dans les essais cliniques menés avec ce médicament.

Chez les patients atteints de PR, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés 4 à 8 semaines après le début du traitement, et par la suite conformément aux pratiques cliniques habituelles. Pour connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du nombre de neutrophiles et de plaquettes, Cf. rubrique "Posologie".

Chez les patients atteints d'AJIs et d'AJIp, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés lors de la deuxième perfusion, et par la suite conformément aux bonnes pratiques cliniques, Cf. rubrique "Posologie".


* Paramètres lipidiques

Des augmentations des paramètres lipidiques, notamment le cholestérol total, le LDL-cholestérol, le HDL-cholestérol et les triglycérides ont été observées chez des patients traités par tocilizumab (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Chez la majorité des patients, il n'a pas été observé d'augmentation des indices d'athérogénicité, et les augmentations du cholestérol total ont répondu à un traitement par hypolipémiant.

Chez les patients atteints d'AJIs, d'AJIp et de PR, l'évaluation des paramètres lipidiques doit être effectuée 4 à 8 semaines après le début du traitement par ce médicament. Les patients doivent être contrôlés conformément aux recommandations de bonnes pratiques relatives à la prise en charge des dyslipidémies.


* Affections neurologiques

Les médecins doivent rester vigilants vis-à-vis des symptômes de maladie démyélinisante du système nerveux central (SNC). Le risque de démyélinisation du SNC avec ce médicament est actuellement inconnu.


* Affections malignes

Le risque de développement d'une affection maligne est augmenté chez les patients atteints de PR. Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de développement d'une affection maligne.


* Vaccinations

Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés simultanément à un traitement par tocilizumab, dans la mesure où la sécurité clinique n'a pas été établie. Dans une étude randomisée en ouvert, les patients adultes atteints de PR traités par tocilizumab et MTX ont présenté une réponse efficace et comparable à celle observée chez les patients sous MTX seul, au vaccin pneumococcique polyosidique 23-valent et au vaccin tétanique. Il est recommandé que tous les patients, en particulier les patients atteints d'AJIs et d'AJIp, soient à jour de leurs vaccinations conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant de débuter un traitement par tocilizumab. L'intervalle entre l'administration d'un vaccin vivant et le début du traitement par tocilizumab doit respecter les recommandations vaccinales en vigueur concernant les médicaments immunosuppresseurs.


* Risque cardio-vasculaire

Les patients atteints de PR sont exposés à une augmentation des risques de troubles cardio-vasculaires, et seraient susceptibles de présenter des facteurs de risque (par exemple, hypertension, hyperlipidémie) qui dans ce cas feront l'objet d'une prise en charge selon les recommandations en vigueur.


* Association avec les anti-TNF

Il n'y a aucune expérience sur l'utilisation de ce médicament avec des anti-TNF ou d'autres traitements biologiques chez les patients atteints de PR, d'AJIs ou d'AJIp. L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée avec d'autres agents biologiques.


* Sodium

Ce médicament contient 1,17 mmol (ou 26,55 mg) de sodium par dose maximale de 1200 mg. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict. Les doses inférieures à 1025 mg de ce médicament contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg), c'est-à-dire qu'elles sont essentiellement "sans sodium".


* Patients atteints de la COVID-19

- L'efficacité de tocilizumab dans le traitement des patients atteints de la COVID-19 ne présentant pas des taux de CRP élevés n'a pas été établie, Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques".

- Tocilizumab ne doit pas être administré aux patients atteints de la COVID-19 ne recevant pas une corticothérapie systémique car une augmentation de la mortalité ne peut pas être exclue dans ce sous-groupe, Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques".

- Infections
Chez les patients atteints de la COVID-19, tocilizumab ne doit pas être administré s'ils sont atteints d'une autre infection active sévère concomitante. Les professionnels de santé doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils envisagent l'utilisation de tocilizumab chez des patients présentant des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques ou des pathologies sous-jacentes (tels qu'une diverticulite, un diabète et une pneumopathie interstitielle) pouvant prédisposer les patients aux infections.

- Hépatotoxicité
Les patients hospitalisés atteints de la COVID-19 peuvent présenter des augmentations des taux d'ALAT ou d'ASAT. La défaillance multiviscérale avec atteinte hépatique est une complication reconnue de la COVID-19 sévère. La décision d'administrer le tocilizumab doit mettre en balance le bénéfice potentiel du traitement de la COVID-19 et les risques potentiels d'un traitement aigu par le tocilizumab. Chez les patients atteints de la COVID-19 présentant des augmentations des ALAT ou ASAT > 10 x LSN, l'administration d'un traitement par tocilizumab n'est pas recommandée. Chez les patients COVID-19, les ALAT/ASAT doivent être contrôlées conformément aux pratiques cliniques standard en vigueur.

- Anomalies hématologiques
L'administration du traitement n'est pas recommandée chez les patients atteints de la COVID-19 présentant un nombre de neutrophiles < 1 x 10 puissance 9/L ou un nombre de plaquettes < 50 x 10 puissance 3/microL. La numération des neutrophiles et des plaquettes doit être surveillée conformément aux pratiques cliniques standard en vigueur, Cf. rubrique "Posologie"


* Population pédiatrique

- Patients atteints d'AJIs
Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une complication grave mettant en jeu le pronostic vital qui peut se développer chez les patients atteints d'AJIs. Dans les essais cliniques, le tocilizumab n'a pas été étudié chez des patients pendant un épisode de SAM actif.

Ce médicament contient du sodium comme excipient.

* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : > ou = 1 mmol par "dose administrée"

- Information pour la notice
Ce médicament contient x mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par <dose><volume unitaire>. Cela équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

- Commentaires
En cas d'administration parentérale à dosage variable (par exemple, en fonction du poids), la teneur en sodium
peut être exprimée en mg par flacon.
Libellé proposé pour le RCP : "Ce médicament contient x mg de sodium par <dose>, ce qui équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte."


* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : 17 mmol (391 mg) à la dose quotidienne maximale

- Information pour la notice
Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de <Z> ou de plus de <dose> quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium).

- Commentaires
Ceci s'applique uniquement aux produits pour lesquels la posologie indiquée permet une prise quotidienne pendant
plus d'un mois ou une utilisation répétée de plus de deux jours par semaine.
17 mmol (391 mg) représente environ 20% de l'apport alimentaire quotidien maximal adulte recommandé par
l'OMS de 2 g de sodium et est considéré comme un dosage "élevé". Ceci vaut également pour les enfants, pour lesquels l'apport quotidien maximal est censé être proportionnel à celui des adultes et calculé selon les besoins
énergétiques.
<Doses Z> reflète le nombre minimum de doses pour lesquelles le seuil de 17 mmol (391 mg) de sodium est
atteint/dépassé. Arrondir au nombre entier le plus proche.
Pour le libellé du RCP, veuillez vous reporter à la recommandation du PRAC: "1.3. Sodium-containing effervescent, dispersible and soluble medicines – Cardiovascular events" (EMA/PRAC/234960/2015).

Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du tocilizumab chez la femme enceinte. Une étude effectuée chez l'animal a mis en évidence une augmentation du risque d'avortement spontané/de mortalité embryonnaire et foetale à des doses élevées (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

- Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après son arrêt.


- Fécondité
Les données non cliniques disponibles ne suggèrent pas d'effet sur la fécondité sous traitement par tocilizumab.

On ignore si le tocilizumab est excrété dans le lait maternel. L'excrétion du tocilizumab dans le lait n'a pas été étudié chez l'animal. Une décision concernant la poursuite ou l'interruption de l'allaitement ou la poursuite ou l'interruption du traitement par ce médicament doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et de l'intérêt de ce médicament pour la mère.

Ce médicament a une une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (Cf. rubrique "Effets indésirables : sensations vertigineuses").