Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement.

Aucun étude clinique n'a été menée avec ce médicament chez des patients présentant une diminutions de la fonction rénale.

Aucun étude clinique n'a été menée avec ce médicament chez des patients présentant une diminutions de la fonction rénale.

* Interactions médicamenteuses

Dasatinib est substrat et inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Par conséquent, il existe un risque potentiel d'interaction avec d'autres médicaments co-administrés, qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 ou qui modulent son activité (Cf. rubrique "Interactions").

L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments ou substances puissants inhibiteurs du CYP3A4 (exemple: kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine, jus de pamplemousse) peut augmenter l'exposition au dasatinib. Par conséquent, chez les patients traités par dasatinib, l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée (Cf. rubrique "Interactions").

L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (exemple: dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ou préparations à base de plantes contenant de l'Hypericum perforatum connu sous le nom de millepertuis) peut réduire de manière substantielle l'exposition au dasatinib et ainsi potentiellement augmenter le risque d'échec thérapeutique. Par conséquent, chez les patients recevant dasatinib, les médicaments administrés de manière concomitante devront être choisis pour avoir un faible potentiel d'induction du CYP3A4 (Cf. rubrique "Interactions").

L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 pourrait augmenter l'exposition à ce dernier. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la co-administration de dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 à faible index thérapeutique, comme notamment astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil ou alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine) (Cf. rubrique "Interactions").

L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un antihistaminique H2 (exemple: famotidine), d'un inhibiteur de pompe à protons (exemple: oméprazole) ou d'hydroxyde d'aluminium/hydroxyde de magnésium peut réduire l'exposition au dasatinib. Les antihistaminiques H2 et les inhibiteurs de pompe à protons ne sont pas recommandés. Les produits à base d'hydroxyde d'aluminium et/ou d'hydroxyde de magnésium doivent être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heures après la prise de dasatinib (Cf. rubrique "Interactions").


* Populations particulières

D'après les résultats d'une étude de pharmacocinétique en dose-unique, les patients présentant une altération légère, modérée ou sévère de la fonction hépatique peuvent recevoir le traitement à la posologie initiale recommandée (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Etant donné les limites de cette étude, dasatinib doit être administré avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.


* Principaux effets indésirables

- Myélosuppression

Le traitement par dasatinib est associé à des anémies, des neutropénies et des thrombocytopénies. Leur survenue est plus précoce et plus fréquente dans les phases avancées de LMC ou dans la LAL Ph+, que dans les phases chroniques de LMC. Chez les patients adultes atteints de LMC en phase avancée ou de LAL Ph+ traités par dasatinib en monothérapie, des numérations de la formule sanguine (NFS) doivent être effectuées une fois par semaine durant les 2 premiers mois, puis une fois par mois, et en fonction de l'état clinique. Chez les patients adultes et pédiatriques atteints de LMC en phase chronique, des numérations de la formule sanguine doivent être effectuées toutes les 2 semaines pendant 12 semaines, puis tous les 3 mois, ou selon la clinique. Chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ traités par dasatinib en association à une chimiothérapie, des NFS doivent être effectuées avant de débuter chaque cure de chimiothérapie et en fonction de l'état clinique. Pendant les cures de chimiothérapie de consolidation, les NFS doivent être effectuées tous les 2 jours jusqu'au retour à la normale (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables"). Les cas de myélosuppression sont généralement réversibles et le plus souvent pris en charge par un arrêt temporaire de dasatinib ou par une réduction de dose.

- Accidents hémorragiques

Chez les patients atteints de LMC en phase chronique (n=548), 5 patients (1%) ayant reçu du dasatinib ont présenté une hémorragie de grade 3 ou 4. Dans des études cliniques menées chez les patients atteints de LMC en phase avancée, ayant reçu la dose recommandée de dasatinib (n=304), une hémorragie sévère du système nerveux central (SNC) est survenue chez 1% des patients. Un cas d'évolution fatale été associé à une thrombocytopénie de grade 4 selon le Common Toxicity Criteria (CTC). Une hémorragie gastro-intestinale de grade 3 ou 4 est survenue chez 6% des patients atteints de LMC en phase avancée et a généralement nécessité l'interruption du traitement et des transfusions. D'autres hémorragies de grade 3 ou 4 sont survenues chez 2% des patients atteints de LMC en phase avancée. La plupart de ces effets indésirables hémorragiques liés au traitement chez ces patients ont été associées à une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 (Cf. rubrique "Effets indésirables"). De plus, des essais in vitro et in vivo suggèrent un effet réversible du traitement par dasatinib sur l'activation des plaquettes.

Des précautions doivent être prises chez les patients nécessitant un traitement par des médicaments antiagrégants plaquettaires ou par anticoagulants.


* Rétention hydrique

Dasatinib est associé à des rétentions hydriques. Dans l'étude de phase III menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, des cas de rétention hydrique de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez 13 patients (5%) du groupe traité par dasatinib et chez 2 patients (1%) du groupe traité par imatinib, après un minimum de 60 mois de suivi (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Chez tous les patients atteints de LMC en phase chronique traités par dasatinib, des rétentions hydriques sévères sont survenues chez 32 patients (6%) recevant dasatinib à la dose recommandée (n=548). Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de LMC en phase avancée avancée ou LAL Ph+ recevant dasatinib à la dose recommandée (n=304), des rétentions hydriques de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 8% des patients, incluant des épanchements pleuraux et péricardiques de grade 3 ou 4, rapportés respectivement chez 7% et 1% des patients. Chez ces patients, des oedèmes pulmonaires ainsi que des hypertensions pulmonaires de grade 3 ou 4 ont chacun été rapportés chez 1% des patients.

Les patients développant des symptômes évoquant un épanchement pleural tels qu'une dyspnée ou une toux sèche, doivent être explorés par des radiographies pulmonaires. Les épanchements pleuraux de grade 3 ou 4 peuvent nécessiter des ponctions évacuatrices et la mise sous oxygène. Les effets indésirables de rétentions hydriques ont généralement été prises en charge par des traitements symptomatiques dont des diurétiques et des cures courtes de stéroïdes (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables"). Les patients âgés de 65 ans et plus, comparés à des patients plus jeunes, sont plus susceptibles de développer un épanchement pleural, une dyspnée, une toux, un épanchement péricardique et une insuffisance cardiaque congestive, et doivent être étroitement surveillés. Des cas de chylothorax ont également été rapportés chez des patients présentant un épanchement pleural (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Des cas d'HTAP (hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaire confirmée par cathétérisme cardiaque droit) ont été rapportés en association avec le traitement par dasatinib (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Dans ces cas, l'HTAP a été rapportée après initiation du traitement par dasatinib, y compris après plus d'un an de traitement.

Avant d'initier un traitement par dasatinib, les signes ou symptômes de maladie cardio-pulmonaire sous-jacente doivent être recherchés. Une échographie cardiaque doit être effectuée à l'initiation du traitement chez tout patient qui présente des symptômes de maladie cardiaque et doit être envisagée chez les patients ayant des facteurs de risque de maladie pulmonaire ou cardiaque. Chez les patients qui développent une dyspnée et une fatigue après instauration du traitement, les étiologies fréquentes doivent être recherchées, y compris épanchement pleural, oedème pulmonaire, anémie, ou infiltration pulmonaire. Conformément aux recommandations de prise en charge des effets indésirables extra-hématologiques (Cf. rubrique "Posologie"), la dose de dasatinib doit être réduite ou le traitement interrompu pendant cette évaluation. Si aucune explication n'est trouvée, ou s'il n'y a aucune amélioration après réduction de dose ou arrêt du traitement, le diagnostic d'HTAP doit être envisagé. L'approche diagnostique doit suivre les recommandations. Si l'HTAP est confirmée, le traitement par dasatinib doit être arrêté définitivement. Le suivi doit être effectué en accord avec les recommandations. Une amélioration des paramètres clinique et hémodynamique a été observée après arrêt du traitement chez les patients traités par dasatinib présentant une HTAP.


* Allongement de l'intervalle QT

Les données in vitro suggèrent que dasatinib peut potentiellement entraîner un allongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT) (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Chez 258 patients traités par dasatinib et 258 patients traités par imatinib dans l'étude de phase III menée dans la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée après un minimum de 60 mois de suivi, 1 patient (< 1%) dans chaque groupe présentait, comme effet indésirable, un allongement de l'intervalle QTc. Les médianes de l'allongement de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale étaient de 3,0 msec chez les patients traités par dasatinib contre 8,2 msec chez les patients traités par imatinib. Un patient (< 1%) dans chaque groupe a présenté un allongement de l'intervalle QTcF > 500 msec. Chez 865 patients atteints de leucémie traités par dasatinib dans les études cliniques de Phase II, les variations moyennes de l'intervalle QTc par rapport à la valeur initiale (utilisant la méthode de Fredericia QTcF), étaient de 4 à 6 msec; la valeur maximale de la limite supérieure des intervalles de confiance à 95% des variations moyennes était < 7 msec. (Cf. rubrique "Effets indésirables").
Parmi les 2 182 patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib ayant reçu dasatinib dans les études cliniques, 15 (1%) ont eu une prolongation de l'intervalle QTc rapportée comme un effet indésirable. Vingt et un de ces patients (1%) ont eu un QTcF> 500 msec.
Dasatinib doit être administré avec précaution chez les patients présentant ou susceptibles de développer un allongement de l'intervalle QTc. Cela inclut les patients présentant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, les patients présentant un syndrome d'allongement congénital du QT, les patients traités par des médicaments antiarythmiques ou d'autres médicaments susceptibles d'entraîner un allongement de l'intervalle QT et les patients ayant reçu des doses cumulatives d'anthracyclines élevées. L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant administration de dasatinib.


* Effets indésirables cardiaques

Le dasatinib a été étudié lors d'un essai randomisé chez 519 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, dont certains présentaient une maladie cardiaque antérieure. Des effets indésirables cardiaques tels qu'insuffisance cardiaque congestive/dysfonctionnement cardiaque, épanchement péricardique, arythmie, palpitations, allongement de l'intervalle QT et infarctus du myocarde (y compris d'issue fatale) ont été rapportés chez les patients traités par dasatinib. Les effets indésirables cardiaques étaient plus fréquents chez les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque. Les patients présentant des facteurs de risque (par exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète) ou des antécédents de maladie cardiaque (par exemple, intervention coronaire percutanée antérieure, maladie documentée des artères coronaires) doivent être étroitement surveillés pour des signes ou symptômes cliniques indiquant un dysfonctionnement cardiaque tels que douleurs de poitrine, essoufflement et diaphorèse.

En cas de survenue de ces signes ou symptômes cliniques, il est conseillé aux médecins d'arrêter l'administration de dasatinib et d'envisager la nécessité d'un traitement alternatif spécifique à la LMC. Après résolution, une évaluation fonctionnelle sera pratiquée avant de reprendre le traitement par dasatinib. Le traitement par dasatinib peut reprendre à la posologie d'origine en cas d'effets légers ou modérés (< ou = grade 2) et à une posologie inférieure en cas d'effets indésirables sévères (> ou = grade 3) (Cf. rubrique "Posologie"). Les patients poursuivant avec le traitement doivent être soumis à une surveillance périodique.

Les patients présentant des maladies cardiovasculaires incontrôlées ou importantes n'ont pas été inclus dans les études cliniques.


* Microangiopathie thrombotique (MAT)

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL ont été associés à une microangiopathie thrombotique (MAT), incluant des cas individuels rapportés pour ce médicament (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Si des résultats biologiques ou cliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité par ce médicament, le traitement par ce médicament doit être interrompu et une évaluation approfondie de la MAT doit être effectuée, incluant l'activité de l'ADAMTS13 et le dosage des anticorps anti-ADAMTS13. Si la concentration des anticorps anti-ADAMTS13 est élevée et associée à une faible activité d'ADAMTS13, le traitement par ce médicament ne doit pas être repris.


* Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale.
Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par ce médicament. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive au cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout


* Effets sur la croissance et le développement chez les patients pédiatriques

Dans les essais pédiatriques ce médicament menés chez des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC résistants/intolérants à l'imatinib et des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC naïfs de traitement après au moins 2 ans de traitement, des événements indésirables liés au traitement associés à la croissance osseuse et au développement ont été rapportés chez 6 patients (4,6%), dont l'un pour qui l'intensité de l'événement était sévère (retard de croissance de grade 3). Ces 6 cas comprenaient des cas de fusion retardée des épiphyses, d'ostéopénie, de retard de croissance et de gynécomastie (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Ces résultats sont difficiles à interpréter dans le contexte de maladies chroniques, telles que la LMC, et nécessitent un suivi à long terme.

Dans les essais pédiatriques ce médicament en association avec une chimiothérapie chez des patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée après au maximum 2 ans de traitement, des événements indésirables liés au traitement associés à la croissance osseuse et au développement ont été rapportés chez 1 patient (0,6%). Ce cas était une ostéopénie de grade 1.

Un retard de croissance a été observé chez des patients pédiatriques traités par ce médicament dans les essais cliniques (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Après une durée maximale de 2 ans de traitement, une tendance à la baisse de la taille attendue a été observée, au même degré que celle observée avec l'utilisation de la chimiothérapie seule, sans impact sur le poids et l'IMC attendus et sans association à des anomalies hormonales ou d'autres paramètres de laboratoire. Une surveillance de la croissance osseuse et du développement chez les patients pédiatriques est recommandée.


* Excipients

- Lactose
Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant un problème héréditaire rare d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose ou du galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.