AUTRE MEDICAMENT EN CARDIOLOGIE A VISEE ANTI-ANGINEUSE,

Code ATC : C01EB15.
(C : système cardio-vasculaire)


* Mécanisme d'action

La trimétazidine, en préservant le métabolisme énergétique de la cellule exposée à l'hypoxie ou à l'ischémie, empêche l'abaissement du taux intracellulaire de l'ATP.

Elle assure ainsi le fonctionnement des pompes ioniques et des flux transmembranaires sodium-potassium et maintient l'homéostasie cellulaire.

La trimétazidine inhibe la bêta-oxydation des acides gras en bloquant la 3-ketoacyl coenzyme A thiolase, ce qui par conséquent stimule l'oxydation du glucose. L'énergie ainsi générée dans la cellule ischemiée par oxydation du glucose, requiert une consommation moindre en oxygène par rapport à la bêta-oxydation. La potentialisation de l'oxydation du glucose optimise le processus énergétique cellulaire et permet de ce fait le maintien d'un métabolisme énergétique adéquat pendant l'ischémie.


* Effets pharmacodynamiques

Chez les patients ayant une cardiopathie ischémique, la trimétazidine agit comme un agent métabolique, préservant au niveau myocardique les taux intracellulaires de phosphates énergétiques. Les effets anti-ischémiques sont obtenus en l'absence d'effets hémodynamiques concomitants.


* Efficacité et sécurité clinique

Les études cliniques ont démontré l'efficacité et la sécurité de la trimétazidine dans le traitement de patients atteints d'un angor chronique, en monothérapie ou en association à d'autres traitements antiangineux chez des patients insuffisamment contrôlés.

Dans une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (TRIMPOL-II), conduite chez 426 patients pendant 12 semaines, la trimétazidine (60 mg/jour) en association au metoprolol 100 mg par jour (50 mg 2 fois par jour), a amélioré de façon statistiquement significative les paramètres d'épreuves d'effort et les symptômes cliniques versus placebo : durée totale de l'exercice + 20,1s, p = 0,023, travail total +0,54 METs, p = 0,001, délai d'apparition d'un sous-décalage du segment ST de 1 mm +33,4s, p = 0,003, délai d'apparition de l'angor +33,9s, p < 0,001, fréquence des crises angineuses/ semaine, -0,73, p = 0,014, consommation hebdomadaire de dérivés nitrés d'action rapide -0,63, p = 0,032, sans changement hémodynamique.

Dans une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (Sellier), conduite chez 223 patients recevant 50 mg d'aténolol (une fois par jour), l'ajout d'un comprimé à libération modifiée (2 fois par jour) de trimétazidine 35 mg, pendant 8 semaines, a entraîné un allongement significatif (+34,4s, p = 0,03) versus placebo, du délai d'apparition d'un sous-décalage de 1 mm du segment ST à l'épreuve d'effort, dans un sous-groupe de patients (n = 173), 12 heures après la prise. Une différence significative a également été mise en évidence sur le délai d'apparition de l'angor (p = 0,049). Il n'y a pas de différence significative entre les groupes, sur les critères secondaires d'évaluation (durée totale de l'exercice, travail total et critères d'évaluation cliniques).

Dans une étude randomisée, en double-aveugle (étude Vasco), conduite pendant trois mois chez 1962 patients recevant 50 mg d'aténolol par jour, deux dosages de trimétazidine (70 mg/jour et 140 mg/jour) ont été évalués versus placebo. La trimétazidine n'a pas démontré de bénéfice dans la population totale, incluant des patients symptomatiques et asymptomatiques, sur les critères d'évaluation ergométriques (durée totale de l'effort, délai d'apparition d'un sous-décalage ST de 1 mm et délai d'apparition de l'angor) et cliniques. La trimétazidine (140 mg) a cependant amélioré de façon significative la durée totale de l'effort (+23,8s versus +13,1s placebo ; p = 0,001) et le délai d'apparition de l'angor (+43,6s versus +32,5s placebo ; p = 0,005), dans le sous-groupe de patients symptomatiques (n = 1574) défini dans une analyse post-hoc.

. Par voie orale, l'absorption de la trimétazidine est rapide et le pic plasmatique apparaît moins de 2 heures après la prise du médicament.

. La concentration plasmatique maximale atteinte, après administration unique per os de 20 mg de trimétazidine, est d'environ 55 ng/ml.

. L'état d'équilibre, atteint entre 24 et 36 heures lors d'une administration répétée, est très stable au cours du traitement.

. Le volume apparent de distribution est de 4,8 litres/kg ce qui préjuge d'une bonne diffusion tissulaire; la fixation protéique est faible: sa valeur mesurée in vitro est de 16 %.

. L'élimination de la trimétazidine se fait principalement par voie urinaire essentiellement sous forme de produit inchangé.

La demi-vie d'élimination est en moyenne de 6 heures.


* Populations particulières

- Insuffisants rénaux

L'exposition à la trimétazidine est en moyenne multipliée par deux chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 35 et 90 mL/min) en comparaison aux jeunes volontaires sains ayant une fonction rénale normale. Aucun problème de sécurité n'a été observé dans cette population par rapport à la population générale.

- Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques de la trimétazidine n'ont pas été évalués dans la population pédiatrique (<18 ans).

Les études de toxicité chronique réalisées chez les chiens et chez les rats par voie orale ont montré un bon profil de sécurité.

Le potentiel génotoxique a été évalué dans les études in vitro incluant l'évaluation du potentiel mutagène et clastogène et dans une étude in vivo. Tous les tests se sont révélés négatifs.

Les études de reprotoxicité réalisées chez la souris, le lapin et le rat n'ont pas montré d'embryotoxicité ni de tératogénicité. Chez le rat, la fertilité n'a pas été altérée et aucun effet sur le développement postnatal n'a été observé.