Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique : facteur VIII de coagulation sanguine, Code ATC : B02BD02
* Mécanisme d'action
Le facteur VIII et le facteur von Willebrand (FvW) constituent un complexe de deux molécules aux fonctions physiologiques différentes. Perfusé chez un patient hémophile, le facteur VIII se lie au FvW dans la circulation sanguine. Le facteur VIII activé agit comme un cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. Puis la thrombine convertit le fibrinogène en fibrine ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie héréditaire de la coagulation liée au sexe, due à une diminution du taux de facteur VIII : C, qui provoque de multiples hémorragies au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément soit à la suite d'un traumatisme accidentel ou chirurgical. Grâce à la thérapie substitutive, les taux plasmatiques en FVIII sont augmentés, permettant ainsi une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance hémorragique.
Il est à noter que le taux annualisé de saignements (TAS) n'est pas comparable entre les différents concentrés de facteur et entre les différentes études cliniques.
Ce médicament ne contient pas de facteur von Willebrand.
* Effets pharmacodynamiques
Le temps de céphaline activée (TCA) est allongé chez les personnes atteintes d'hémophilie. La détermination du TCA est un moyen classique de mesure de l'activité biologique du facteur VIII in vitro. La normalisation du TCA après traitement par rFVIII est comparable à celle obtenue avec le facteur VIII d'origine plasmatique.
* Efficacité et sécurité cliniques
- Contrôle et prévention des hémorragies
Deux études croisées, randomisées, non contrôlées, multicentriques, en ouvert, ont été menées chez des adultes/adolescents préalablement traités atteints d'hémophilie A sévère (< 1 %), ainsi qu'une étude multicentrique, non contrôlée, en ouvert, chez des enfants âgés de < 12 ans préalablement traités atteints d'hémophilie A sévère.
Au total, 204 sujets ont été inclus dans le programme d'essais cliniques, dont 153 sujets âgés de > ou = à 12 ans et 51 sujets âgés de < 12 ans. Globalement, 140 sujets ont été traités pendant au moins 12 mois, dont 55 sur une durée médiane de 24 mois.
- Population pédiatrique < 12ans
L'essai pédiatrique a inclus 51 patients préalablement traités atteints d'hémophilie A, dont 26 sujets dans le groupe d'âge 6 à 12 ans et 25 sujets dans le groupe d'âge < 6 ans ayant accumulé un nombre médian de 73 JCPA (Intervalle : 37 à 103 JCPA). Les sujets ont été traités avec 2 ou 3 injections par semaine ou jusqu'à tous les deux jours à une dose de 25 à 50 UI/kg. Le nombre d'unités consommées sous prophylaxie et pour le traitement des saignements, les taux de saignement annualisés et le taux de succès du traitement des saignements sont présentés ci-dessous.
Données 3 : patients sous prophylaxie, doses reçues et taux de succès sur les saignements
=> Jeunes enfants (0 < 6 ans)
. Participants à l'étude : 25
. Dose/injection en prophylaxie, UI/kg de PC médiane (min, max) : 36 UI/kg (21 ; 58 UI/kg)
. TAS – tous les saignements (médiane, Q1, Q3) : 2,0 (0,0 ; 6,0)
. Dose/injection pour le traitement des hémorragies : Médiane (min ; max) : 39 UI/kg (21 ; 72 UI/kg)
. Taux de succès (a) : 92,4 %
=> Grands enfants (6 < 12 ans)
. Participants à l'étude : 26
. Dose/injection en prophylaxie, UI/kg de PC médiane (min, max) : 32 UI/kg (22 ; 50 UI/kg)
. TAS – tous les saignements (médiane, Q1, Q3) : 0,9 (0,0 ; 5,8)
. Dose/injection pour le traitement des hémorragies : Médiane (min ; max) : 32 UI/kg (22 ; 50 UI/kg)
. Taux de succès (a) : 86,7 %
=> Adolescents et adultes 12 - 65 ans
- Étude 1
. Participants à l'étude : 62
. Dose/injection en prophylaxie, UI/kg de PC médiane (min, max) : 31 UI/kg (21 ; 43 UI/kg)
. TAS – tous les saignements (médiane, Q1, Q3) : 1,0 (0,0 ; 5,1)
. Dose/injection pour le traitement des hémorragies : Médiane (min ; max) : 29 UI/kg (13 ; 54 UI/kg)
. Taux de succès (a) : 86,3 %
- Étude 2 : Doses reçues 2 x/sem.
. Participants à l'étude : 28
. Dose/injection en prophylaxie, UI/kg de PC médiane (min, max) : 30 UI/kg (21 ; 34 UI/kg)
. TAS – tous les saignements (médiane, Q1, Q3) : 4,0 (0,0 ; 8,0)
. Dose/injection pour le traitement des hémorragies : Médiane (min ; max) : 28 UI/kg (19 ; 39 UI/kg)
. Taux de succès (a) : 95,0 %
- Étude 2 : Doses reçues 3 x/sem.
. Participants à l'étude : 31
. Dose/injection en prophylaxie, UI/kg de PC médiane (min, max) : 37 UI/kg (30 ; 42 UI/kg)
. TAS – tous les saignements (médiane, Q1, Q3) : 2,0 (0,0 ; 4,9)
. Dose/injection pour le traitement des hémorragies : Médiane (min ; max) : 31 UI/kg (21 ; 49 UI/kg)
. Taux de succès (a) : 97,7 %
=> Total
. Participants à l'étude : 172
. Dose/injection en prophylaxie, UI/kg de PC médiane (min, max) : 32 UI/kg (21 ; 58 UI/kg)
. TAS – tous les saignements (médiane, Q1, Q3) : 2,0 (0,0 ; 6,1)
. Dose/injection pour le traitement des hémorragies : Médiane (min ; max) : 31 UI/kg (13 ; 72 UI/kg)
. Taux de succès (a) : 91,4 %
TAS = taux annualisé de saignements
Q1 = premier quartile ; Q3 = troisième quartile
PC = poids corporel
(a) Taux de succès défini comme le % d'hémorragies traitées avec succès par < ou = à 2 injections