Classe pharmacothérapeutique : Associations d'antidiabétiques oraux, Code ATC : A10BD05.
Competact associe 2 agents hypoglycémiants aux mécanismes d'action complémentaires qui
améliorent le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : la pioglitazone, de la classe des thiazolidinediones, et le chlorhydrate de metformine, de la classe des biguanides. Les thiazolidinediones agissent principalement en réduisant l'insulinorésistance et les biguanides essentiellement en diminuant la production hépatique endogène de glucose.
* Pioglitazone en association avec la metformine
Les effets de l'association à dose fixe de 15 mg de pioglitazone / 850 mg de metformine administrée deux fois par jour (N = 201), versus la pioglitazone 15 mg administrée deux fois par jour (N = 189), et la metformine 850 mg administrée deux fois par jour (N = 210) ont été évalués chez des patients diabétiques de type 2 ayant une HbA1c initiale moyenne de 9.5 % dans une étude randomisée en double aveugle, avec des groupes parallèles. Tout traitement antidiabétique préexistant a été interrompu pendant 12 semaines avant mesure des valeurs initiales. Après 24 semaines de traitement, la variation moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale, principal critère d'évaluation de l'étude, a été de -1,83% dans le groupe association versus -0,96% dans le groupe pioglitazone (p <0,0001) et -0,99% dans le groupe metformine (p <0,0001).
Le profil de tolérance observé dans cette étude est similaire à celui des effets indésirables attendus avec les composants pris séparément et ne suggère aucun nouveau problème de tolérance.
* Pioglitazone
La pioglitazone agit probablement par l'intermédiaire de la réduction de l'insulinorésistance. La pioglitazone est un agoniste sélectif des récepteurs nucléaires PPAR-gamma (peroxisomal proliferator activated receptor gamma ou récepteurs activateurs de la prolifération des peroxisomes gamma) induisant chez l'animal une sensibilité accrue à l'insuline au niveau du foie, du tissu adipeux et du muscle squelettique. Une diminution de la production hépatique de glucose et une augmentation de l'utilisation périphérique du glucose en cas d'insulinorésistance ont également été observées.
Le contrôle de la glycémie à jeun et post-prandiale est amélioré chez les patients présentant un diabète de type 2 ; il est associé à une réduction des concentrations d'insuline plasmatiques à jeun et postprandiales.
Une étude clinique évaluant la pioglitazone versus le gliclazide en monothérapie a été prolongée à deux ans afin d'évaluer le délai de survenue de l'échec au traitement (défini comme l'apparition d'une HbA1c > = 8,0 % après les six premiers mois de traitement). L'analyse de Kaplan-Meier a montré un délai plus court de survenue de l'échec au traitement chez les patients traités par le gliclazide, comparé à la pioglitazone. A deux ans, le contrôle glycémique (défini par une HbA1c < 8,0 %) était maintenu chez 69 % des patients traités par la pioglitazone, comparé à 50 % des patients traités par le gliclazide. Dans une étude d'une durée de 2 ans, en association à la metformine, comparant la pioglitazone au gliclazide, le contrôle glycémique, évalué par la variation moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur de base, était semblable entre les groupes de traitement après un an. Le taux de détérioration de l'HbA1c pendant la deuxième année était inférieur avec la pioglitazone par rapport au gliclazide.
Dans une étude contrôlée contre placebo, des patients avec un contrôle glycémique insuffisant malgré une période d'optimisation de trois mois sous insuline, ont été randomisés dans les groupes pioglitazone ou placebo pendant 12 mois. Les patients recevant la pioglitazone avaient une réduction moyenne d'HbA1c de 0,45% comparativement au groupe qui recevait uniquement l'insuline, et une réduction des doses d'insuline dans le groupe pioglitazone a été notée.
L'analyse HOMA a montré que la pioglitazone améliore le fonctionnement des cellules bêta et augmente la sensibilité à l'insuline. Des études cliniques sur deux ans montrent le maintien de cet effet.
Dans les études cliniques sur un an, la pioglitazone entraîne uniformément une réduction statistiquement significative du ratio albumine/créatinine par rapport à la valeur de base.
Les effets de la pioglitazone (45 mg en monothérapie versus placebo) ont été étudiés dans un essai de 18 semaines chez des patients diabétiques de type 2. Une prise de poids significative a été observée sous pioglitazone. Une diminution significative de la graisse abdominale a été observée en même temps qu'une augmentation de la graisse sous-cutanée. Des changements similaires de la distribution de la masse grasse corporelle observés sous pioglitazone se sont accompagnés d'une amélioration de l'insulinosensibilité. Une diminution des triglycérides plasmatiques et des acides gras libres circulants ainsi qu'une augmentation du HDL-cholestérol ont été observées dans la plupart des essais cliniques en comparaison au placebo, avec une augmentation légère, mais non cliniquement significative du LDL-cholestérol.
Dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à deux ans, la pioglitazone a réduit comparativement au placebo, à la metformine, ou au gliclazide, les triglycérides plasmatiques totaux, les acides gras libres, et a augmenté le taux du HDL-cholestérol. La pioglitazone n'a pas entraîné d'augmentation statistiquement significative du niveau de LDL-cholestérol comparée au placebo, alors qu'on observait des réductions avec la metformine et le gliclazide. Dans une étude sur 20 semaines, la pioglitazone a réduit l'hypertriglycéridémie post-prandiale, ainsi que les triglycérides à jeun, par un effet sur les triglycérides absorbés et ceux synthétisés par le foie. Ces effets étaient indépendants des effets de la pioglitazone sur la glycémie et avaient une différence statistiquement significative comparativement au glibenclamide.
Dans PROACTIVE, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire, 5238 patients diabétiques de type 2 avec atteinte macrovasculaire majeure préexistante ont reçu de façon randomisée de la pioglitazone ou un placebo en association à leurs traitements antidiabétiques et cardiovasculaires préexistants, pour une durée allant jusqu'à 3,5 ans. L'âge moyen de la population étudiée était de 62 ans et l'ancienneté moyenne du diabète était de 9,5 ans. Environ un tiers des patients ont reçu de l'insuline en association avec la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant.
Pour être inclus dans l'étude, les patients devaient présenter un ou plusieurs des antécédents suivants :
infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, intervention coronarienne transcutanée ou pontage coronarien, syndrome coronarien aigu, maladie coronaire, artériopathie périphérique obstructive. Environ 50% des patients avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et 20% d'accident vasculaire cérébral. Environ 50% de la population étudiée avaient au moins deux des antécédents cardiovasculaires retenus comme critères d'inclusion. Presque tous les patients (95%) recevaient des traitements à visée cardiovasculaire (bêtabloquants, IEC, antagonistes de l'angiotensine II, inhibiteurs calciques, dérivés nitrés, diurétiques, aspirine, statines, fibrates).
Bien que l'étude n'ait pas atteint son objectif principal qui était un critère composite incluant toutes les causes de mortalité, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral, syndrome coronarien aigu, amputation majeure du membre inferieur, revascularisation coronarienne et revascularisation de la jambe, les résultats suggèrent qu'il n'y a pas de risque cardiovasculaire lié à l'utilisation à long terme de la pioglitazone. Cependant l'incidence des oedèmes, de la prise de poids et de l'insuffisance cardiaque ont été augmentées. Il n'a pas été observé une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque
* Metformine
La metformine est un biguanide possédant des effets antihyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et, par conséquent, ne provoque pas d'hypoglycémie.
La metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes :
- en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse
- au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, en favorisant la captation et l'utilisation périphérique du glucose
- enfin, en retardant l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissant sur la glycogène-synthase.
La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT-1 et GLUT-4).
Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours d'études contrôlées à moyen ou long terme : la metformine réduit les taux de cholestérol total, de LDLc, ainsi que celui des triglycérides.
L'étude prospective randomisée (UKPDS) Competact a permis d'établir le bénéfice à long terme d'un contrôle intensif de la glycémie dans le diabète de type 2. L'analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul, a montré :
- une réduction significative du risque absolu de tout type de complication liée au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour 1000 patients-années), par rapport au régime seul (43,3 événements pour 1000 patients-années), p = 0,0023, et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1000 patients-années), p = 0,0034
- une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine 7,5 événements pour 1000 patients-années, régime seul 12,7 événements pour 1000 patients-années (p = 0,017)
- une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine 13,5 événements pour 1000 patients-années, par rapport au régime seul 20,6 événements pour 1000 patients-années (p = 0,011) et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline 18,9 événements pour 1000 patients-années (p = 0,021)
- une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine 11 événements pour 1000 patients-années, régime seul 18 événements pour 1000 patients-années (p = 0,01).