Classe pharmacothérapeutique : psycholeptiques, autres antipsychotiques.
Code ATC : N05AX13
Ce médicament contient un mélange racémique de palipéridone (+) et (-).
* Mécanisme d'action
La palipéridone est un agent sélectif bloquant les effets des monoamines, dont les propriétés pharmacologiques sont différentes de celles des neuroleptiques conventionnels. La palipéridone se lie fortement aux récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 et dopaminergiques D2. La palipéridone bloque également les récepteurs alpha 1-adrénergiques et à un moindre degré, les récepteurs histaminergiques H1 et alpha 2-adrénergiques. L'activité pharmacologique des énantiomères (+) et (-) de la palipéridone est qualitativement et quantitativement comparable.
La palipéridone ne se lie pas aux récepteurs cholinergiques. Bien que la palipéridone soit un puissant antagoniste D2, qui est considéré comme responsable de l'effet bénéfique sur les symptômes positifs de la schizophrénie, elle entraîne moins de catalepsie et diminue moins la motricité que les neuroleptiques conventionnels. L'antagonisme sérotoninergique central dominant peut diminuer la capacité de la palipéridone à induire des effets indésirables extrapyramidaux.
* Efficacité clinique
- Traitement de la phase aiguë de la schizophrénie
L'efficacité de ce médicament dans le traitement de la phase aiguë de la schizophrénie a été établie au cours de quatre études à court terme (une étude de 9 semaines et trois études de 13 semaines) en double aveugle, randomisées, contrôlées versus placebo, à doses fixes chez des patients adultes en rechute hospitalisés en phase aiguë et répondant aux critères DSM-IV de la schizophrénie. Les doses fixes de ce médicament dans ces études on été administrées aux jours 1, 8 et 36 dans l'étude de 9 semaines ainsi qu'au jour 64 dans les études de 13 semaines. Aucune couverture additionnelle avec un antipsychotique oral n'a été requise pendant le traitement de la phase aiguë de la schizophrénie par ce médicament. Le critère primaire d'efficacité a été défini comme la diminution des scores totaux à l'échelle PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) comme indiqué dans les données ci-dessous. L'échelle PANSS est un inventaire validé de plusieurs items portant sur cinq facteurs afin d'évaluer les symptômes positifs, les symptômes négatifs, les pensées désorganisées, l'hostilité/l'excitation incontrôlées et l'anxiété/la dépression. Le fonctionnement a été évalué en utilisant l'échelle PSP (Personal and Social Performance). L'échelle PSP est une échelle validée notée par les cliniciens qui mesure le fonctionnement personnel et social dans quatre domaines : les activités utiles à la société (travail et études), les relations personnelles et sociales, l'autonomie et les comportements perturbateurs et agressifs.
Dans une étude de 13 semaines (n = 636) comparant trois doses fixes de ce médicament (injection initiale de 150 mg dans le muscle deltoïde suivie de 3 doses dans le muscle fessier ou deltoïde de 25 mg/4 semaines, 100 mg/4 semaines ou 150 mg mg/4 semaines) au placebo, les trois doses de ce médicament ont été supérieures au placebo dans l'amélioration du score total à l'échelle PANSS. Dans cette étude, les groupes de traitement de 100 mg/4 semaines et 150 mg/4 semaines ont montré une supériorité statistique par rapport au placebo sur l'échelle PSP, mais pas celui de 25 mg/4 semaines. Ces résultats soutiennent l'efficacité sur la durée totale du traitement et l'amélioration sur l'échelle PANSS qui a été observée dès le jour 4 avec une différence significative par rapport au placebo dans les groupes ce médicament 25 mg et 150 mg à partir du jour 8.
Les résultats des autres études ont fourni des résultats statistiquement significatifs en faveur de ce médicament, excepté pour la dose de 50 mg dans une étude (Cf. données ci-dessous).
-> Score total à l'échelle Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) pour la schizophrénie - Variations entre l'état initial et la dernière évaluation - Données en LOCF dans les études R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 et R092670-PSY-3007 : Analyse de l'efficacité primaire
- R092670-PSY-3007 (*)
. Placebo (n=160)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 86,8 (10,31)
.. Variation moyenne (ET) : -2,9 (19,26)
.. Valeur de P (vs placebo) : --
. 25 mg (n=155)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 86,9 (11,99)
.. Variation moyenne (ET) : -8,0 (19,90)
.. Valeur de P (vs placebo) : 0,034
. 50 mg (n=0)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : --
.. Variation moyenne (ET) : --
.. Valeur de P (vs placebo) : --
. 100 mg (n=161)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 86,2 (10,77)
.. Variation moyenne (ET) : -11,6 (17,63)
.. Valeur de P (vs placebo) < 0,001
. 150 mg (n=160)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 88,4 (11,70)
.. Variation moyenne (ET) : -13,2 (18,48)
.. Valeur de P (vs placebo) < 0,001
- R092670-PSY-3003
. Placebo (n=132)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 92,4 (12,55)
.. Variation moyenne (ET) : -4,1 (21,01)
.. Valeur de P (vs placebo) : --
. 25 mg (n=0)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : --
.. Variation moyenne (ET) : --
.. Valeur de P (vs placebo) : --
. 50 mg (n=93)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 89,9 (10,78)
.. Variation moyenne (ET) : -7,9 (18,71)
.. Valeur de P (vs placebo) : 0,193
. 100 mg (n=94)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 90,1 (11,66)
.. Variation moyenne (ET) : -11,0 (19,06)
.. Valeur de P (vs placebo) : 0,019
. 150 mg (n=30)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 92,2 (11,72)
.. Variation moyenne (ET) : -5,5 (19,78)
.. Valeur de P (vs placebo) : --
- R092670-PSY-3004
. Placebo (n=125)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 90,7 (12,22)
.. Variation moyenne (ET) : -7,0 (20,07)
.. Valeur de P (vs placebo) : --
. 25 mg (n=129)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 90,7 (12,25)
.. Variation moyenne (ET) : -13,6 (21,45)
.. Valeur de P (vs placebo) : 0,015
. 50 mg (n=128)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 91,2 (12,02)
.. Variation moyenne (ET) : -13,2 (20,14)
.. Valeur de P (vs placebo) : 0,017
. 100 mg (n=131)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 90,8 (11,70)
.. Variation moyenne (ET) : -16,1 (20,36)
.. Valeur de P (vs placebo) < 0,001
. 150 mg (n=0)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : --
.. Variation moyenne (ET) : --
.. Valeur de P (vs placebo) : --
- R092670-SCH-201
. Placebo (n=66)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 87,8 (13,90)
.. Variation moyenne (ET) : 6,2 (18,25)
.. Valeur de P (vs placebo) : --
. 25 mg (n=0)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : --
.. Variation moyenne (ET) : --
.. Valeur de P (vs placebo) : --
. 50 mg (n=63)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 88,0 (12,39)
.. Variation moyenne (ET) : -5,2 (21,52)
.. Valeur de P (vs placebo) : 0,001
. 100 mg (n=68)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 85,2 (11,09)
.. Variation moyenne (ET) : -7,8 (19,40)
.. Valeur de P (vs placebo) < 0,0001
. 150 mg (n=0)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : --
.. Variation moyenne (ET) : --
.. Valeur de P (vs placebo) : --
(*) Dans l'étude R092670-PSY-3007, une dose d'initiation de 150 mg a été administrée à tous les sujets des groupes de traitement par ce médicament au jour 1 suivie par la dose assignée par la suite.
Note : une variation négative du score indique une amélioration.
- Maintien du contrôle des symptômes et prévention des rechutes de la schizophrénie
L'efficacité de ce médicament dans le maintien du contrôle des symptômes et la prévention des rechutes de la schizophrénie a été établie dans une étude à long terme en double aveugle, contrôlée versus placebo, à doses flexibles impliquant 849 patients adultes non âgés répondant aux critères DSM-IV de la schizophrénie. Cette étude incluait une phase de traitement de la phase aigüe et de stabilisation de 33 semaines en ouvert, une phase randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo pour observer les rechutes et une période d'extension en ouvert de 52 semaines. Dans cette étude, ce médicament a été administré mensuellement à des doses de 25, 50, 75 et 100 mg ; la dose de 75 mg a été autorisée uniquement dans l'extension ouverte de 52 semaines. Les patients ont reçu initialement des doses flexibles (25-100 mg) de ce médicament pendant une période de transition de 9 semaines, suivie d'une période d'entretien de 24 semaines, au cours de laquelle les patients devaient avoir un score PANSS < ou = 75. Des adaptations posologiques ont été autorisées uniquement pendant les 12 premières semaines de la période d'entretien. Un total de 410 patients stabilisés ont été randomisés sous ce médicament (durée médiane de 171 jours [allant de 1 à 407 jours]) ou sous placebo (durée médiane de 105 jours [allant de 8 à 441 jours]) jusqu'à ce qu'ils présentent une recrudescence des symptômes schizophréniques dans la phase en double aveugle de durée variable. L'essai a été arrêté très tôt pour des raisons d'efficacité car un délai avant rechute significativement plus long (p < 0,0001, Figure 1) a été observé chez les patients traités par ce médicament comparativement au placebo (hazard ratio= 4,32 ; IC à 95 % : 2,4 à 7,7).
- Population pédiatrique
L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique de schizophrénie. Cf. rubrique "Posologie" pour des informations concernant l'usage pédiatrique.