Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, agents alkylants, code ATC : L01AC01


* Mécanisme d'action

Le thiotépa est un agent cytotoxique polyfonctionnel lié du point de vue chimique et pharmacologique à la moutarde à l'azote. On pense que l'action radiomimétique du thiotépa s'exerce par libération de radicaux éthylène-imines, qui, à l'instar de la radiothérapie, perturbent les liaisons de l'ADN, par exemple par alkylation de la guanine en N-7, rompant la liaison entre la base purique et le sucre et libérant de la guanine alkylée.


* Sécurité et efficacité cliniques

Le traitement de conditionnement doit produire une cytoréduction et idéalement l'éradication de la maladie. L'effet toxique dose-limitant du thiotépa est l'ablation de la moelle, ce qui permet une augmentation rapide des doses avec la perfusion d'une GCSH autologue. Dans le cas d'une GCSH allogénique, le traitement de conditionnement doit être suffisamment immunosuppresseur et myéloablatif pour éviter le rejet du greffon par l'hôte. En raison de ses caractéristiques hautement myéloablatives, le thiotépa accroît l'immunosuppression et la myéloablation chez le receveur, renforçant ainsi la prise de la greffe; cela compense la perte des effets du greffon contre les cellules malignes ou GvL (graft versus leukemia), liés à la GVHD. En tant qu'agent alkylant, le thiotépa produit l'inhibition la plus profonde de la croissance des cellules tumorales in vitro avec la plus faible augmentation de la concentration en médicament. Grâce à son absence de toxicité extramédullaire en dépit d'augmentations de la dose jusqu'au-delà des doses myélotoxiques, le thiotépa est utilisé depuis des décennies en association avec d'autres médicaments de chimiothérapie préalablement à une GCSH autologue et allogénique.
Les résultats d'études cliniques publiées étayant l'efficacité du thiotépa sont résumés ci-dessous.

GCSH autologue:
- Maladies hématologiques
. Prise de la greffe: Les traitements de conditionnement incluant du thiotépa se sont avérés myéloablatifs.
Survie sans maladie (DFS,Disease Free Survival): Un taux estimé à 43 % à cinq ans a été rapporté, confirmant que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d'une GCSH autologue sont des stratégies thérapeutiques efficaces dans le traitement de patients présentant des maladies hématologiques.
. Rechute: Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus d'un an égaux ou inférieurs à 60 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme constituant le seuil d'efficacité. Dans certains des traitements de conditionnement qui ont été évalués, des taux de rechute inférieurs à 60 % ont également été rapportés à 5 ans.
. Survie globale (OS, overall survival): L'OS variait entre 29 % et 87 % pour un suivi allant de 22 à 63 mois.
. Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM,Regimen Related Mortality) et mortalité liée à la greffe (TRM,Transplant Related Mortality): Des valeurs de RRM allant de 2,5 % à 29 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 21 % à 1 an, confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH autologue, chez des patients adultes présentant des maladies hématologiques.
- Tumeurs solides
. Prise de la greffe: Les traitements de conditionnement incluant du thiotépa se sont avérés myéloablatifs.
. Survie sans maladie (DFS): Les pourcentages indiqués pour des périodes de suivi de plus d'un an confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d'une GCSH autologue constituent des choix efficaces pour le traitement de patients présentant des tumeurs solides.
. Rechute: Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus d'un an inférieurs à 60 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme constituant le seuil d'efficacité. Dans certains cas, des taux de rechute de 35 % et de 45 % ont été rapportés respectivement à 5 ans et à 6 ans.
. Survie globale (OS): L'OS variait entre 30 % et 87 % pour un suivi allant de 11,7 à 87 mois.
. Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM): Des valeurs de RRM entre 0 % et 2 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 7,4 %, confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH autologue, chez des patients adultes présentant des tumeurs solides.

GCSH allogénique:
- Maladies hématologiques
. Prise de la greffe:La prise de la greffe a été obtenue (92 % à 100 %) dans tous les traitements de conditionnement mentionnés et il a été considéré qu'elle intervenait dans le délai attendu. Par conséquent, il peut être conclu que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa sont myéloablatifs.
. Réaction du greffon contre l'hôte (GvHD: graft versus host disease): Tous les traitements de conditionnement évalués démontraient une faible incidence de GvHD aiguë de grade III-IV (de 4 % à 24 %).
. Survie sans maladie (DFS): Les pourcentages rapportés pour des périodes de suivi supérieures à 1 an et jusqu'à 5 ans confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d'une GCSH allogénique sont des choix efficaces pour le traitement de patients présentant des maladies hématologiques.
. Rechute: Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus d'un an inférieurs à 40 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme constituant le seuil d'efficacité. Dans certains cas, des taux de rechute inférieurs à 40 % ont également été rapportés à 5 ans et à 10 ans.
. Survie globale (OS): L'OS variait entre 31 % et 81 % pour un suivi allant de 7,3 à 120 mois.
. Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM): Des valeurs faibles ont été rapportées, confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH allogénique, chez des patients adultes présentant des maladies hématologiques.


* Études menées chez des patients pédiatriques

GCSH autologue:
- Tumeurs solides
. Prise de la greffe: Elle a été obtenue pour tous les schémas thérapeutiques de conditionnement rapportés incluant du thiotépa.
. Survie sans maladie (DFS): Pour un suivi de 36 à 57 mois, la DFS se situait entre 46 % et 70 % dans les études mentionnées. Compte tenu du fait que tous les patients avaient été traités pour des tumeurs solides à haut risque, les résultats de DFS confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d'une GCSH autologue sont des stratégies thérapeutiques efficaces pour le traitement de patients pédiatriques présentant des tumeurs solides.
. Rechute: Dans tous les schémas de traitement de conditionnement incluant du thiotépa qui ont été rapportés, les taux de rechute aux temps compris entre 12 et 57 mois variaient de 33 % à 57 %. Compte tenu du fait que tous les patients souffraient de tumeurs solides récurrentes ou de pronostic défavorable, ces taux étayent l'efficacité des traitements de conditionnement à base de thiotépa.
. Survie globale (OS):L'OS était de 17 % à 84 % pour un suivi de 12,3 à 99,6 mois.
. Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM): Des valeurs de RRM entre 0 % et 26,7 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 18 %, confirmant la sécurité des traitements de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH autologue chez des patients pédiatriques présentant des tumeurs solides.

GCSH allogénique:
- Maladies hématologiques
. Prise de la greffe: Elle a été obtenue pour tous les schémas thérapeutiques de conditionnement évalués incluant du thiotépa, avec un taux de succès de 96 % à 100 %. La récupération hématologique a eu lieu dans le délai attendu.
. Survie sans maladie (DFS): Des pourcentages de 40 % à 75 % pour un suivi supérieur à 1 an ont été rapportés. Les résultats de DFS confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivis d'une GCSH allogénique sont des stratégies thérapeutiques efficaces pour le traitement de patients pédiatriques présentant des maladies hématologiques.
. Rechute: Dans tous les schémas de traitement de conditionnement incluant du thiotépa qui ont été rapportés, le taux de rechute se situait entre 15 % et 44 %. Ces données étayent l'efficacité des schémas de conditionnement à base de thiotépa pour toutes les maladies hématologiques.
. Survie globale (OS): L'OS variait entre 50 % et 100 % pour un suivi allant de 9,4 à 121 mois.
. Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM): Des valeurs de RRM de 0 % à 2,5 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 30 %, confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH allogénique chez des patients pédiatriques présentant des maladies hématologiques.

* Absorption

L'absorption du thiotépa dans le tractus gastro-intestinal est peu fiable: une instabilité en milieu acide empêche l'administration du thiotépa par voie orale.


* Distribution

Le thiotépa est un composé hautement lipophile. Après une administration intraveineuse, les concentrations plasmatiques du principe actif suivent un modèle à deux compartiments avec une phase de distribution rapide. Le volume de distribution du thiotépa est important et il a été rapporté qu'il varie entre 40,8 l/m2 et 75 l/m2, indiquant une distribution dans la totalité de l'eau de l'organisme. Le volume apparent de distribution du thiotépa semble indépendant de la dose administrée. La fraction non liée aux protéines présente dans le plasma est de 70 à 90 %; une liaison insignifiante du thiotépa à des gamma-globulines et une liaison minimale à l'albumine (10 à 30 %) ont été rapportées.
Après administration intraveineuse, l'exposition au médicament dans le LCR est pratiquement équivalente à celle du produit présent dans le plasma; le rapport moyen entre les ASC dans le LCR et le plasma pour le thiotépa est de 0,93. Les concentrations dans le LCR et le plasma de TEPA, premier métabolite actif du thiotépa ayant été décrit, sont supérieures aux concentrations du composé parent.


* Métabolisme

Le thiotépa est soumis à un métabolisme hépatique rapide et intense et des métabolites ont pu être détectés dans les urines 1 heure après la perfusion. Les métabolites sont des agents alkylants actifs, mais il reste à découvrir le rôle qu'ils jouent dans l'activité antitumorale du thiotépa. Le thiotépa subit une désulfurisation oxydative via les familles d'isoenzymes des cytochromes P450, CYP2B et CYP3A en son métabolite principal et actif, le TEPA (triéthylènephosphoramide). La quantité totale excrétée de thiotépa et de ses métabolites identifiés représente 54 à 100 % de la totalité de l'activité alkylante, ce qui indique la présence d'autres métabolites alkylants. Pendant la conversion des conjugués au gluthation (GSH) en conjugués à la N-acétylcystéine, il se forme des conjugués au GSH, à la cystéinylglycine et à la cystéine. Ces métabolites ne se retrouvent pas dans l'urine, et, s'ils se forment, ils sont probablement excrétés dans la bile ou sous forme de métabolites intermédiaires rapidement convertis en thiotépa-mercapturate.


* Élimination

La clairance totale du thiotépa se situait entre 11,4 et 23,2 l/h/m2. La demi-vie d'élimination variait de 1,5 à 4,1 heures. Les métabolites TEPA identifiés, le monochlorotépa et le thiotépa-mercapturate, sont tous excrétés dans l'urine. L'excrétion urinaire du thiotépa et du TEPA est presque complète après 6 et 8 heures respectivement. La récupération urinaire moyenne du thiotépa et de ses métabolites est de 0,5 % pour le médicament inchangé et le monochlorotépa et de 11 % pour le TEPA et le thiotépa-mercapturate.


* Linéarité/non-linéarité

Il n'y a pas de preuve claire de saturation des mécanismes de clairance métabolique à hautes doses de thiotépa.


* Populations spéciales

- Patients pédiatriques
Les propriétés pharmacocinétiques du thiotépa à fortes doses chez les enfants âgés de 2 à 12 ans ne paraissent pas différentes de celles rapportées chez des enfants recevant 75 mg/m2 ou chez des adultes recevant des doses similaires.

- Dysfonction rénale
Les effets de la dysfonction rénale sur l'élimination du thiotépa n'ont pas été évalués.

- Dysfonction hépatique
Les effets de la dysfonction hépatique sur le métabolisme et l'élimination du thiotépa n'ont pas été évalués.

Aucune étude conventionnelle de toxicologie aiguë et en administration répétée n'a été réalisée.
Le thiotépa s'est avéré génotoxique in vitro et in vivo et carcinogène chez la souris et le rat.
Il a été montré que le thiotépa diminue la fertilité et interfère avec la spermatogenèse chez les souris mâles et diminue la fonction ovarienne chez les souris femelles. Il était tératogène chez la souris et le rat et foetolétal chez le lapin. Ces effets ont été observés à des doses inférieures à celles utilisées chez l'homme.