Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code ATC : L01EX08
Le lenvatinib est un inhibiteur multikinase ayant présenté des propriétés essentiellement anti-angiogéniques in vitro et in vivo ; une inhibition directe de la croissance tumorale a également été observée dans des modèles in vitro.
* Mécanisme d'action
Le lenvatinib est un inhibiteur des récepteurs tyrosine kinase (RTK) qui inhibe sélectivement les activités kinase des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) et VEGFR3 (FLT4), en plus d'autres RTK liés aux voies proangiogéniques et oncogéniques, dont les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) FGFR1, 2, 3 et 4, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) PDGFR alpha et les récepteurs KIT et RET.
En outre, le lenvatinib a eu une activité antiproliférative directe et sélective dans des lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire dépendant de la voie de signalisation du FGFR activé, ce qui est imputé à l'inhibition de la voie de signalisation du FGFR par le lenvatinib.
Dans des modèles murins syngéniques de tumeurs, le lenvatinib a réduit les macrophages associés à la tumeur, a augmenté les lymphocytes T cytotoxiques activés et a présenté une activité antitumorale plus importante en association avec un anticorps monoclonal anti-PD-1 qu'avec chacun des traitements en monothérapie.
Bien que le mécanisme d'action pour l'hypertension n'ait pas été étudié directement avec le lenvatinib, il est présumé qu'il est dû à l'inhibition du VEGFR2 dans les cellules endothéliales vasculaires. De même, bien qu'il n'ait pas été étudié directement, il est présumé que le mécanisme d'action pour la protéinurie est dû à la régulation négative du VEGFR1 et du VEGFR2 dans les podocytes du glomérule.
Le mécanisme d'action pour l'hypothyroïdie n'est pas totalement élucidé.
* Efficacité clinique
- Cancer différencié de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif
L'étude SELECT était une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 392 patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif ayant présenté des signes radiologiques de progression de la maladie selon une évaluation centrale indépendante au cours des 12 mois (créneau de +1 mois) précédant l'inclusion. La résistance à l'iode radioactif était définie comme une ou plusieurs lésions mesurables ne fixant pas l'iode radioactif ou progressant malgré le traitement par l'iode radioactif (IRA), ou ayant reçu une activité cumulée d'IRA > 600 mCi ou 22 GBq, la dernière dose ayant été administrée au moins 6 mois avant l'inclusion dans l'étude. La randomisation était stratifiée en fonction de la région géographique (Europe, Amérique du Nord et autre), de l'administration antérieure d'un traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR (les patients pouvaient avoir reçu 0 ou 1 traitement anti-VEGF/VEGFR antérieur) et de l'âge (< ou = 65 ans ou > 65 ans). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par une évaluation radiologique en aveugle indépendante selon les Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse globale et la survie globale. Les patients du groupe placebo pouvaient choisir de recevoir le traitement par le lenvatinib au moment de la confirmation d'une progression de la maladie.
Les patients éligibles présentant une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 ont été randomisés selon un rapport 2/1 pour recevoir le lenvatinib 24 mg une fois par jour (n = 261) ou le placebo (n = 131). Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement. Sur les 392 patients randomisés, 76,3 % étaient naïfs de traitements ciblés anti-VEGF/VEGFR, 49,0 % étaient des femmes, 49,7 % étaient européens et l'âge médian était de 63 ans. Sur le plan histologique, 66,1 % des patients avaient un diagnostic confirmé de cancer papillaire de la thyroïde et 33,9 % de cancer folliculaire avec 14,8 % de cellules de Hürthle et 3,8 % de cellules claires. Des métastases étaient présentes chez 99 % des patients : pulmonaires chez
89,3 %, ganglionnaires chez 51,5 %, osseuses chez 38,8 %, hépatiques chez 18,1 %, pleurales chez 16,3 % et cérébrales chez 4,1 %. La majorité des patients avait un score ECOG de 0 ; 42,1 % avaient un score de 1 et 3,9 % un score > 1. L'activité cumulée médiane d'iode radioactif administré avant l'inclusion dans l'étude était de 350 mCi (12,95 GBq).
Il a été démontré un allongement statistiquement significatif de la SSP chez les patients traités par le lenvatinib par rapport à ceux recevant le placebo (P < 0,0001) (voir figure 1). L'effet positif sur la SSP a été observé dans les sous-groupes stratifiés en fonction de l'âge (= 65 ans ou < 65 ans), du sexe, de l'origine ethnique, du sous-type histologique, de la région géographique et dans les sous-groupes qui avaient reçu 0 ou 1 traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur. Après la confirmation de la maladie selon une évaluation indépendante, 109 patients (83,2 %) randomisés dans le groupe placebo avaient permuté pour recevoir le lenvatinib en ouvert au moment de l'analyse d'efficacité principale.
Le taux de réponse objective (réponse complète - RC - + réponse partielle - RP-) selon l'évaluation radiologique indépendante a été significativement plus élevé (P < 0,0001) dans le groupe traité par le lenvatinib (64,8 %) que dans le groupe recevant le placebo (1,5 %). Quatre patients (1,5 %) traités par le lenvatinib avaient obtenu une RC et 165 patients (63,2 %) présentaient une RP, tandis qu'aucun patient du groupe placebo n'avait obtenu de RC et que 2 patients (1,5 %) présentaient une RP.
Le délai médian jusqu'à la première réduction de dose a été de 2,8 mois. Le délai médian jusqu'à la réponse objective a été de 2,0 mois (IC à 95 % : 1,9 ; 3,5 mois) ; cependant, chez 70,4 % des patients présentant une réponse complète ou partielle au lenvatinib, la réponse a été observée au cours des 30 premiers jours de traitement à la dose de 24 mg.
L'analyse de la survie globale a été biaisée par le fait que les patients du groupe placebo présentant une progression de la maladie confirmée avaient la possibilité de permuter pour recevoir le lenvatinib en ouvert. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative en termes de survie globale entre les groupes de traitement au moment de l'analyse d'efficacité principale (RR = 0,73 ; IC à 95 % : 0,50 ; 1,07, P = 0,1032). La survie globale (SG) médiane n'a pas été atteinte dans le groupe lenvatinib ou dans le groupe de crossover du placebo.
-> Résultats d'efficacité chez les patients atteints de CTD
Survie sans progression (SSP) (a)
- Progression de la maladie ou décès, n (%)
. Lenvatinib (N = 261) : 107 (41,0)
. Placebo (N = 131) : 113 (86,3)
- SSP médiane en mois (IC à 95 %)
. Lenvatinib (N = 261) : 18,3 (15,1 ; NE)
. Placebo (N = 131) : 3,6 (2,2, 3,7)
- Rapport de risque (IC à 99 %) (b),(c)
. Lenvatinib (N = 261) : 0,21 (0,14 ; 0,31)
. Placebo (N = 131) : 0,21 (0,14 ; 0,31)
- Valeur P (b)
. Lenvatinib (N = 261) : < 0,0001
. Placebo (N = 131) : < 0,0001
Patients n'ayant pas reçu de traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur (%)
. Lenvatinib (N = 261) : 195 (74,7)
. Placebo (N = 131) : 104 (79,4)
- Progression de la maladie ou décès, n (%)
. Lenvatinib (N = 261) : 76
. Placebo (N = 131) : 88
- SSP médiane en mois (IC à 95 %)
. Lenvatinib (N = 261) : 18,7 (16,4 ; NE)
. Placebo (N = 131) : 3,6 (2,1 ; 5,3)
- Rapport de risque (IC à 95 %) (b),(c)
. Lenvatinib (N = 261) : 0,20 (0,14 ; 0,27)
. Placebo (N = 131) : 0,20 (0,14 ; 0,27)
Patients ayant reçu 1 traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur (%)
. Lenvatinib (N = 261) : 66 (25,3)
. Placebo (N = 131) : 27 (20,6)
- Progression de la maladie ou décès, n (%)
. Lenvatinib (N = 261) : 31
. Placebo (N = 131) : 25
- SSP médiane en mois (IC à 95 %)
. Lenvatinib (N = 261) : 15,1 (8,8 ; NE)
. Placebo (N = 131) : 3,6 (1,9 ; 3,7)
Rapport de risque (IC à 95 %) (b),(c)
. Lenvatinib (N = 261) : 0,22 (0,12 ; 0,41)
. Placebo (N = 131) : 0,22 (0,12 ; 0,41)
Taux de réponse globale (a)
- Patients présentant une réponse objective, n (%)
. Lenvatinib (N = 261) : 169 (64,8)
. Placebo (N = 131) : 2 (1,5)
- (IC à 95 %)
. Lenvatinib (N = 261) : (59,0 ; 70,5)
. Placebo (N = 131) : (0,0, 3,6)
- Valeur P (b)
. Lenvatinib (N = 261) : < 0,0001
. Placebo (N = 131) : < 0,0001
- Nombre de réponses complètes
. Lenvatinib (N = 261) : 4
. Placebo (N = 131) : 0
- Nombre de réponses partielles
. Lenvatinib (N = 261) : 165
. Placebo (N = 131) : 2
- Délai médian jusqu'à la réponse objective,(d) mois, (IC à 95 %)
. Lenvatinib (N = 261) : 2,0 (1,9 ; 3,5)
. Placebo (N = 131) : 5,6 (1,8 ; 9,4)
- Durée de la réponse,(d) mois, médiane (IC à 95 %)
. Lenvatinib (N = 261) : NE (16,8 ; NE)
. Placebo (N = 131) : NE (NE ; NE)
Survie globale
- Décès, n (%)
. Lenvatinib (N = 261) : 71 (27,2)
. Placebo (N = 131) : 47 (35,9)
- SG médiane en mois (IC à 95 %)
. Lenvatinib (N = 261) : NE (22,0 ; NE)
. Placebo (N = 131) : NE (20,3 ; NE)
- Rapport de risque (IC à 95 %) (b),(e)
. Lenvatinib (N = 261) : 0,73 (0,50 ; 1,07)
. Placebo (N = 131) : 0,73 (0,50 ; 1,07)
- Valeur P (b),(e)
. Lenvatinib (N = 261) : 0,1032
. Placebo (N = 131) : 0,1032
IC, intervalle de confiance ; NE, non estimable ; SG, survie globale, SSP, survie sans progression, RPSFT, rank preserving structural failure time model (modèle prenant en compte le crossover) ; VEGF/VEGFR, facteur de croissance de l'endothélium vasculaire/récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire.
(a) : Évaluation radiologique indépendante.
(b) : Stratification en fonction de la région (Europe versus Amérique du Nord versus autre), de la tranche d'âge (< ou = 65 ans versus > 65 ans) et du traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur (0 versus 1).
(c) : Estimé selon le modèle pour risques proportionnels de Cox.
(d) : Estimé selon la méthode de Kaplan-Meier ; l'IC à 95 % a été construit à l'aide d'une méthode de Brookmeyer et Crowley généralisée pour les patients présentant une meilleure réponse globale de réponse complète ou réponse partielle.
(e) : Sans ajustement pour l'effet du crossover.
Figure : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression - CTD (Cf .RCP)
* Carcinome hépatocellulaire
L'efficacité clinique et la sécurité du lenvatinib ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III internationale multicentrique, en ouvert et randomisée (REFLECT), menée chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) non résécable.
Au total, 954 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le lenvatinib (12 mg [poids initial > ou = 60 kg] ou 8 mg [poids initial < 60 kg]) par voie orale une fois par jour ou le sorafénib 400 mg par voie orale deux fois par jour.
Les patients étaient éligibles pour participer à l'étude s'ils présentaient un score de Child-Pugh de classe A pour la fonction hépatique et un score ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 ou 1. Ont été exclus les patients ayant subi une thérapie anticancéreuse systémique antérieure pour un CHC avancé/non résécable ou tout traitement anti-VEGF. Les lésions cibles précédemment traitées par radiothérapie ou thérapie locorégionale devaient indiquer une progression de la maladie objectivée à la radiographie. Les patients présentant à l'imagerie une occupation du foie > ou = 50 %, une nette invasion du canal biliaire ou de la branche principale de la veine porte (Vp4) ont également été exclus.
- Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales étaient comparables dans les groupes lenvatinib et sorafénib et sont présentées ci-après pour les 954 patients randomisés :
. Âge médian : 62 ans
. Hommes : 84 %
. Blancs : 29 %, Asiatiques : 69 %, Noirs ou Afro-Américains : 1,4 %
. Poids : < 60 kg – 31 %, 60-80 kg – 50 %, > 80 kg – 19 %
. ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 : 63 %, ECOG PS de 1 : 37 %
. Child-Pugh A : 99 %, Child-Pugh B : 1 %
. Étiologie : hépatite B (50 %), hépatite C (23 %), alcool (6 %)
. Absence d'invasion portale macroscopique : 79 %
. Absence d'invasion portale macroscopique, propagation tumorale extra-hépatique ou les deux : 30 %
. Cirrhose sous-jacente (examen d'imagerie indépendant) : 75 %
. BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) stade B : 20 %, BCLC stade C : 80 %
. Traitements antérieurs : hépatectomie (28 %), radiothérapie (11 %), traitements locorégionaux dont (chimio)embolisation transartérielle (52 %), ablation par radiofréquence (21 %) et injection percutanée d'éthanol (4 %)
Le critère d'efficacité principal était la survie globale (SG). Le lenvatinib a été non inférieur pour la SG au sorafénib, avec un RR = 0,92 [IC à 95 % de (0,79 ;1,06)] et une SG médiane de 13,6 mois vs 12,3 mois (Cf. Données 7 et figure 2). Les résultats des critères d'évaluation de substitution (SSP et TRG) sont présentés dans les Données 7 ci-dessous.
Données 7 : Résultats d'efficacité de l'étude REFLECT dans le CHC
- SG
. Risque relatif (a), (b) (IC à 95 %) : 0,92 (0,79 ;1,06)
. Valeur - P (d) : S. o.
. Médiane (IC à 95 %) (e) - Lenvatinib (N = 478) : 13,6 (12,1 ; 14,9)
. Médiane (IC à 95 %) (e) - Sorafénib (N = 476) : 12,3 (10,4 ; 13,9)
- SSP (g) (mRECIST)
. Risque relatif (a), (b) (IC à 95 %) : 0,64 (0,55 ; 0,75)
. Valeur - P (d) : < 0,00001
. Médiane (IC à 95 %) (e) - Lenvatinib (N = 478) : 7,3 (5,6 ; 7,5)
. Médiane (IC à 95 %) (e) - Sorafénib (N = 476) : 3,6 (3,6 ; 3,7)
- TRG (c),(f), (g) (mRECIST)
. Risque relatif (a), (b) (IC à 95 %) : S. o.
. Valeur - P (d) : < 0,00001
. Pourcentages (IC à 95 %) - Lenvatinib (N = 478) : 41 % (36 % ; 45 %)
. Pourcentages (IC à 95 %) - Sorafénib (N = 476) : 12 % (9% ; 15%)
Date limite pour la collecte des données : 13 novembre 2016.
(a) Le risque relatif est calculé pour le lenvatinib vs. sorafénib, en fonction d'un modèle de Cox incluant le groupe de traitement comme facteur.
(b) Stratifié par région (région 1 : Asie-Pacifique ; région 2 : Occident), invasion portale macroscopique ou propagation extra-hépatique ou les deux (oui, non), ECOG PS (0, 1) et poids (< 60 kg, > ou = 60 kg).
(c) Les résultats sont basés sur des réponses confirmées et non confirmées.
(d) La valeur P est valide pour le test de supériorité du lenvatinib versus sorafénib.
(e) Les quartiles sont estimés à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier et les IC à 95 % à l'aide de la méthode de Brookmeyer et Crowley généralisée.
(f) Taux de réponse (complète ou partielle)
(g) Selon une analyse rétrospective de l'examen radiologique indépendant. La durée médiane de la réponse objective a été de 7,3 mois (IC à 95 % 5,6 ; 7,4) dans le bras lenvatinib et de 6,2 mois (IC à 95 % 3,7, 11,2) dans le bras sorafénib.
Figure 2 - Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale- CHC (Cf. RCP)
Dans des analyses en sous-groupes par facteurs de stratification (présence ou absence d'invasion portal macroscopique ou de propagation extra-hépatique ou les deux, ECOG PS de 0 ou 1, poids < 60 kg ou > ou = 60 kg et région), le RR a été systématiquement en faveur du lenvatinib par rapport au sorafénib, à l'exception de la région Occident [RR de 1,08 (IC à 95 % 0,82 ; 1,42], des patients sans propagation extra-hépatique [RR de 1,01 (IC à 95 % 0,78 ; 1,30)] et des patients sans invastion portale macroscopique ou propagation extra-hépatique ou les deux [RR de 1,05 (0,79 ; 1,40)]. Les résultats des analyses en sous-groupes doivent être interprétés avec précaution.
La durée médiane du traitement a été de 5,7 mois (Q1 : 2,9, Q3 : 11,1) dans le bras lenvatinib et de 3,7 mois (Q1 : 1,8, Q3 : 7,4) dans le bras sorafénib.
Dans les deux bras de traitement de l'étude REFLECT, la SG médiane a été environ 9 mois plus longue chez les patients ayant reçu une thérapie anticancéreuse post-traitement que chez ceux qui n'en ont pas reçu. Dans le bras lenvatinib, la SG médiane a été de 19,5 mois (IC à 95 % : 15,7 ; 23,0) chez les patients ayant reçu une thérapie anticancéreuse post-traitement (43 %) et de 10,5 mois (IC à 95 % : 8,6 ; 12,2) chez ceux qui n'en ont pas reçu. Dans le bras sorafénib, la SG médiane a été de 17,0 mois (IC à 95 % : 14,2 ; 18,8) chez les patients ayant reçu une thérapie anticancéreuse post-traitement (51 %) et de 7,9 mois (IC à 95 % : 6,6 ; 9,7) chez ceux qui n'en ont pas reçu. La SG médiane a été plus longue d'environ 2,5 mois dans le bras lenvatinib que dans le bras sorafénib dans les deux sous groupes de patients (avec ou sans thérapie anticancéreuse post-traitement).
* Cancer de l'endomètre
L'efficacité du lenvatinib en association avec le pembrolizumab a été étudiée dans l'étude 309, une étude randomisée, multicentrique, en ouvert, contrôlée versus traitement actif, conduite chez des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre avancé traitées par au moins une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine reçue quel que soit le stade, y compris néoadjuvant ou adjuvant. Les participantes pouvaient avoir reçu jusqu'à deux thérapies à base de sels platine au total, à condition que l'une d'entre elles ait été administrée dans le cadre d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant. L'étude a exclu les patientes atteintes d'un sarcome de l'endomètre (y compris le carcinosarcome) ou les patientes atteintes d'une maladie autoimmune active ou une affection médicale nécessitant une immunosuppression. La randomisation a été stratifiée selon le statut mismatch repair MMR (dMMR ou pMMR [non dMMR]) à l'aide d'un test IHC validé. La strate pMMR a été ellemême stratifiée en fonction du statut de performance ECOG, de la région géographique et des antécédents de radiothérapie pelvienne. Les patientes ont été randomisées (1:1) dans l'un des bras de traitement suivant :
- lenvatinib 20 mg par voie orale une fois par jour en association avec le pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.
- Choix de l'investigateur composé soit de 60 mg/m2 de doxorubicine toutes les 3 semaines, soit de 80 mg/m2 de paclitaxel administré toutes les semaines, 3 semaines sur 4.
Le traitement par le lenvatinib et pembrolizumab a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par les critères RECIST v1.1 telle que determinée par le comité de revue indépendant en aveugle et centralisé (BICR - Blinded Independent Central Review), une toxicité inaceptable, ou pour le pembrolizumab, un maximum de 24 mois. L'administration du traitement de l'étude a été autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par les critères RECIST si l'investigateur du traitement considère que la patiente en tire un bénéfice clinique et qu'elle supporte le traitement. Un total de 121/411 (29 %) des patientes traitées par pembrolizumab et lenvatinib ont poursuivi le traitement à l'étude au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST.. La durée médiane de traitement post-progression était de 2,8 mois. L'évaluation du statut tumoral a été effectuée toutes les 8 semaines.
Un total de 827 patientes ont été incluses et randomisées pour recevoir le lenvatinib en association avec le pembrolizumab (n=411) ou selon le choix de l'investigateur avec de la doxorubicine (n=306) ou du paclitaxel (n=110). Les caractéristiques de base de ces patientes étaient : un âge médian de 65 ans (entre 30 et 86 ans) ; 50 % de patientes âgés de 65 ans ou plus, 61 % de Blancs, 21 % d'Asiatiques et 4 % de Noirs ; ECOG PS de 0 (59 %) ou 1 (41 %) et 84 % avec le statut tumoral pMMR et 16% avec le statut tumoral dMMR. Les sous-types histologiques étaient : carcinome endométrioïde (60 %), séreux (26 %), carcinome à cellules claires (6 %), mixte (5 %) et autre (3 %). Chacun des 827 patientes ont reçu un traitement systémique antérieur pour le CE : 69 % en ont reçu un, 28 % deux et 3 % ont reçu trois traitements systémiques antérieurs ou plus. 37 % des patientes ont uniquement reçu le traitement néoadjuvant ou adjuvant antérieur.
La durée médiane de l'étude était de 7,6 mois (entre 1 jour et 26,8 mois). La durée médiane d'exposition au lenvatinib était de 6,9 mois (entre 1 jour et 26,8 mois).
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la SG et la SSP (telles qu'évaluées par le BICR à l'aide des critères RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient le TRO, tel qu'évalué par le BICR à l'aide des critères RECIST 1.1. Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie, avec une durée médiane de suivi de 11,4 mois (entre 0,3 et 26,9 mois), l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SG et de la SSP dans la population globale.
Les résultats d'efficacité par sous-groupe MMR étaient concordants avec les résultats globaux de l'étude.
L'analyse finale prédéfinie de la SG, avec une durée de suivi supplémentaire d'environ 16 mois à partir de l'analyse intermédiaire (durée médiane globale de suivi de 14,7 mois [entre 0,3 et 43,0 mois]), a été effectuée sans ajustement de la multiplicité. Les résultats d'efficacité dans la population globale sont répertoriés ci-dessous.
Les courbes de Kaplan-Meier pour les analyses finales de la SG et les analyses intermédiaires de la SSP sont illustrées dans les figures 3 et 4 respectivement.
Résultats d'efficacité pour le cancer de l'endomètre dans l'étude 309
SG
- Nombre (%) de patientes avec l'événement
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 276 (67 %)
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 329 (79 %)
- Médiane en mois (IC à 95 %)
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 18,7 (15,6 ; 21,3)
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 11,9 (10,7 ; 13,3)
- Hazard Ratio (a) (IC à 95 %) : 0,65 (0,55 ; 0,77)
- Valeur p (b) : < 0,0001
SSP (d)
- Nombre (%) de patientes avec l'événement
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 281 (68 %)
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 286 (69 %)
- Médiane en mois (IC à 95 %)
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 7,2 (5,7 ; 7,6)
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 3,8 (3,6 ; 4,2)
- Hazard Ratio (IC à 95 %) : 0,56 (0,47 ; 0,66)
- Valeur p (b) : < 0,0001
Taux de réponse objective
- TRO (e) (IC à 95 %)
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 32 % (27, 37)
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 15 % (11, 18)
- Réponse complète
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 7 %
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 3 %
- Réponse partielle
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 25 %
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 12 %
- Valeur p (f) : < 0,0001
Durée de la réponse (d)
- Médiane en mois (g) (intervalle)
. Lenvatinib avec pembrolizumab - N=411 : 14,4 (1,6+, 23,7)
. Doxorubicine ou Paclitaxel - N=416 : 5,7 (0,0+, 24,2+)
(a) À partir du modèle de régression stratifiée de Cox
(b) Valeur p nominale unilatérale basée sur le test du log-rank stratifié (analyse finale).
Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie, avec une durée médiane de suivi de 11,4 mois (entre 0,3 et 26,9 mois), la SG atteinte avec l'association lenvatinibpembrolizumab a été significativement supérieure d'un point de vue statistique à celle obtenue avec la doxorubicine ou le paclitaxel (HR : 0,62 [IC à 95 % : 0,51 ; 0,75], valeur P < 0,0001).
(c) Valeur P unilatérale basée sur le test du log-rank stratifié
(d) Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie
(e) Réponse : Meilleure réponse objective en tant que réponse complète ou partielle confirmée
(f) À partir de la méthode de Miettinen-Nurminen stratifiée en fonction du statut de performance ECOG, de la région géographique et des antécédents de radiothérapie pelvienne.
(g) À partir de l'estimation de Kaplan-Meier
Figure 3 - Courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale dans l'étude 309 (Cf. RCP)
Figure 4 - Courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression dans l'étude 309 (Cf. RCP)
* Allongement de l'intervalle QT
L'effet d'une dose unique de 32 mg de lenvatinib n'a pas induit d'allongement de l'intervalle QT/QTc dans une étude approfondie de l'intervalle QT menée chez des volontaires sains ; cependant un allongement de l'intervalle QT/QTc a été rapporté avec une incidence plus élevée chez les patients traités par lenvatinib que chez les patients recevant le placebo (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables").
* Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le lenvatinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des cancers différenciés de la thyroïde réfractaires à l'iode radioactif, du carcinome hépatocellulaire (CHC) et du cancer de l'endomètre (CE).