Thériaque

VOTUBIA 10MG CPR
VOTUBIA 10 MG, COMPRIME
Fiche(s) d'identité interopérable
Historique des références officielles

Posologie(s)

Schéma posologique n° 1
Voie(s) d'administration	ORALE
Terrain(s) physio-pathologique(s)	ENFANT A PARTIR DE 3 ANS ENFANT A PARTIR DE 3 ANS INSUFFISANT RENAL ADULTE ADULTE INSUFFISANT RENAL SUJET AGE SUJET AGE INSUFFISANT RENAL
Indication(s)	ASTROCYTOME SOUS-EPENDYMAIRE A CELLULES GEANTES ASSOCIE A UNE SCLEROSE TUBEREUSE DE BOURNEVILLE
Posologie INITIALE
Dose	4,5 MG/M2/PRISE
Fréquence maximale	1 /JOUR
Durée de traitement max	1 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Posologie USUELLE
Dose	ADAPTER MG/PRISE
Fréquence maximale	ADAPTER
Durée de traitement	ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Adaptation posologique	ADAPTER EN FCT TOLERANCE ADAPTER EN FCT REPONSE CLINIQUE ADAPTER EN FCT DOSAGES SANGUINS ADAPTER EN FCT SURFACE CORPORELLE RESPECTER DES PALIERS AUGMENTER PROGRESSIVEMENT LA POSOLOGIE
Surveillance	SURVEILLANCE CLINIQUE CONTROLER CONCENTRATIONS PLASMATIQUES
Recommandation(s)	Cf. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES UTILISER DOSAGE LE MIEUX ADAPTE UTILISER FORME GALENIQUE ADAPTEE
Le traitement par évérolimus doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique. * Posologie - SEGA associé à une STB Un suivi soigneux de la concentration plasmatique peut être nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique optimal. Les doses qui seront tolérées et efficaces varient entre les patients. Un traitement antiépileptique concomitant peut modifier le métabolisme de l'évérolimus et contribuer à cette variabilité (Cf. rubrique "Interactions"). La posologie est établie individuellement sur la base de la surface corporelle (SC) en utilisant la formule de Dubois, où le poids (P) est exprimé en kilogrammes et la taille (T) est exprimée en centimètres : SC = (P (0,425) x T (0,725)) x 0,007184 La dose initiale recommandée d'évérolimus pour le traitement des patients présentant un SEGA est de 4,5 mg/m2. Différents dosages d'évérolimus comprimés peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée. La concentration résiduelle d'évérolimus dans le sang total doit être déterminée au moins 1 semaine après l'instauration du traitement. La posologie doit être adaptée pour obtenir une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration cible afin d'obtenir une efficacité-tolérance optimale. La posologie pour chaque patient doit être déterminée par augmentation progressive de la dose par paliers de 2,5 mg jusqu'à obtenir la concentration résiduelle cible pour une réponse clinique optimale. L'efficacité, la sécurité, les traitements concomitants et la concentration résiduelle actuelle doivent être pris en compte lors de la détermination de la dose. La détermination de la dose pour chaque patient peut être basée sur une proportion simple : Nouvelle dose d'évérolimus = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle) Par exemple, la posologie actuelle d'un patient selon sa surface corporelle (SC) est de 2,5 mg avec une concentration à l'équilibre de 4 ng/ml. Pour obtenir une concentration cible supérieure à la limite inférieure de Cmin de 5 ng/ml, par exemple 8 ng/ml, la nouvelle dose d'évérolimus devrait être de 5 mg (une augmentation de 2,5 mg par rapport à la dose quotidienne actuelle). Dans le cas où la dose modifiée n'est pas un multiple de 2,5 mg, celle-ci doit être arrondie à la dose supérieure disponible. Les recommandations posologiques pour les enfants ayant un SEGA sont les mêmes que pour la population adulte ayant un SEGA, à l'exception des patients âgés de 1 an à moins de 3 ans, et ceux présentant une insuffisance hépatique (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Le volume de l'astrocytome doit être évalué environ 3 mois après l'instauration du traitement par évérolimus, en prenant en compte pour les adaptations posologiques ultérieures les variations du volume tumoral, la concentration résiduelle correspondante et la tolérance. Une fois qu'une dose stable a été obtenue, la concentration résiduelle doit être surveillée tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la surface corporelle évolue ou tous les 6 à 12 mois chez les patients avec une surface corporelle stable, pendant toute la durée du traitement. Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose normale prescrite lors de la prochaine prise. - Ajustements de dose en raison d'effets indésirables La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par évérolimus. Une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible, une prise un jour sur deux doit être envisagée. Les données ci-dessous résume les recommandations d'adaptation de la dose en cas d'effets indésirables spécifiques ( Cf. également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). -> Effet indésirable : Pneumopathie non infectieuse - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre évérolimus jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade < ou =1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Stomatite - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Thrombopénie - Sévérité (1) : Grade 2 (<75, > ou = 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 3 & 4 (< 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie - Sévérité (1) : Grade 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 (<1, > ou = 0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 4 (<0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie fébrile - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1,25x10 puissance 9/l) et absence de fièvre. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus. (1) Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Comm Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI) - Suivi thérapeutique Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est obligatoire chez les patients traités pour un SEGA. Les concentrations résiduelles doivent être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte. Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est une option à considérer chez les patients traités pour un angiomyolipome rénal associé à une STB (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynaiques") après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement. * Populations particulières - Personnes âgés (> ou = 65 ans) Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire(Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Population pédiatrique Les résultats des études cliniques n'ont pas démontré d'impact de ce médicament sur la croissance ni sur le développement pubertaire. * Changement de forme pharmaceutique Ce médicament est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés d'évérolimus et les comprimés dispersibles d'évérolimus ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser systématiquement la même forme pharmaceutique en fonction de l'indication traitée. Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée au dosage de la nouvelle forme pharmaceutique le plus proche en milligrammes et la concentration résiduelle d'évérolimus doit être évaluée au moins 1 semaine plus tard (Cf. "Suivi thérapeutique" ci-dessus).
Référence(s) officielle(s)	Rectificatif AMM européenne 24/06/2022

Schéma posologique n° 2
Voie(s) d'administration	ORALE
Terrain(s) physio-pathologique(s)	ADULTE A PARTIR DE 18 ANS INSUFFISANT HEPATIQUE LEGER SUJET AGE INSUFFISANT HEPATIQUE LEGER
Indication(s)	ASTROCYTOME SOUS-EPENDYMAIRE A CELLULES GEANTES ASSOCIE A UNE SCLEROSE TUBEREUSE DE BOURNEVILLE
Posologie INITIALE
Dose	3,375 MG/M2/PRISE
Fréquence maximale	1 /JOUR
Durée de traitement max	1 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Posologie USUELLE
Dose	ADAPTER MG/PRISE
Fréquence maximale	ADAPTER
Durée de traitement	ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Adaptation posologique	ADAPTER EN FCT TOLERANCE ADAPTER EN FCT REPONSE CLINIQUE ADAPTER EN FCT DOSAGES SANGUINS ADAPTER EN FCT SURFACE CORPORELLE
Surveillance	SURVEILLANCE CLINIQUE CONTROLER CONCENTRATIONS PLASMATIQUES SURVEILLANCE HEPATIQUE
Recommandation(s)	Cf. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES UTILISER DOSAGE LE MIEUX ADAPTE Cf. MISES EN GARDE/PRECAUTIONS D'EMPLOI Cf. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES UTILISER FORME GALENIQUE ADAPTEE
Le traitement par évérolimus doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique. * Posologie - SEGA associé à une STB Un suivi soigneux de la concentration plasmatique peut être nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique optimal. Les doses qui seront tolérées et efficaces varient entre les patients. Un traitement antiépileptique concomitant peut modifier le métabolisme de l'évérolimus et contribuer à cette variabilité (Cf. rubrique "Interactions). La posologie est établie individuellement sur la base de la surface corporelle (SC) en utilisant la formule de Dubois, où le poids (P) est exprimé en kilogrammes et la taille (T) est exprimée en centimètres : SC = (P (0,425) x T (0,725)) x 0,007184 La dose initiale recommandée d'évérolimus pour le traitement des patients présentant un SEGA est de 4,5 mg/m2. Différents dosages d'évérolimus comprimés peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée. La concentration résiduelle d'évérolimus dans le sang total doit être déterminée au moins 1 semaine après l'instauration du traitement. La posologie doit être adaptée pour obtenir une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration cible afin d'obtenir une efficacité-tolérance optimale. La posologie pour chaque patient doit être déterminée par augmentation progressive de la dose par paliers de 2,5 mg jusqu'à obtenir la concentration résiduelle cible pour une réponse clinique optimale. L'efficacité, la sécurité, les traitements concomitants et la concentration résiduelle actuelle doivent être pris en compte lors de la détermination de la dose. La détermination de la dose pour chaque patient peut être basée sur une proportion simple : Nouvelle dose d'évérolimus = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle) Par exemple, la posologie actuelle d'un patient selon sa surface corporelle (SC) est de 2,5 mg avec une concentration à l'équilibre de 4 ng/ml. Pour obtenir une concentration cible supérieure à la limite inférieure de Cmin de 5 ng/ml, par exemple 8 ng/ml, la nouvelle dose d'évérolimus devrait être de 5 mg (une augmentation de 2,5 mg par rapport à la dose quotidienne actuelle). Dans le cas où la dose modifiée n'est pas un multiple de 2,5 mg, celle-ci doit être arrondie à la dose supérieure disponible. Les recommandations posologiques pour les enfants ayant un SEGA sont les mêmes que pour la population adulte ayant un SEGA, à l'exception des patients âgés de 1 an à moins de 3 ans, et ceux présentant une insuffisance hépatique (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Le volume de l'astrocytome doit être évalué environ 3 mois après l'instauration du traitement par évérolimus, en prenant en compte pour les adaptations posologiques ultérieures les variations du volume tumoral, la concentration résiduelle correspondante et la tolérance. Une fois qu'une dose stable a été obtenue, la concentration résiduelle doit être surveillée tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la surface corporelle évolue ou tous les 6 à 12 mois chez les patients avec une surface corporelle stable, pendant toute la durée du traitement. Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose normale prescrite lors de la prochaine prise. - Ajustements de dose en raison d'effets indésirables La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par évérolimus. Une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible, une prise un jour sur deux doit être envisagée. Les données ci-dessous résume les recommandations d'adaptation de la dose en cas d'effets indésirables spécifiques ( Cf. également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). -> Effet indésirable : Pneumopathie non infectieuse - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre évérolimus jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade < ou =1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Stomatite - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Thrombopénie - Sévérité (1) : Grade 2 (<75, > ou = 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 3 & 4 (< 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie - Sévérité (1) : Grade 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 (<1, > ou = 0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 4 (<0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie fébrile - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1,25x10 puissance 9/l) et absence de fièvre. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus. (1) Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Comm Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI) - Suivi thérapeutique Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est obligatoire chez les patients traités pour un SEGA. Les concentrations résiduelles doivent être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte. Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est une option à considérer chez les patients traités pour un angiomyolipome rénal associé à une STB (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynaiques") après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement. * Populations particulières - Personnes âgés (> ou = 65 ans) Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire(Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance hépatique Patients présentant un SEGA associé à une STB : . Patients < 18 ans : Ce médicament n'est pas recommandé chez les patients < 18 ans ayant un SEGA et une insuffisance hépatique. . Patients > ou = 18 ans : .. Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) : 75 % de la dose initiale recommandée calculée d'après la surface corporelle (SC) (arrondie au dosage le plus proche) Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total doivent être évaluées au moins 1 semaine après tout changement de la fonction hépatique (Child-Pugh). - Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité d'évérolimus chez les enfants âgés de moins de 1 an présentant un SEGA associé à une STB n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Les résultats des études cliniques n'ont pas démontré d'impact de ce médicament sur la croissance ni sur le développement pubertaire. * Changement de forme pharmaceutique Ce médicament est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés d'évérolimus et les comprimés dispersibles d'évérolimus ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser systématiquement la même forme pharmaceutique en fonction de l'indication traitée. Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée au dosage de la nouvelle forme pharmaceutique le plus proche en milligrammes et la concentration résiduelle d'évérolimus doit être évaluée au moins 1 semaine plus tard (Cf. "Suivi thérapeutique" ci-dessus).
Référence(s) officielle(s)	Rectificatif AMM européenne 24/06/2022

Schéma posologique n° 3
Voie(s) d'administration	ORALE
Terrain(s) physio-pathologique(s)	ADULTE A PARTIR DE 18 ANS INSUFFISANT HEPATIQUE MODERE SUJET AGE INSUFFISANT HEPATIQUE MODERE
Indication(s)	ASTROCYTOME SOUS-EPENDYMAIRE A CELLULES GEANTES ASSOCIE A UNE SCLEROSE TUBEREUSE DE BOURNEVILLE
Posologie INITIALE
Dose	2,25 MG/M2/PRISE
Fréquence maximale	1 /JOUR
Durée de traitement max	1 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Posologie USUELLE
Dose	ADAPTER MG/PRISE
Fréquence maximale	ADAPTER
Durée de traitement	ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Adaptation posologique	ADAPTER EN FCT TOLERANCE ADAPTER EN FCT REPONSE CLINIQUE ADAPTER EN FCT DOSAGES SANGUINS ADAPTER EN FCT SURFACE CORPORELLE
Surveillance	SURVEILLANCE CLINIQUE CONTROLER CONCENTRATIONS PLASMATIQUES SURVEILLANCE HEPATIQUE
Recommandation(s)	Cf. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES UTILISER DOSAGE LE MIEUX ADAPTE Cf. MISES EN GARDE/PRECAUTIONS D'EMPLOI Cf. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES UTILISER FORME GALENIQUE ADAPTEE
Le traitement par évérolimus doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique. * Posologie - SEGA associé à une STB Un suivi soigneux de la concentration plasmatique peut être nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique optimal. Les doses qui seront tolérées et efficaces varient entre les patients. Un traitement antiépileptique concomitant peut modifier le métabolisme de l'évérolimus et contribuer à cette variabilité (Cf. rubrique "Interactions). La posologie est établie individuellement sur la base de la surface corporelle (SC) en utilisant la formule de Dubois, où le poids (P) est exprimé en kilogrammes et la taille (T) est exprimée en centimètres : SC = (P (0,425) x T (0,725)) x 0,007184 La dose initiale recommandée d'évérolimus pour le traitement des patients présentant un SEGA est de 4,5 mg/m2. Différents dosages d'évérolimus comprimés peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée. La concentration résiduelle d'évérolimus dans le sang total doit être déterminée au moins 1 semaine après l'instauration du traitement. La posologie doit être adaptée pour obtenir une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration cible afin d'obtenir une efficacité-tolérance optimale. La posologie pour chaque patient doit être déterminée par augmentation progressive de la dose par paliers de 2,5 mg jusqu'à obtenir la concentration résiduelle cible pour une réponse clinique optimale. L'efficacité, la sécurité, les traitements concomitants et la concentration résiduelle actuelle doivent être pris en compte lors de la détermination de la dose. La détermination de la dose pour chaque patient peut être basée sur une proportion simple : Nouvelle dose d'évérolimus = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle) Par exemple, la posologie actuelle d'un patient selon sa surface corporelle (SC) est de 2,5 mg avec une concentration à l'équilibre de 4 ng/ml. Pour obtenir une concentration cible supérieure à la limite inférieure de Cmin de 5 ng/ml, par exemple 8 ng/ml, la nouvelle dose d'évérolimus devrait être de 5 mg (une augmentation de 2,5 mg par rapport à la dose quotidienne actuelle). Dans le cas où la dose modifiée n'est pas un multiple de 2,5 mg, celle-ci doit être arrondie à la dose supérieure disponible. Les recommandations posologiques pour les enfants ayant un SEGA sont les mêmes que pour la population adulte ayant un SEGA, à l'exception des patients âgés de 1 an à moins de 3 ans, et ceux présentant une insuffisance hépatique (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Le volume de l'astrocytome doit être évalué environ 3 mois après l'instauration du traitement par évérolimus, en prenant en compte pour les adaptations posologiques ultérieures les variations du volume tumoral, la concentration résiduelle correspondante et la tolérance. Une fois qu'une dose stable a été obtenue, la concentration résiduelle doit être surveillée tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la surface corporelle évolue ou tous les 6 à 12 mois chez les patients avec une surface corporelle stable, pendant toute la durée du traitement. Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose normale prescrite lors de la prochaine prise. - Ajustements de dose en raison d'effets indésirables La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par évérolimus. Une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible, une prise un jour sur deux doit être envisagée. Les données ci-dessous résume les recommandations d'adaptation de la dose en cas d'effets indésirables spécifiques ( Cf. également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). -> Effet indésirable : Pneumopathie non infectieuse - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre évérolimus jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade < ou =1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Stomatite - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Thrombopénie - Sévérité (1) : Grade 2 (<75, > ou = 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 3 & 4 (< 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie - Sévérité (1) : Grade 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 (<1, > ou = 0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 4 (<0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie fébrile - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1,25x10 puissance 9/l) et absence de fièvre. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus. (1) Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Comm Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI) - Suivi thérapeutique Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est obligatoire chez les patients traités pour un SEGA. Les concentrations résiduelles doivent être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte. Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est une option à considérer chez les patients traités pour un angiomyolipome rénal associé à une STB (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynaiques") après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement. * Populations particulières - Personnes âgés (> ou = 65 ans) Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire(Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance hépatique Patients présentant un SEGA associé à une STB : . Patients < 18 ans : Ce médicament n'est pas recommandé chez les patients < 18 ans ayant un SEGA et une insuffisance hépatique. . Patients > ou = 18 ans : .. Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) : 50 % de la dose initiale recommandée calculée d'après la SC (arrondie au dosage le plus proche) Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total doivent être évaluées au moins 1 semaine après tout changement de la fonction hépatique (Child-Pugh). - Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité d'évérolimus chez les enfants âgés de moins de 1 an présentant un SEGA associé à une STB n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Les résultats des études cliniques n'ont pas démontré d'impact de ce médicament sur la croissance ni sur le développement pubertaire. * Changement de forme pharmaceutique Ce médicament est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés d'évérolimus et les comprimés dispersibles d'évérolimus ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser systématiquement la même forme pharmaceutique en fonction de l'indication traitée. Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée au dosage de la nouvelle forme pharmaceutique le plus proche en milligrammes et la concentration résiduelle d'évérolimus doit être évaluée au moins 1 semaine plus tard (Cf. "Suivi thérapeutique" ci-dessus).
Référence(s) officielle(s)	Rectificatif AMM européenne 24/06/2022

Schéma posologique n° 4
Voie(s) d'administration	ORALE
Terrain(s) physio-pathologique(s)	ADULTE A PARTIR DE 18 ANS INSUFFISANT HEPATIQUE LEGER SUJET AGE INSUFFISANT HEPATIQUE LEGER
Indication(s)	ANGIOMYOLIPOME RENAL ASSOCIE A UNE SCLEROSE TUBEREUSE DE BOURNEVILLE
Posologie USUELLE
Dose	7,5 MG/JOUR
Fréquence maximale	1 /JOUR
Durée de traitement	ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE OU JUSQU'A APPARITION TOXICITE INACCEPTABLE
Adaptation posologique	ADAPTER EN FCT TOLERANCE ADAPTER EN FCT REPONSE CLINIQUE ADAPTER EN FCT DOSAGES SANGUINS ADAPTER EN FCT BILAN HEPATIQUE
Surveillance	SURVEILLANCE CLINIQUE CONTROLER CONCENTRATIONS PLASMATIQUES SURVEILLANCE HEPATIQUE
Recommandation(s)	Cf. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES UTILISER DOSAGE LE MIEUX ADAPTE Cf. MISES EN GARDE/PRECAUTIONS D'EMPLOI Cf. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES
Le traitement par évérolimus doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique. * Posologie - Angiomyolipome rénal associé à une STB La dose recommandée de évérolimus est de 10 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante comme prévu. - Ajustements de dose en raison d'effets indésirables La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par ce médicament. Une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible, une prise un jour sur deux doit être envisagée. Les données ci-dessous résume les recommandations d'adaptation de la dose en cas d'effets indésirables spécifiques ( Cf. également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). -> Effet indésirable : Pneumopathie non infectieuse - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre évérolimus jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade < ou =1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Stomatite - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Thrombopénie - Sévérité (1) : Grade 2 (<75, > ou = 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 3 & 4 (< 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie - Sévérité (1) : Grade 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 (<1, > ou = 0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 4 (<0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie fébrile - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1,25x10 puissance 9/l) et absence de fièvre. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus. (1) Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Comm Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI) - Suivi thérapeutique Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est obligatoire chez les patients traités pour un SEGA. Les concentrations résiduelles doivent être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte. Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est une option à considérer chez les patients traités pour un angiomyolipome rénal associé à une STB (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynaiques") après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement. * Populations particulières - Patients âgés (> ou = 65 ans) Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire(Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance hépatique Patients présentant un angiomyolipome rénal associé à une STB : . Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) : la dose recommandée est de 7,5 mg par jour. Des adaptations posologiques devront être faites en cas de modification du statut hépatique du patient (classe de Child-Pugh) au cours du traitement. - Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité d'évérolimus chez les enfants âgés de 0 à 18 ans présentant un angiomyolipome rénal associé à une STB en l'absence de SEGA n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Les résultats des études cliniques n'ont pas démontré d'impact de ce médicament sur la croissance ni sur le développement pubertaire.
Référence(s) officielle(s)	Rectificatif AMM européenne 24/06/2022

Schéma posologique n° 5
Voie(s) d'administration	ORALE
Terrain(s) physio-pathologique(s)	ADULTE A PARTIR DE 18 ANS INSUFFISANT HEPATIQUE MODERE SUJET AGE INSUFFISANT HEPATIQUE MODERE
Indication(s)	ANGIOMYOLIPOME RENAL ASSOCIE A UNE SCLEROSE TUBEREUSE DE BOURNEVILLE
Posologie USUELLE
Dose	5 MG/JOUR
Fréquence maximale	1 /JOUR
Durée de traitement	ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE OU JUSQU'A APPARITION TOXICITE INACCEPTABLE
Adaptation posologique	ADAPTER EN FCT TOLERANCE ADAPTER EN FCT REPONSE CLINIQUE ADAPTER EN FCT DOSAGES SANGUINS ADAPTER EN FCT BILAN HEPATIQUE
Surveillance	SURVEILLANCE CLINIQUE CONTROLER CONCENTRATIONS PLASMATIQUES SURVEILLANCE HEPATIQUE
Recommandation(s)	Cf. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES UTILISER DOSAGE LE MIEUX ADAPTE Cf. MISES EN GARDE/PRECAUTIONS D'EMPLOI Cf. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES
Le traitement par évérolimus doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique. * Posologie - Angiomyolipome rénal associé à une STB La dose recommandée de évérolimus est de 10 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante comme prévu. - Ajustements de dose en raison d'effets indésirables La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par ce médicament. Une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible, une prise un jour sur deux doit être envisagée. Les données ci-dessous résume les recommandations d'adaptation de la dose en cas d'effets indésirables spécifiques ( Cf. également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). -> Effet indésirable : Pneumopathie non infectieuse - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre évérolimus jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade < ou =1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Stomatite - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Thrombopénie - Sévérité (1) : Grade 2 (<75, > ou = 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 3 & 4 (< 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie - Sévérité (1) : Grade 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 (<1, > ou = 0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 4 (<0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie fébrile - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1,25x10 puissance 9/l) et absence de fièvre. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus. (1) Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Comm Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI) - Suivi thérapeutique Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est obligatoire chez les patients traités pour un SEGA. Les concentrations résiduelles doivent être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte. Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est une option à considérer chez les patients traités pour un angiomyolipome rénal associé à une STB (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynaiques") après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement. * Populations particulières - Patients âgés (> ou = 65 ans) Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire(Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance hépatique Patients présentant un angiomyolipome rénal associé à une STB : . Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) : la dose recommandée est de 5 mg par jour. Des adaptations posologiques devront être faites en cas de modification du statut hépatique du patient (classe de Child-Pugh) au cours du traitement. - Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité d'évérolimus chez les enfants âgés de 0 à 18 ans présentant un angiomyolipome rénal associé à une STB en l'absence de SEGA n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Les résultats des études cliniques n'ont pas démontré d'impact de ce médicament sur la croissance ni sur le développement pubertaire.
Référence(s) officielle(s)	Rectificatif AMM européenne 24/06/2022

Schéma posologique n° 6
Voie(s) d'administration	ORALE
Terrain(s) physio-pathologique(s)	ADULTE A PARTIR DE 18 ANS INSUFFISANT HEPATIQUE SEVERE SUJET AGE INSUFFISANT HEPATIQUE SEVERE
Indication(s)	ANGIOMYOLIPOME RENAL ASSOCIE A UNE SCLEROSE TUBEREUSE DE BOURNEVILLE
Posologie USUELLE
Dose	ADAPTER MG/JOUR
Fréquence maximale	1 /JOUR
Durée de traitement	ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE OU JUSQU'A APPARITION TOXICITE INACCEPTABLE
Posologie MAXIMALE
Dose	2,5 MG/JOUR
Fréquence maximale	1 /JOUR
Durée de traitement	ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Adaptation posologique	ADAPTER EN FCT TOLERANCE ADAPTER EN FCT REPONSE CLINIQUE ADAPTER EN FCT DOSAGES SANGUINS ADAPTER EN FCT BILAN HEPATIQUE
Surveillance	SURVEILLANCE CLINIQUE CONTROLER CONCENTRATIONS PLASMATIQUES SURVEILLANCE HEPATIQUE
Recommandation(s)	Cf. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES UTILISER DOSAGE LE MIEUX ADAPTE Cf. MISES EN GARDE/PRECAUTIONS D'EMPLOI Cf. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES
Le traitement par évérolimus doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique. * Posologie - Angiomyolipome rénal associé à une STB La dose recommandée de évérolimus est de 10 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante comme prévu. - Ajustements de dose en raison d'effets indésirables La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par ce médicament. Une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible, une prise un jour sur deux doit être envisagée. Les données ci-dessous résume les recommandations d'adaptation de la dose en cas d'effets indésirables spécifiques ( Cf. également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). -> Effet indésirable : Pneumopathie non infectieuse - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre évérolimus jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade < ou =1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Stomatite - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Thrombopénie - Sévérité (1) : Grade 2 (<75, > ou = 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 3 & 4 (< 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie - Sévérité (1) : Grade 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 (<1, > ou = 0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 4 (<0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie fébrile - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1,25x10 puissance 9/l) et absence de fièvre. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus. (1) Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Comm Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI) - Suivi thérapeutique Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est obligatoire chez les patients traités pour un SEGA. Les concentrations résiduelles doivent être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte. Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est une option à considérer chez les patients traités pour un angiomyolipome rénal associé à une STB (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynaiques") après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement. * Populations particulières - Patients âgés (> ou = 65 ans) Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire(Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance hépatique Patients présentant un angiomyolipome rénal associé à une STB : . Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : évérolimus est seulement recommandé si le bénéfice souhaité dépasse le risque. Dans ce cas, une dose de 2,5 mg par jour ne doit pas être dépassée (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques"). Des adaptations posologiques devront être faites en cas de modification du statut hépatique du patient (classe de Child-Pugh) au cours du traitement. - Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité d'évérolimus chez les enfants âgés de 0 à 18 ans présentant un angiomyolipome rénal associé à une STB en l'absence de SEGA n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Les résultats des études cliniques n'ont pas démontré d'impact de ce médicament sur la croissance ni sur le développement pubertaire.
Référence(s) officielle(s)	Rectificatif AMM européenne 24/06/2022

Schéma posologique n° 7
Voie(s) d'administration	ORALE
Terrain(s) physio-pathologique(s)	ADULTE A PARTIR DE 18 ANS ADULTE A PARTIR DE 18 ANS INSUFFISANT RENAL SUJET AGE SUJET AGE INSUFFISANT RENAL
Indication(s)	ANGIOMYOLIPOME RENAL ASSOCIE A UNE SCLEROSE TUBEREUSE DE BOURNEVILLE
Posologie USUELLE
Dose	10 MG/JOUR
Fréquence maximale	1 /JOUR
Durée de traitement	ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE OU JUSQU'A APPARITION TOXICITE INACCEPTABLE
Adaptation posologique	ADAPTER EN FCT REPONSE CLINIQUE ADAPTER EN FCT DOSAGES SANGUINS ADAPTER EN FCT TOLERANCE ADAPTER EN FCT BILAN HEPATIQUE
Surveillance	CONTROLER CONCENTRATIONS PLASMATIQUES SURVEILLANCE CLINIQUE SURVEILLANCE HEPATIQUE
Recommandation(s)	UTILISER DOSAGE LE MIEUX ADAPTE Cf. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Cf. MISES EN GARDE/PRECAUTIONS D'EMPLOI Cf. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES
Le traitement par évérolimus doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique. * Posologie - Angiomyolipome rénal associé à une STB La dose recommandée de évérolimus est de 10 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante comme prévu. - Ajustements de dose en raison d'effets indésirables La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par ce médicament. Une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible, une prise un jour sur deux doit être envisagée. Les données ci-dessous résume les recommandations d'adaptation de la dose en cas d'effets indésirables spécifiques ( Cf. également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). -> Effet indésirable : Pneumopathie non infectieuse - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre évérolimus jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade < ou =1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Stomatite - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Thrombopénie - Sévérité (1) : Grade 2 (<75, > ou = 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 3 & 4 (< 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie - Sévérité (1) : Grade 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 (<1, > ou = 0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 4 (<0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie fébrile - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1,25x10 puissance 9/l) et absence de fièvre. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus. (1) Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Comm Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI) - Suivi thérapeutique Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est obligatoire chez les patients traités pour un SEGA. Les concentrations résiduelles doivent être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte. Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est une option à considérer chez les patients traités pour un angiomyolipome rénal associé à une STB (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynaiques") après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement. * Populations particulières - Patients âgés (> ou = 65 ans) Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire(Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité d'évérolimus chez les enfants âgés de 0 à 18 ans présentant un angiomyolipome rénal associé à une STB en l'absence de SEGA n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Les résultats des études cliniques n'ont pas démontré d'impact de ce médicament sur la croissance ni sur le développement pubertaire.
Référence(s) officielle(s)	Rectificatif AMM européenne 24/06/2022

Schéma posologique n° 8
Voie(s) d'administration	ORALE
Terrain(s) physio-pathologique(s)	NOURRISSON A PARTIR DE 1 AN NOURRISSON A PARTIR DE 1 AN INSUFFISANT RENAL ENFANT JUSQU'A 3 ANS ENFANT JUSQU'A 3 ANS INSUFFISANT RENAL
Indication(s)	ASTROCYTOME SOUS-EPENDYMAIRE A CELLULES GEANTES ASSOCIE A UNE SCLEROSE TUBEREUSE DE BOURNEVILLE
Posologie INITIALE
Dose	7 MG/M2/PRISE
Fréquence maximale	1 /JOUR
Durée de traitement max	1 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Posologie USUELLE
Dose	ADAPTER MG/PRISE
Fréquence maximale	ADAPTER
Durée de traitement	ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Adaptation posologique	ADAPTER EN FCT TOLERANCE ADAPTER EN FCT REPONSE CLINIQUE ADAPTER EN FCT DOSAGES SANGUINS ADAPTER EN FCT SURFACE CORPORELLE RESPECTER DES PALIERS RESPECTER DES PALIERS AUGMENTER PROGRESSIVEMENT LA POSOLOGIE
Surveillance	SURVEILLANCE CLINIQUE CONTROLER CONCENTRATIONS PLASMATIQUES
Recommandation(s)	Cf. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES UTILISER DOSAGE LE MIEUX ADAPTE UTILISER FORME GALENIQUE ADAPTEE
Le traitement par évérolimus doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique. * Posologie - SEGA associé à une STB Un suivi soigneux de la concentration plasmatique peut être nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique optimal. Les doses qui seront tolérées et efficaces varient entre les patients. Un traitement antiépileptique concomitant peut modifier le métabolisme de l'évérolimus et contribuer à cette variabilité (Cf. rubrique "Interactions"). La posologie est établie individuellement sur la base de la surface corporelle (SC) en utilisant la formule de Dubois, où le poids (P) est exprimé en kilogrammes et la taille (T) est exprimée en centimètres : SC = (P (0,425) x T (0,725)) x 0,007184 La dose initiale recommandée d'évérolimus pour le traitement des patients présentant un SEGA est de 4,5 mg/m2. Conformément aux données de la simulation pharmacocinétique (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"), une dose initiale plus élevée, de 7 mg/m2, est recommandée chez les patients de 1 an à moins de 3 ans. Différents dosages d'évérolimus comprimés peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée. La concentration résiduelle d'évérolimus dans le sang total doit être déterminée au moins 1 semaine après l'instauration du traitement. La posologie doit être adaptée pour obtenir une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration cible afin d'obtenir une efficacité-tolérance optimale. La posologie pour chaque patient doit être déterminée par augmentation progressive de la dose par paliers de 2,5 mg jusqu'à obtenir la concentration résiduelle cible pour une réponse clinique optimale. L'efficacité, la sécurité, les traitements concomitants et la concentration résiduelle actuelle doivent être pris en compte lors de la détermination de la dose. La détermination de la dose pour chaque patient peut être basée sur une proportion simple : Nouvelle dose d'évérolimus = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle) Par exemple, la posologie actuelle d'un patient selon sa surface corporelle (SC) est de 2,5 mg avec une concentration à l'équilibre de 4 ng/ml. Pour obtenir une concentration cible supérieure à la limite inférieure de Cmin de 5 ng/ml, par exemple 8 ng/ml, la nouvelle dose d'évérolimus devrait être de 5 mg (une augmentation de 2,5 mg par rapport à la dose quotidienne actuelle). Dans le cas où la dose modifiée n'est pas un multiple de 2,5 mg, celle-ci doit être arrondie à la dose supérieure disponible. Les recommandations posologiques pour les enfants ayant un SEGA sont les mêmes que pour la population adulte ayant un SEGA, à l'exception des patients âgés de 1 an à moins de 3 ans, et ceux présentant une insuffisance hépatique (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Le volume de l'astrocytome doit être évalué environ 3 mois après l'instauration du traitement par évérolimus, en prenant en compte pour les adaptations posologiques ultérieures les variations du volume tumoral, la concentration résiduelle correspondante et la tolérance. Une fois qu'une dose stable a été obtenue, la concentration résiduelle doit être surveillée tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la surface corporelle évolue ou tous les 6 à 12 mois chez les patients avec une surface corporelle stable, pendant toute la durée du traitement. Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose normale prescrite lors de la prochaine prise. - Ajustements de dose en raison d'effets indésirables La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par évérolimus. Une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible, une prise un jour sur deux doit être envisagée. Les données ci-dessous résume les recommandations d'adaptation de la dose en cas d'effets indésirables spécifiques ( Cf. également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). -> Effet indésirable : Pneumopathie non infectieuse - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre évérolimus jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade < ou =1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Stomatite - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Thrombopénie - Sévérité (1) : Grade 2 (<75, > ou = 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 3 & 4 (< 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie - Sévérité (1) : Grade 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 (<1, > ou = 0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 4 (<0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie fébrile - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1,25x10 puissance 9/l) et absence de fièvre. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus. (1) Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Comm Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI) - Suivi thérapeutique Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est obligatoire chez les patients traités pour un SEGA. Les concentrations résiduelles doivent être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte. Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est une option à considérer chez les patients traités pour un angiomyolipome rénal associé à une STB (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynaiques") après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement. * Populations particulières - Patients âgés (> ou = 65 ans) Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire(Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Population pédiatrique La sécurité, l'efficacité et le profil pharmacocinétique de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 1 an présentant un SEGA associé à une STB n'ont pas été établis. Aucune donnée n'est disponible (Cf. rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques"). Les résultats des études cliniques n'ont pas démontré d'impact de ce médicament sur la croissance ni sur le développement pubertaire. * Changement de forme pharmaceutique Ce médicament est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés d'évérolimus et les comprimés dispersibles d'évérolimus ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser systématiquement la même forme pharmaceutique en fonction de l'indication traitée. Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée au dosage de la nouvelle forme pharmaceutique le plus proche en milligrammes et la concentration résiduelle d'évérolimus doit être évaluée au moins 1 semaine plus tard (Cf. "Suivi thérapeutique" ci-dessus).
Référence(s) officielle(s)	Rectificatif AMM européenne 24/06/2022

Schéma posologique n° 9
Voie(s) d'administration	ORALE
Terrain(s) physio-pathologique(s)	ADULTE A PARTIR DE 18 ANS INSUFFISANT HEPATIQUE SEVERE SUJET AGE INSUFFISANT HEPATIQUE SEVERE
Indication(s)	ASTROCYTOME SOUS-EPENDYMAIRE A CELLULES GEANTES ASSOCIE A UNE SCLEROSE TUBEREUSE DE BOURNEVILLE
Posologie INITIALE
Dose	1,125 MG/M2/PRISE
Fréquence maximale	1 /JOUR
Durée de traitement max	1 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Posologie USUELLE
Dose	ADAPTER MG/PRISE
Fréquence maximale	ADAPTER
Durée de traitement	ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Adaptation posologique	ADAPTER EN FCT TOLERANCE ADAPTER EN FCT REPONSE CLINIQUE ADAPTER EN FCT DOSAGES SANGUINS ADAPTER EN FCT SURFACE CORPORELLE
Surveillance	SURVEILLANCE CLINIQUE CONTROLER CONCENTRATIONS PLASMATIQUES SURVEILLANCE HEPATIQUE
Recommandation(s)	Cf. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES UTILISER DOSAGE LE MIEUX ADAPTE Cf. MISES EN GARDE/PRECAUTIONS D'EMPLOI Cf. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES UTILISER FORME GALENIQUE ADAPTEE
Le traitement par évérolimus doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique. * Posologie - SEGA associé à une STB Un suivi soigneux de la concentration plasmatique peut être nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique optimal. Les doses qui seront tolérées et efficaces varient entre les patients. Un traitement antiépileptique concomitant peut modifier le métabolisme de l'évérolimus et contribuer à cette variabilité (Cf. rubrique "Interactions). La posologie est établie individuellement sur la base de la surface corporelle (SC) en utilisant la formule de Dubois, où le poids (P) est exprimé en kilogrammes et la taille (T) est exprimée en centimètres : SC = (P (0,425) x T (0,725)) x 0,007184 La dose initiale recommandée d'évérolimus pour le traitement des patients présentant un SEGA est de 4,5 mg/m2. Différents dosages d'évérolimus comprimés peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée. La concentration résiduelle d'évérolimus dans le sang total doit être déterminée au moins 1 semaine après l'instauration du traitement. La posologie doit être adaptée pour obtenir une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration cible afin d'obtenir une efficacité-tolérance optimale. La posologie pour chaque patient doit être déterminée par augmentation progressive de la dose par paliers de 2,5 mg jusqu'à obtenir la concentration résiduelle cible pour une réponse clinique optimale. L'efficacité, la sécurité, les traitements concomitants et la concentration résiduelle actuelle doivent être pris en compte lors de la détermination de la dose. La détermination de la dose pour chaque patient peut être basée sur une proportion simple : Nouvelle dose d'évérolimus = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle) Par exemple, la posologie actuelle d'un patient selon sa surface corporelle (SC) est de 2,5 mg avec une concentration à l'équilibre de 4 ng/ml. Pour obtenir une concentration cible supérieure à la limite inférieure de Cmin de 5 ng/ml, par exemple 8 ng/ml, la nouvelle dose d'évérolimus devrait être de 5 mg (une augmentation de 2,5 mg par rapport à la dose quotidienne actuelle). Dans le cas où la dose modifiée n'est pas un multiple de 2,5 mg, celle-ci doit être arrondie à la dose supérieure disponible. Les recommandations posologiques pour les enfants ayant un SEGA sont les mêmes que pour la population adulte ayant un SEGA, à l'exception des patients âgés de 1 an à moins de 3 ans, et ceux présentant une insuffisance hépatique (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Le volume de l'astrocytome doit être évalué environ 3 mois après l'instauration du traitement par évérolimus, en prenant en compte pour les adaptations posologiques ultérieures les variations du volume tumoral, la concentration résiduelle correspondante et la tolérance. Une fois qu'une dose stable a été obtenue, la concentration résiduelle doit être surveillée tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la surface corporelle évolue ou tous les 6 à 12 mois chez les patients avec une surface corporelle stable, pendant toute la durée du traitement. Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose normale prescrite lors de la prochaine prise. - Ajustements de dose en raison d'effets indésirables La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par évérolimus. Une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible, une prise un jour sur deux doit être envisagée. Les données ci-dessous résume les recommandations d'adaptation de la dose en cas d'effets indésirables spécifiques ( Cf. également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). -> Effet indésirable : Pneumopathie non infectieuse - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre évérolimus jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade < ou =1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Stomatite - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Thrombopénie - Sévérité (1) : Grade 2 (<75, > ou = 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 3 & 4 (< 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie - Sévérité (1) : Grade 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 (<1, > ou = 0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 4 (<0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie fébrile - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1,25x10 puissance 9/l) et absence de fièvre. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus. (1) Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Comm Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI) - Suivi thérapeutique Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est obligatoire chez les patients traités pour un SEGA. Les concentrations résiduelles doivent être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte. Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est une option à considérer chez les patients traités pour un angiomyolipome rénal associé à une STB (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynaiques") après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement. * Populations particulières - Personnes âgés (> ou = 65 ans) Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire(Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance hépatique Patients présentant un SEGA associé à une STB : . Patients < 18 ans : Ce médicament n'est pas recommandé chez les patients < 18 ans ayant un SEGA et une insuffisance hépatique. . Patients > ou = 18 ans : .. Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) : 25 % de la dose initiale recommandée calculée d'après la SC (arrondie au dosage le plus proche) .. Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : Ce médicament est recommandé uniquement lorsque le bénéfice potentiel dépasse le risque. Dans ce cas, la dose ne doit pas dépasser 25 % de la dose calculée d'après la SC (arrondie au dosage le plus proche). Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total doivent être évaluées au moins 1 semaine après tout changement de la fonction hépatique (Child-Pugh). - Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité d'évérolimus chez les enfants âgés de moins de 1 an présentant un SEGA associé à une STB n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Les résultats des études cliniques n'ont pas démontré d'impact de ce médicament sur la croissance ni sur le développement pubertaire. * Changement de forme pharmaceutique Ce médicament est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés d'évérolimus et les comprimés dispersibles d'évérolimus ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser systématiquement la même forme pharmaceutique en fonction de l'indication traitée. Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée au dosage de la nouvelle forme pharmaceutique le plus proche en milligrammes et la concentration résiduelle d'évérolimus doit être évaluée au moins 1 semaine plus tard (Cf. "Suivi thérapeutique" ci-dessus).
Référence(s) officielle(s)	Rectificatif AMM européenne 24/06/2022

Utilisation/Manipulation/Elimination/Incompatibilités

Recommandation(s)
ELIMINER DECHETS SELON REGLEMENTATION MEDICAMENT A MANIPULER AVEC PRECAUTION
* Précautions particulières d'élimination L'importance de l'absorption de l'évérolimus par exposition topique n'est pas connue. Les manipulateurs doivent donc éviter tout contact avec la suspension. Les mains doivent être lavées soigneusement avant et après la préparation de la suspension. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. * Incompatibilités Sans objet.

Mode d’administration

Voie(s) d'administration	ORALE
Modalité(s)	ADMINISTRER A HEURE FIXE AVALER AVEC DE L'EAU AVALER INTACT(E)/TEL(LE) QUEL(LE) NE PAS MACHER NE PAS ECRASER NE PAS CROQUER OU DISSOUDRE DANS DE L'EAU AGITER AVANT EMPLOI Cf. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES RESPECTER LES MODALITES D'ADMINISTRATION
* Mode d'administration Ce médicament doit être pris par voie orale une fois par jour à la même heure chaque jour, avec ou sans aliments de façon constante (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les comprimés de ce médicament doivent être avalés entiers avec un verre d'eau. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ou écrasés. Pour les patients atteints d'une STB ayant un SEGA et qui sont incapables d'avaler des comprimés, le ou les comprimé(s) de ce médicamen peuvent être dissous complètement dans un verre contenant environ 30 ml d'eau en agitant doucement jusqu'à ce que le(s) comprimé(s) soit(soient) totalement désintégré(s) (approximativement 7 minutes), immédiatement avant la prise du médicament. Après avoir bu la suspension, tout résidu doit être dissous dans le même volume d'eau et avalé (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Changement de forme pharmaceutique Ce médicament est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés d'évérolimus et les comprimés dispersibles d'évérolimus ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser soit l'une des formes pharmaceutiques soit l'autre. Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée au dosage de la nouvelle forme pharmaceutique le plus proche en milligrammes et la concentration résiduelle d'évérolimus doit être évaluée environ 2 semaines plus tard pour les patients de 3 ans et plus et au moins 1 semaine plus tard pour les patients de moins de 3 ans (Cf. rubrique "Suivi thérapeutique"). * Si vous avez pris plus de ce médicament que vous n'auriez dû (Cf. Notice) - Si vous avez pris trop de ce médicament, ou si une autre personne a pris accidentellement vos comprimés, consultez immédiatement votre médecin ou un hôpital. Un traitement médical d'urgence pourra être nécessaire. - Montrez la boîte de comprimés et cette notice pour que le médecin sache ce que vous avez pris. * Si vous oubliez de prendre ce médicament (Cf. Notice) Si vous oubliez de prendre une dose, prenez la dose suivante comme prévu. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. * Si vous arrêtez de prendre ce médicament (Cf. Notice) Vous ne devez pas arrêter de prendre ce médicament sans l'avis de votre médecin.
Référence(s) officielle(s)	Rectificatif AMM européenne 24/06/2022

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