Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEURS DE LA CALCINEURINE,
Code ATC : L04AD02
* Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l'accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe FKBP12-tacrolimus se lie à, et inhibe la calcineurine, conduisant à une inhibition calcium-dépendante du signal de transduction des lymphocytes T, en empêchant ainsi la transcription d'une partie des gènes des lymphokines.
Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité a été démontrée in vitro et in vivo.
Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines -2 et -3 et l'interféron gamma) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.
* Résultats des données publiées dans d'autres transplantations d'organes de novo
Le tacrolimus est devenu un traitement reconnu comme immunosuppresseur primaire après transplantation pancréatique, pulmonaire ou intestinale. Dans des études prospectives publiées, le tacrolimus a été étudié en immunosuppression primaire chez près de 175 patients transplantés pulmonaires, 475 patients transplantés pancréatiques et 630 patients transplantés intestinaux. Dans l'ensemble, le profil de tolérance du tacrolimus dans ces études publiées apparaît similaire à celui qui a été rapporté dans les grandes études où le tacrolimus était utilisé comme immunosuppresseur primaire en transplantation hépatique, rénale et cardiaque. Les résultats d'efficacité des plus grandes études dans chaque indication sont récapitulés ci-dessous.
- Transplantation pulmonaire
L'analyse intermédiaire d'une étude multicentrique récente a porté sur 110 patients randomisés (1:1) dans le groupe tacrolimus ou ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,05 à 0,3 mg/kg/jour. Pendant la première année post-transplantation, l'incidence des épisodes de rejets aigus a été plus faible chez les patients traités par tacrolimus que chez ceux recevant de la ciclosporine (11,5 % versus 22,6 %), tout comme l'incidence des rejets chroniques (syndrome de bronchiolite oblitérante) (2,86 % versus 8,57 %). Le taux de survie des patients à un an a été de 80,8 % dans le groupe tacrolimus et de 83 % dans le groupe ciclosporine (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004 ; Abstract 22).
Une autre étude randomisée a été menée sur 66 patients traités par tacrolimus versus 67 patients traités par ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,025 mg/kg/jour et le tacrolimus par voie orale a été administré à la dose de 0,15 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 20 ng/ml. Le taux de survie des patients à un an a été de 83 % dans le groupe tacrolimus et de 71 % dans le groupe ciclosporine, et respectivement de 76 % et 66 % à 2 ans. Les épisodes de rejet aigu pour 100 patients-jours ont été moins nombreux (0,85 épisode) sous tacrolimus que sous ciclosporine (1,09 épisode). 21,7 % des patients sous tacrolimus ont développé une bronchiolite oblitérante versus 38,0 % sous ciclosporine (p = 0,025). Significativement plus de patients sous ciclosporine (n = 13) ont du être convertis au tacrolimus, que de patients sous tacrolimus convertis à la ciclosporine (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995 ; 60 : 580).
Dans une autre étude bicentrique, 26 patients ont été randomisés dans le groupe tacrolimus versus 24 patients dans le groupe ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à la dose de 0,05 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,1 à 0,3 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 12 et 15 ng/ml. Les taux de survie à un an ont été de 73,1 % dans le groupe tacrolimus versus 79,2 % dans le groupe ciclosporine. Après transplantation pulmonaire, les patients ne présentant pas de rejet aigu ont été plus nombreux dans le groupe tacrolimus à 6 mois (57,7 % versus 45,8 %) et à 1 an (50 % versus 33,3 %) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001 ; 20 : 511).
Ces 3 études ont montré des taux de survie similaires. Les incidences de rejets aigus ont été numériquement plus faibles avec le tacrolimus dans ces trois études, et dans l'une d'entre elles, l'incidence du syndrome de bronchiolite oblitérante a été significativement plus faible avec le tacrolimus.
- Transplantation pancréatique
Une étude multicentrique a inclus 205 receveurs d'une double transplantation rein-pancréas, randomisés dans le groupe tacrolimus (n = 103) ou dans le groupe ciclosporine (n = 102). La dose initiale orale de tacrolimus per protocol était de 0,2 mg/kg/jour, avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 8 et 15 ng/ml au 5ème jour et entre 5 et 10 ng/ml après le 6ème mois. La survie à un an du pancréas a été significativement supérieure avec le tacrolimus : 91,3 % versus 74,5 % avec la ciclosporine (p < 0,0005), alors que la survie du greffon rénal a été similaire dans les 2 groupes. Au total, chez 34 patients la ciclosporine a été substituée par le tacrolimus, alors que 6 patients seulement traités par tacrolimus ont dû recevoir un autre traitement (Bechstein et al., Transplantation 2004 ; 77 : 1221).
- Transplantation intestinale
L'expérience clinique monocentrique publiée, sur l'utilisation du tacrolimus en immunosuppression primaire après transplantation intestinale, a montré que les taux de survie actuariels de 155 patients (65 recevant l'intestin seul ; 75 recevant le foie et l'intestin et 25 recevant une transplantation multiviscérale) recevant du tacrolimus et de la prednisone, était de 75 % à un an, de 54 % à cinq ans et de 42 % à 10 ans. Pendant les premières années, la dose initiale orale de tacrolimus était de 0,3 mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellement améliorés au fur et à mesure de l'expérience accumulée pendant 11 ans. On considère que différentes innovations, telles que les techniques permettant la détection précoce d'infections à Epstein Barr (EBV) et à CMV, l'augmentation de la moelle osseuse, l'utilisation en traitement adjuvant de daclizumab (antagoniste du récepteur de l'interleukine-2), la diminution des doses initiales de tacrolimus avec des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 15 ng/ml, et plus récemment l'irradiation du greffon dans l'allogreffe, ont contribué à améliorer les résultats obtenus dans cette indication (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001 ; 234 : 404).
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Cette monographie a été revue le : 16/11/2023
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| Forme(s) pharmaceutique(s) : |
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Gélule. |
| Référence(s) bibliographique(s) : |
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Substance(s) active(s)
Excipient(s)
ENVELOPPE DE LA GELULE Excipient(s)
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| Précision(s) composition : |
| Chaque gélule contient 5 mg de tacrolimus (sous forme de tacrolimus monohydraté). - Excipient à effet notoire : Chaque gélule contient 225,1 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté). |
Référence(s) officielle(s) : Rectificatif AMM française 24/08/2022
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* Absorption Les études chez l'homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro-intestinal. Après administration orale de gélules de tacrolimus, les concentrations sanguines maximales (Cmax) de tacrolimus sont atteintes en 1 à 3 heures environ. Chez certains patients, le tacrolimus semble être absorbé de manière continue sur une période prolongée, conduisant à un profil d'absorption relativement plat. La biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus varie de 20 à 25 %. Après administration orale (0,30 mg/kg/jour) à des transplantés hépatiques, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques de tacrolimus est atteint en 3 jours chez la majorité des patients. Chez des sujets sains, le tacrolimus en gélules à 0,5 mg, à 1 mg et 5 mg, se sont révélés bioéquivalents, lorsqu'ils ont été administrés à une dose équivalente. La vitesse et le taux d'absorption du tacrolimus sont augmentés à jeun. Ils sont diminués en présence d'aliments, l'effet étant plus prononcé après un repas riche en graisses et moindre après un repas riche en hydrates de carbone. Chez des transplantés hépatiques stables, la biodisponibilité orale du tacrolimus est diminuée en cas d'administration après un repas à teneur modérée en graisses (34 % de l'apport calorique). Des diminutions de l'AUC (27 %) et de la Cmax (50 %) ainsi qu'une augmentation du tmax (173 %) sont observées dans le sang total. Dans une étude chez des transplantés rénaux stables recevant du tacrolimus immédiatement après un petit déjeuner continental classique, l'effet sur la biodisponibilité orale a été moins prononcé. Des diminutions de l'AUC (2 à 12 %) et de la Cmax (15 à 38 %) et une augmentation du tmax (38 à 80 %) ont été observées sur sang total. La bile ne modifie pas l'absorption du tacrolimus. Il existe une forte corrélation entre l'AUC et les concentrations résiduelles sur sang total à l'état d'équilibre. Le suivi thérapeutique des concentrations résiduelles sur sang total permet donc une bonne estimation de l'exposition systémique. * Distribution et élimination Chez l'homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental. Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d'environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine sérique et à l'alfa-1-glycoprotéine acide. Le tacrolimus est largement distribué dans l'organisme. A l'état d'équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d'environ 1300 litres (sujets sains). La valeur correspondante à partir des concentrations dans le sang total est de 47,6 litres en moyenne. La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne (TBC) de 2,25 l/h a été observée, (déterminée à partir des concentrations dans le sang total). Chez des patients adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, ont été respectivement observées. Chez les transplantés hépatiques, la TBC des enfants est près de 2 fois supérieure à celle des adultes. Des facteurs tels que de faibles taux d'hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu'une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l'augmentation des taux de clairance observés après transplantation. La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez des sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 43 heures. Elle est respectivement de 11,7 heures et 12,4 heures, chez l'adulte et l'enfant transplantés hépatiques, et de 15,6 heures chez l'adulte transplanté rénal. Chez les transplantés, l'augmentation de la clairance contribue à la diminution de la demi-vie. * Métabolisme et biotransformation Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450-3A4 (CYP3A4) et le cytochrome P450-3A5 (CYP3A5), et dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ont été identifiés mais un seul présente in vitro une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus, les autres métabolites ne présentant qu'une activité immunosuppressive faible voire nulle. Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus. * Excrétion Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la plupart de la radioactivité est éliminée dans les fèces. Environ 2 % de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1 % du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d'être éliminé principalement par voie biliaire. |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM française 24/08/2022 | |
Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicité menées chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a également provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et l'œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus. Lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse sous forme de perfusion rapide/bolus à la dose de 0,1 à 1,0 mg/kg, un allongement de l'intervalle QTc a été observé chez certaines espèces animales. Le pic de concentration sanguine atteint avec ces doses était supérieur à 150 ng/ml, ce qui est supérieur à plus de 6 fois le pic moyen de concentration observé avec Prograf en transplantation clinique. Chez le rat et le lapin, une toxicité embryofoetale a été observée et était limitée à des doses maternotoxiques. Chez le rat femelle, les fonctions de la reproduction, y compris la parturition ont été altérées. Il a été observé une diminution de la viabilité, de la croissance et du poids de naissance de la progéniture. La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d'une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes. |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM française 24/08/2022 | |
Tacrolimus 5 mg gélule
Les spécialités correspondant à ce médicament virtuel peuvent contenir des excipients à effet notoire. Ces excipients à effet notoire peuvent être différents selon les spécialités (Voir spécialité(s)).
| Spécialité(s) génériques Thériaque | Type | Prix |
|---|---|---|
| ADOPORT 5MG GELULE | ||
| PROGRAF 5MG GELULE | ||
| Comparer prix |
| Groupe générique(s) : Néant |
| Spécialité(s) générique(s) ansm et date(s) d'application : Néant |
Avis de la Commission de la Transparence de la HAS
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Recommandations et protocoles thérapeutiques ansm, HAS, INCa
| MOLECULES ONEREUSES HAD 2024 |
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* Conditions de prescription et de délivrance Liste I. Prescription initiale hospitalière semestrielle |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM française 24/08/2022 | |
| Code UCD13 : | 3400893898505 |
| Code UCD7 : | 9389850 |
| Code identifiant spécialité : | 6 196 429 4 |
| Laboratoire(s) titulaire(s) AMM: |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM française 24/08/2022 | |
| Laboratoire(s) exploitant(s) : |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM française 24/08/2022 | |
Présentation : plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium suremballée(s)/surpochée(s) de 50 gélule(s)
| Code CIP13 | 3400937485616 |
| Code CIP7 | 3748561 |
| Commercialisation | Disponible : OUI depuis le 01/08/2013 |
| Agrément collectivités/date JO | Oui le 04/06/2013 |
| Radiation collectivités/date JO | Non |
| Présentation réservée à l'hôpital | Non |
| Dose totale contenue dans l'unité commune de dispensation (UCD) |
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| Conditionnement primaire | PLAQUETTE(S) |
| Nb unités de prise par conditionnement primaire | 50 GELULE(S) par PLAQUETTE(S) |
| Matériau(x) |
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| Caractéristique(s) de l'emballage |
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* Nature et contenu de l'emballage extérieur |
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| Présentation unitaire | PAS DE RENSEIGNEMENT |
| Référence(s) bibliographique(s) | |
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| Conditions de délivrance |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM française 24/08/2022 | |
| Statut de la présentation |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM française 24/08/2022 | |
| 1. Prix en officine ville | |
| Prix de cette présentation (CIP)/date JO | 292,76 euros TTC le 01/02/2024 |
| Tarif forfaitaire de responsabilité/date JO (génériques) | Non concerné |
| 2. Prix à l'hôpital (Pharmacie à usage intérieur) | |
| Prix de vente aux établissements de santé par UCD/date JO (rétrocession - vente au public) | Non concerné |
| Tarif de responsabilité par UCD (tarification à l'activité) | Non concerné |
| 1. Ville | |
| Taux de remboursement |
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| 2. Hôpital (Rétrocession - vente au public) | |
| Taux de remboursement |
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| Statut(s) du remboursement |
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| SMR spécifique de cette présentation | NON |
| Modalité(s) de dispensation |
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| Durée(s) et condition(s) de conservation |
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* Durée de conservation |
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| Conditions de conservation après reconstitution, dilution ou ouverture
* Durée de conservation |
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| Référence(s) officielles(s) : Rectificatif AMM française 24/08/2022 | |
REJET DU GREFFON
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Ce médicament est indiqué dans la prévention du rejet du greffon chez les transplantés hépatiques, rénaux ou cardiaques. |
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| SMR de l'indication | NIVEAU IMPORTANT 10/01/2018 |
| Référence(s) officielle(s) | Rectificatif AMM française 24/08/2022 |
| CIM10 |
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| Maladie rare | Non |
REJET DU GREFFON
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Ce médicament est indiqué dans le traitement du rejet de l'allogreffe résistant à un traitement par d'autres médicaments immunosuppresseurs. |
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| SMR de l'indication | NIVEAU IMPORTANT 10/01/2018 |
| Référence(s) officielle(s) | Rectificatif AMM française 24/08/2022 |
| CIM10 |
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| Maladie rare | Non |
| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie INITIALE | |
| Dose | de 0,1 MG/KG/JOUR à 0,2 MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Posologie ENTRETIEN | |
| Dose | ADAPTER MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Adaptation posologique |
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| Surveillance |
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| Recommandation(s) |
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| Le traitement par tacrolimus nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur. Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Ceci peut conduire à un rejet du greffon ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris sous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en termes d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillance étroite d'un spécialiste en transplantation (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables"). A la suite de la substitution par toute autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements de posologie instaurés afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus. * Généralités Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. La posologie du tacrolimus doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, accompagnée par la surveillance des concentrations sanguines (Cf. ci-dessous pour les recommandations des concentrations résiduelles cibles sur sang total). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée. Le tacrolimus est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs en période initiale post-opératoire. La dose de tacrolimus peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. * Durée du traitement L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée. * Recommandations posologiques - Transplantation hépatique - Prévention du rejet du greffon - Adultes Le traitement par tacrolimus par voie orale débutera à 0,10-0,20 mg/kg/jour, en 2 prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter 12 heures environ après la transplantation. Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01-0,05 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures. - Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes En général, la posologie de tacrolimus est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi le tacrolimus en monothérapie. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie. - Traitement du rejet - Adultes L'augmentation de la posologie de ce médicament, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d'apparition de signes de toxicité (par exemple en cas d'effets indésirables marqués - Cf. rubrique "Effets indésirables"), il peut être nécessaire de réduire la dose de tacrolimus. En cas de substitution par ce médicament, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour l'immunosuppression primaire. * Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients - Insuffisants hépatiques Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées. - Insuffisants rénaux Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire). - Personnes âgées Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la posologie chez les personnes âgées. - Substitution de la ciclosporine Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions médicamenteuses"). Le traitement par tacrolimus doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration de tacrolimus doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré 12-24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée. * Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient. Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total et parmi elles, la méthode enzymatique d'immunodosage semi-automatisée sur microparticules (MEIA). La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage. Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. En cas d'administration orale, les taux sanguins doivent donc être déterminés 12 heures environ après l'administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante. La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, les modifications des concentrations sanguines peuvent n'apparaître que plusieurs jours après en cas d'adaptation posologique. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées environ 2 fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles doivent également être surveillées après toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (Cf. rubrique "Interactions médicamenteuses"). L'analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations du produit dans le sang total. En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie INITIALE | |
| Dose | de 0,2 MG/KG/JOUR à 0,3 MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Posologie ENTRETIEN | |
| Dose | ADAPTER MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Adaptation posologique |
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| Surveillance |
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| Recommandation(s) |
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| Le traitement par tacrolimus nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur. Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Ceci peut conduire à un rejet du greffon ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris sous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en terme d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillance étroite d'un spécialiste en transplantation (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables"). A la suite de la conversion à tout autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements de posologie instaurés afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus. * Généralités Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. La posologie de tacrolimus doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous pour les recommandations des concentrations résiduelles cibles sur sang total). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée. Le tacrolimus est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs en période initiale post-opératoire. La dose de tacrolimus peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. * Durée du traitement L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée. * Recommandations posologiques - Transplantation rénale - Prévention du rejet du greffon - Adultes Le traitement par tacrolimus par voie orale débutera à 0,20-0,30 mg/kg/jour, en 2 prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter 24 heures environ après la transplantation. Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,05-0,10 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures. - Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes En général, la posologie de tacrolimus est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi un protocole de bithérapie basé sur le tacrolimus. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie. - Traitement du rejet - Adultes L'augmentation de la posologie de ce médicament, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d'apparition de signes de toxicité (par exemple en cas d'effets indésirables marqués - Cf. rubrique "Effets indésirables"), il peut être nécessaire de réduire la dose de tacrolimus. En cas de substitution par ce médicament, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour l'immunosuppression primaire. * Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients - Insuffisants hépatiques Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées. - Insuffisants rénaux Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire). - Personnes âgées Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la posologie chez les personnes âgées. - Substitution de la ciclosporine Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions médicamenteuses"). Le traitement par tacrolimus doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration de tacrolimus doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré 12-24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée. * Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient. Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total et parmi elles, la méthode enzymatique d'immunodosage semi-automatisée sur microparticules (MEIA). La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage. Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. En cas d'administration orale, les taux sanguins doivent donc être déterminés 12 heures environ après l'administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante. La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, les modifications des concentrations sanguines peuvent n'apparaître que plusieurs jours après en cas d'adaptation posologique. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées environ deux fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles doivent également être surveillées après toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (Cf. rubrique "Interactions médicamenteuses"). L'analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations du produit dans le sang total. En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie INITIALE | |
| Dose | 0,3 MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Posologie ENTRETIEN | |
| Dose | ADAPTER MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Adaptation posologique |
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| Surveillance |
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| Recommandation(s) |
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| Le traitement par tacrolimus nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur. Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Ceci peut conduire à un rejet du greffon ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris sous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en terme d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillance étroite d'un spécialiste en transplantation (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables"). A la suite de la conversion à tout autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements de posologie instaurés afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus. * Généralités Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. La posologie de tacrolimus doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous pour les recommandations des concentrations résiduelles cibles sur sang total). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée. Le tacrolimus est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs en période initiale post-opératoire. La dose de tacrolimus peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. * Durée du traitement L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée. * Recommandations posologiques - Transplantation hépatique - Prévention du rejet du greffon - Enfants Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en 2 prises séparées (par exemple le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose intraveineuse initiale de 0,05 mg/kg/jour sera administrée en perfusion continue sur 24 heures. - Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les enfants En général, la posologie de tacrolimus est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi le tacrolimus en monothérapie. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie. - Traitement du rejet - Enfants L'augmentation de la posologie de ce médicament, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d'apparition de signes de toxicité (par exemple en cas d'effets indésirables marqués - Cf. rubrique "Effets indésirables"), il peut être nécessaire de réduire la dose de tacrolimus. En cas de substitution par ce médicament, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour l'immunosuppression primaire. * Recommandations posologiques - Transplantation rénale - Prévention du rejet du greffon - Enfants Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en 2 prises séparées (par exemple le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose intraveineuse initiale de 0,075-0,100 mg/kg/jour sera administrée en perfusion continue sur 24 heures. - Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les enfants En général, la posologie de tacrolimus est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi le tacrolimus en monothérapie. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie. - Traitement du rejet - Enfants L'augmentation de la posologie de ce médicament, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d'apparition de signes de toxicité (par exemple en cas d'effets indésirables marqués - Cf. rubrique "Effets indésirables"), il peut être nécessaire de réduire la dose de tacrolimus. En cas de substitution par ce médicament, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour l'immunosuppression primaire. * Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients - Insuffisants hépatiques Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées. - Insuffisants rénaux Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire). - Population pédiatrique En général, les doses nécessaires chez l'enfant sont 1,5 à 2 fois plus élevées que chez l'adulte pour obtenir des concentrations sanguines similaires. - Substitution de la ciclosporine Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions médicamenteuses"). Le traitement par tacrolimus doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration de tacrolimus doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré 12-24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée. * Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient. Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total et parmi elles, la méthode enzymatique d'immunodosage semi-automatisée sur microparticules (MEIA). La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage. Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. En cas d'administration orale, les taux sanguins doivent donc être déterminés 12 heures environ après l'administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante. La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, les modifications des concentrations sanguines peuvent n'apparaître que plusieurs jours après en cas d'adaptation posologique. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées environ deux fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles doivent également être surveillées après toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (Cf. rubrique "Interactions médicamenteuses"). L'analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations du produit dans le sang total. En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie INITIALE | |
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| Dose | 0,075 MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Posologie ENTRETIEN | |
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|
| Dose | ADAPTER MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
|
| Adaptation posologique |
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| Surveillance |
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| Recommandation(s) |
|
| Le traitement par tacrolimus nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur. Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Ceci peut conduire à un rejet du greffon ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris sous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en terme d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillance étroite d'un spécialiste en transplantation (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables"). A la suite de la conversion à tout autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements de posologie instaurés afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus. * Généralités Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. La posologie de tacrolimus doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous pour les recommandations des concentrations résiduelles cibles sur sang total). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée. Le tacrolimus est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs en période initiale post-opératoire. La dose de tacrolimus peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. * Durée du traitement L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée. * Recommandations posologiques - Transplantation cardiaque - Prévention du rejet du greffon - Adultes Le tacrolimus peut être utilisé soit en association avec un traitement d'induction par des anticorps (permettant une administration retardée du tacrolimus) soit sans traitement d'induction par des anticorps chez des patients cliniquement stables. Après traitement d'induction par des anticorps, le traitement par tacrolimus par voie orale débutera à la dose de 0,075 mg/kg/jour, administrée en 2 prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter dans les 5 jours suivant la transplantation, dès que l'état du patient est stabilisé. Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01 à 0,02 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures. - Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes En général, la posologie du tacrolimus est réduite pendant la période post-transplantation. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie. * Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients - Insuffisants hépatiques Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées. - Insuffisants rénaux Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire). - Personnes âgées Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la posologie chez les personnes âgées. - Substitution de la ciclosporine Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions médicamenteuses"). Le traitement par tacrolimus doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration de tacrolimus doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré 12-24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée. * Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient. Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total et parmi elles, la méthode enzymatique d'immunodosage semi-automatisée sur microparticules (MEIA). La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage. Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. En cas d'administration orale, les taux sanguins doivent donc être déterminés 12 heures environ après l'administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante. La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, les modifications des concentrations sanguines peuvent n'apparaître que plusieurs jours après en cas d'adaptation posologique. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées environ 2 fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles doivent également être surveillées après toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (Cf. rubrique "Interactions médicamenteuses"). L'analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations du produit dans le sang total. En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
|
| Indication(s) |
|
| Posologie INITIALE | |
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|
| Dose | de 2 MG/JOUR à 4 MG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Posologie ENTRETIEN | |
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|
| Dose | ADAPTER MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Adaptation posologique |
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| Surveillance |
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| Recommandation(s) |
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| Le traitement par tacrolimus nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur. Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Ceci peut conduire à un rejet du greffon ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris sous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en terme d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillance étroite d'un spécialiste en transplantation (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables"). A la suite de la conversion à tout autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements de posologie instaurés afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus. * Généralités Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. La posologie de tacrolimus doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous pour les recommandations des concentrations résiduelles cibles sur sang total). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée. Le tacrolimus est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs en période initiale post-opératoire. La dose de tacrolimus peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. * Durée du traitement L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée. * Recommandations posologiques - Transplantation cardiaque - Prévention du rejet du greffon - Adultes Le tacrolimus peut être utilisé soit en association avec un traitement d'induction par des anticorps (permettant une administration retardée du tacrolimus) soit sans traitement d'induction par des anticorps chez des patients cliniquement stables. Une autre stratégie thérapeutique a été publiée dans laquelle le tacrolimus par voie orale était administré dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche était réservée aux patients ne présentant pas de dysfonctionnement d'organes (par exemple, insuffisance rénale). Dans ce cas, une dose orale initiale de tacrolimus comprise entre 2 et 4 mg par jour était administrée en association avec le mycophénolate mofétil et les corticoïdes, ou en association avec le sirolimus et les corticoïdes. - Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes En général, la posologie du tacrolimus est réduite pendant la période post-transplantation. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie. * Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients - Insuffisants hépatiques Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées. - Insuffisants rénaux Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire). - Personnes âgées Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la posologie chez les personnes âgées. - Substitution de la ciclosporine Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions médicamenteuses"). Le traitement par tacrolimus doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration de tacrolimus doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré 12-24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée. * Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient. Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total et parmi elles, la méthode enzymatique d'immunodosage semi-automatisée sur microparticules (MEIA). La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage. Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. En cas d'administration orale, les taux sanguins doivent donc être déterminés 12 heures environ après l'administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante. La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, les modifications des concentrations sanguines peuvent n'apparaître que plusieurs jours après en cas d'adaptation posologique. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées environ 2 fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles doivent également être surveillées après toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (Cf. rubrique "Interactions médicamenteuses"). L'analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations du produit dans le sang total. En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie INITIALE | |
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| Dose | de 0,1 MG/KG/JOUR à 0,3 MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Posologie INITIALE | |
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| Dose | 0,3 MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
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| Durée de traitement |
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| Posologie ENTRETIEN | |
| Dose | ADAPTER MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Adaptation posologique |
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| Surveillance |
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| Recommandation(s) |
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| Le traitement par tacrolimus nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur. Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Ceci peut conduire à un rejet du greffon ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris sous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en terme d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillance étroite d'un spécialiste en transplantation (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables"). A la suite de la conversion à tout autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements de posologie instaurés afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus. * Généralités Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. La posologie de tacrolimus doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous pour les recommandations des concentrations résiduelles cibles sur sang total). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée. Le tacrolimus est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs en période initiale post-opératoire. La dose de tacrolimus peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. * Durée du traitement L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée. * Recommandations posologiques - Transplantation cardiaque - Prévention du rejet du greffon - Enfants Le tacrolimus a été utilisé avec et sans induction par anticorps chez l'enfant transplanté cardiaque. Chez les patients n'ayant pas reçu de traitement d'induction par anticorps, si le tacrolimus est administré initialement par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03-0,05 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures, afin d'atteindre des concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus comprises entre 15-25 ng/ml. Le passage au traitement par voie orale doit débuter dès que l'état clinique du patient le permet. La première dose du traitement oral doit être de 0,30 mg/kg/jour, en débutant 8 à 12 heures après l'arrêt du traitement par voie intraveineuse. Après traitement d'induction par des anticorps, si le tacrolimus est administré initialement par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10-0,30 mg/kg/jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). - Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les enfants En général, la posologie du tacrolimus est réduite pendant la période post-transplantation. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie. * Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients - Insuffisants hépatiques Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées. - Insuffisants rénaux Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire). - Population pédiatrique En général, les doses nécessaires chez l'enfant sont 1,5 à 2 fois plus élevées que chez l'adulte pour obtenir des concentrations sanguines similaires. - Substitution de la ciclosporine Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions médicamenteuses"). Le traitement par tacrolimus doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration de tacrolimus doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré 12-24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée. * Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient. Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total et parmi elles, la méthode enzymatique d'immunodosage semi-automatisée sur microparticules (MEIA). La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage. Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. En cas d'administration orale, les taux sanguins doivent donc être déterminés 12 heures environ après l'administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante. La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, les modifications des concentrations sanguines peuvent n'apparaître que plusieurs jours après en cas d'adaptation posologique. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées environ 2 fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles doivent également être surveillées après toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (Cf. rubrique "Interactions médicamenteuses"). L'analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations du produit dans le sang total. En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie INITIALE | |
| Dose | 0,15 MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Posologie ENTRETIEN | |
| Dose | ADAPTER MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Adaptation posologique |
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| Surveillance |
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| Recommandation(s) |
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| Le traitement par tacrolimus nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur. Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Ceci peut conduire à un rejet du greffon ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris sous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en terme d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillance étroite d'un spécialiste en transplantation (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables"). A la suite de la conversion à tout autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements de posologie instaurés afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus. * Généralités Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. La posologie de tacrolimus doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous pour les recommandations des concentrations résiduelles cibles sur sang total). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée. Le tacrolimus est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs en période initiale post-opératoire. La dose de tacrolimus peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. * Durée du traitement L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée. * Recommandations posologiques - Transplantation cardiaque - Traitement du rejet - Adultes L'augmentation de la posologie de ce médicament, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. Chez l'adulte, en cas de substitution par ce médicament, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). * Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients - Insuffisants hépatiques Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées. - Insuffisants rénaux Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire). - Personnes âgées Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la posologie chez les personnes âgées. - Substitution de la ciclosporine Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions médicamenteuses"). Le traitement par tacrolimus doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration de tacrolimus doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré 12-24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée. * Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient. Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total et parmi elles, la méthode enzymatique d'immunodosage semi-automatisée sur microparticules (MEIA). La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage. Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. En cas d'administration orale, les taux sanguins doivent donc être déterminés 12 heures environ après l'administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante. La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, les modifications des concentrations sanguines peuvent n'apparaître que plusieurs jours après en cas d'adaptation posologique. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées environ deux fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles doivent également être surveillées après toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (Cf. rubrique "Interactions médicamenteuses"). L'analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations du produit dans le sang total. En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie INITIALE | |
| Dose | de 0,2 MG/KG/JOUR à 0,3 MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Posologie ENTRETIEN | |
| Dose | ADAPTER MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Adaptation posologique |
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| Surveillance |
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| Recommandation(s) |
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| Le traitement par tacrolimus nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur. Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Ceci peut conduire à un rejet du greffon ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris sous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en terme d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillance étroite d'un spécialiste en transplantation (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables"). A la suite de la conversion à tout autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements de posologie instaurés afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus. * Généralités Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. La posologie de tacrolimus doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous pour les recommandations des concentrations résiduelles cibles sur sang total). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée. Le tacrolimus est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs en période initiale post-opératoire. La dose de tacrolimus peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. * Durée du traitement L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée. * Recommandations posologiques - Transplantation cardiaque - Traitement du rejet - Enfants L'augmentation de la posologie de tacrolimus, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. Chez l'enfant, en cas de substitution par ce médicament, une dose orale initiale de 0,20-0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). * Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients - Insuffisants hépatiques Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées. - Insuffisants rénaux Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire). - Population pédiatrique En général, les doses nécessaires chez l'enfant sont 1,5 à 2 fois plus élevées que chez l'adulte pour obtenir des concentrations sanguines similaires. - Substitution de la ciclosporine Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions médicamenteuses"). Le traitement par tacrolimus doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration de tacrolimus doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré 12-24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée. * Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient. Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total et parmi elles, la méthode enzymatique d'immunodosage semi-automatisée sur microparticules (MEIA). La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage. Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. En cas d'administration orale, les taux sanguins doivent donc être déterminés 12 heures environ après l'administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante. La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, les modifications des concentrations sanguines peuvent n'apparaître que plusieurs jours après en cas d'adaptation posologique. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées environ deux fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles doivent également être surveillées après toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (Cf. rubrique "Interactions médicamenteuses"). L'analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations du produit dans le sang total. En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie INITIALE | |
| Dose | de 0,1 MG/KG/JOUR à 0,15 MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Posologie ENTRETIEN | |
| Dose | ADAPTER MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Adaptation posologique |
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| Surveillance |
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| Recommandation(s) |
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| Le traitement par tacrolimus nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur. Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Ceci peut conduire à un rejet du greffon ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris sous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en terme d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillance étroite d'un spécialiste en transplantation (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables"). A la suite de la conversion à tout autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements de posologie instaurés afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus. * Généralités Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. La posologie de tacrolimus doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous pour les recommandations des concentrations résiduelles cibles sur sang total). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée. Le tacrolimus est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs en période initiale post-opératoire. La dose de tacrolimus peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. * Durée du traitement L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée. * Recommandations posologiques - Transplantation du rejet, autres allogreffes Les posologies recommandées en transplantation pulmonaire reposent sur des données limitées d'études cliniques prospectives. Ce médicament a été utilisé aux doses orales initiales de 0,10-0,15 mg/kg/jour en transplantation pulmonaire. * Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients - Insuffisants hépatiques Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées. - Insuffisants rénaux Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire). - Personnes âgées Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la posologie chez les personnes âgées. - Substitution de la ciclosporine Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions médicamenteuses"). Le traitement par tacrolimus doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration de tacrolimus doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré 12-24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée. * Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient. Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total et parmi elles, la méthode enzymatique d'immunodosage semi-automatisée sur microparticules (MEIA). La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage. Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. En cas d'administration orale, les taux sanguins doivent donc être déterminés 12 heures environ après l'administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante. La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, les modifications des concentrations sanguines peuvent n'apparaître que plusieurs jours après en cas d'adaptation posologique. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées environ deux fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles doivent également être surveillées après toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (Cf. rubrique "Interactions médicamenteuses"). L'analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations du produit dans le sang total. En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie INITIALE | |
| Dose | 0,2 MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Posologie ENTRETIEN | |
| Dose | ADAPTER MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Adaptation posologique |
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| Surveillance |
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| Recommandation(s) |
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| Le traitement par tacrolimus nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur. Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Ceci peut conduire à un rejet du greffon ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris sous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en terme d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillance étroite d'un spécialiste en transplantation (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables"). A la suite de la conversion à tout autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements de posologie instaurés afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus. * Généralités Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. La posologie de tacrolimus doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous pour les recommandations des concentrations résiduelles cibles sur sang total). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée. Le tacrolimus est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs en période initiale post-opératoire. La dose de tacrolimus peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. * Durée du traitement L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée. * Recommandations posologiques - Traitement du rejet, autres allogreffes Les posologies recommandées en transplantation pancréatique reposent sur des données limitées d'études cliniques prospectives. Le tacrolimus a été utilisé aux doses orales initiales de 0,2 mg/kg/jour en transplantation pancréatique. * Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients - Insuffisants hépatiques Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées. - Insuffisants rénaux Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire). - Personnes âgées Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la posologie chez les personnes âgées. - Substitution de la ciclosporine Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions médicamenteuses"). Le traitement par tacrolimus doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration de tacrolimus doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré 12-24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée. * Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient. Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total et parmi elles, la méthode enzymatique d'immunodosage semi-automatisée sur microparticules (MEIA). La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage. Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. En cas d'administration orale, les taux sanguins doivent donc être déterminés 12 heures environ après l'administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante. La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, les modifications des concentrations sanguines peuvent n'apparaître que plusieurs jours après en cas d'adaptation posologique. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées environ deux fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles doivent également être surveillées après toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (Cf. rubrique "Interactions médicamenteuses"). L'analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations du produit dans le sang total. En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie INITIALE | |
| Dose | 0,3 MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Posologie ENTRETIEN | |
| Dose | ADAPTER MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Adaptation posologique |
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| Surveillance |
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| Recommandation(s) |
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| Le traitement par tacrolimus nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur. Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Ceci peut conduire à un rejet du greffon ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris sous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en terme d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillance étroite d'un spécialiste en transplantation (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables"). A la suite de la conversion à tout autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements de posologie instaurés afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus. * Généralités Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. La posologie de tacrolimus doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous pour les recommandations des concentrations résiduelles cibles sur sang total). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée. Le tacrolimus est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs en période initiale post-opératoire. La dose de tacrolimus peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. * Durée du traitement L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée. * Recommandations posologiques - Traitement du rejet, autres allogreffes Les posologies recommandées en transplantation intestinale reposent sur des données limitées d'études cliniques prospectives. Le tacrolimus a été utilisé aux doses orales initiales de 0,3 mg/kg/jour en transplantation intestinale. * Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients - Insuffisants hépatiques Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées. - Insuffisants rénaux Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire). - Personnes âgées Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la posologie chez les personnes âgées. - Substitution de la ciclosporine Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions médicamenteuses"). Le traitement par tacrolimus doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration de tacrolimus doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré 12-24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée. * Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient. Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total et parmi elles, la méthode enzymatique d'immunodosage semi-automatisée sur microparticules (MEIA). La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage. Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. En cas d'administration orale, les taux sanguins doivent donc être déterminés 12 heures environ après l'administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante. La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, les modifications des concentrations sanguines peuvent n'apparaître que plusieurs jours après en cas d'adaptation posologique. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées environ 2 fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles doivent également être surveillées après toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (Cf. rubrique "Interactions médicamenteuses"). L'analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations du produit dans le sang total. En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie INITIALE | |
| Dose | ADAPTER MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Posologie ENTRETIEN | |
| Dose | ADAPTER MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Adaptation posologique |
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| Surveillance |
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| Recommandation(s) |
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| Le traitement par tacrolimus nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur. Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Ceci peut conduire à un rejet du greffon ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris sous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en terme d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillance étroite d'un spécialiste en transplantation (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables"). A la suite de la conversion à tout autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements de posologie instaurés afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus. * Généralités Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. La posologie de tacrolimus doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous pour les recommandations des concentrations résiduelles cibles sur sang total). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée. Le tacrolimus est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs en période initiale post-opératoire. La dose de tacrolimus peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. * Durée du traitement L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée. * Recommandations posologiques - Traitement du rejet, autres allogreffes Les posologies recommandées en transplantations pulmonaire, pancréatique ou intestinale reposent sur des données limitées d'études cliniques prospectives. Le tacrolimus a été utilisé aux doses orales initiales de 0,10-0,15 mg/kg/jour en transplantation pulmonaire, de 0,2 mg/kg/jour en transplantation pancréatique et de 0,3 mg/kg/jour en transplantation intestinale. * Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients - Insuffisants hépatiques Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées. - Insuffisants rénaux Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire). - Population pédiatrique En général, les doses nécessaires chez l'enfant sont 1,5 à 2 fois plus élevées que chez l'adulte pour obtenir des concentrations sanguines similaires. - Substitution de la ciclosporine Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions médicamenteuses"). Le traitement par tacrolimus doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration de tacrolimus doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré 12-24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée. * Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient. Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total et parmi elles, la méthode enzymatique d'immunodosage semi-automatisée sur microparticules (MEIA). La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage. Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. En cas d'administration orale, les taux sanguins doivent donc être déterminés 12 heures environ après l'administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante. La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, les modifications des concentrations sanguines peuvent n'apparaître que plusieurs jours après en cas d'adaptation posologique. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées environ 2 fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles doivent également être surveillées après toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (cf. rubrique "Interactions médicamenteuses"). L'analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations du produit dans le sang total. En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie INITIALE | |
| Dose | ADAPTER MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Posologie ENTRETIEN | |
| Dose | ADAPTER MG/KG/JOUR |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Adaptation posologique |
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| Surveillance |
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| Recommandation(s) |
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| Le traitement par tacrolimus nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur. Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Ceci peut conduire à un rejet du greffon ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris sous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en terme d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillance étroite d'un spécialiste en transplantation (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables"). A la suite de la conversion à tout autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements de posologie instaurés afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus. * Généralités Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. La posologie de tacrolimus doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous pour les recommandations des concentrations résiduelles cibles sur sang total). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée. Le tacrolimus est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs en période initiale post-opératoire. La dose de tacrolimus peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. * Durée du traitement L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée. * Recommandations posologiques - Transplantation hépatique - Prévention du rejet du greffon - Adultes Le traitement par tacrolimus par voie orale débutera à 0,10-0,20 mg/kg/jour, en 2 prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter 12 heures environ après la transplantation. Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01-0,05 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures. - Prévention du rejet du greffon - Enfants Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose intraveineuse initiale de 0,05 mg/kg/jour sera administrée en perfusion continue sur 24 heures. - Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes En général, la posologie de tacrolimus est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi le tacrolimus en monothérapie. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie. - Traitement du rejet - Adultes et enfants L'augmentation de la posologie de ce médicament, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d'apparition de signes de toxicité (par exemple en cas d'effets indésirables marqués - Cf. rubrique "Effets indésirables"), il peut être nécessaire de réduire la dose de tacrolimus. En cas de substitution par ce médicament, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour l'immunosuppression primaire. * Recommandations posologiques - Transplantation rénale - Prévention du rejet du greffon - Adultes Le traitement par tacrolimus par voie orale débutera à 0,20-0,30 mg/kg/jour, en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter 24 heures après la transplantation. Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,05-0,10 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures. - Prévention du rejet du greffon - Enfants Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose intraveineuse initiale de 0,075-0,100 mg/kg/jour sera administrée en perfusion continue sur 24 heures. - Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants En général, la posologie de tacrolimus est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi un protocole de bithérapie basé sur ce médicament. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie. - Traitement du rejet - Adultes et enfants L'augmentation de la posologie de tacrolimus, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d'apparition de signes de toxicité (par exemple en cas d'effets indésirables marqués - Cf. rubrique "Effets Indésirables"), il peut être nécessaire de réduire la dose de tacrolimus. En cas de substitution par ce médicament, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour l'immunosuppression primaire. * Recommandations posologiques - Transplantation cardiaque - Prévention du rejet du greffon - Adultes Ce médicament peut être utilisé soit en association avec un traitement d'induction par des anticorps (permettant une administration retardée de ce médicament) soit sans traitement d'induction par des anticorps chez des patients cliniquement stables. Après traitement d'induction par des anticorps, le traitement par tacrolimus par voie orale débutera à la dose de 0,075 mg/kg/jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter dans les 5 jours suivant la transplantation, dès que l'état du patient est stabilisé. Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01 à 0,02 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures. Une autre stratégie thérapeutique a été publiée dans laquelle le tacrolimus par voie orale était administré dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche était réservée aux patients ne présentant pas de dysfonctionnement d'organes (par exemple, insuffisance rénale). Dans ce cas, une dose orale initiale de tacrolimus comprise entre 2 et 4 mg par jour était administrée en association avec le mycophénolate mofétil et les corticoïdes, ou en association avec le sirolimus et les corticoïdes. - Prévention du rejet du greffon - Enfants Ce médicament a été utilisé avec et sans induction par anticorps chez l'enfant transplanté cardiaque. Chez les patients n'ayant pas reçu de traitement d'induction par anticorps, si ce médicament est administré initialement par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03-0,05 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures, afin d'atteindre des concentrations résiduelles sanguines de tacrolimus comprises entre 15-25 ng/ml. Le passage au traitement par voie orale doit débuter dès que l'état clinique du patient le permet. La première dose du traitement oral doit être de 0,30 mg/kg/jour, en débutant 8 à 12 heures après l'arrêt du traitement par voie intraveineuse. Après traitement d'induction par des anticorps, si ce médicament est administré initialement par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10-0,30 mg/kg/jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants En général, la posologie de tacrolimus est réduite pendant la période post-transplantation. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie. - Traitement du rejet - Adultes et enfants L'augmentation de la posologie de ce médicament, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. Chez l'adulte, en cas de substitution par ce médicament, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Chez l'enfant, en cas de substitution par ce médicament, une dose orale initiale de 0,20-0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). * Recommandations posologiques - Traitement du rejet, autres allogreffes Les posologies recommandées en transplantations pulmonaire, pancréatique ou intestinale reposent sur des données limitées d'études cliniques prospectives. Ce médicament a été utilisé aux doses orales initiales de 0,10-0,15 mg/kg/jour en transplantation pulmonaire, de 0,2 mg/kg/jour en transplantation pancréatique et de 0,3 mg/kg/jour en transplantation intestinale. * Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients - Insuffisants hépatiques Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées. - Insuffisants rénaux Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire). - Population pédiatrique En général, les doses nécessaires chez l'enfant sont 1,5 à 2 fois plus élevées que chez l'adulte pour obtenir des concentrations sanguines similaires. - Substitution de la ciclosporine Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions médicamenteuses"). Le traitement par tacrolimus doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration de tacrolimus doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré 12-24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée. * Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient. Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total et parmi elles, la méthode enzymatique d'immunodosage semi-automatisée sur microparticules (MEIA). La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage. Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. En cas d'administration orale, les taux sanguins doivent donc être déterminés 12 heures environ après l'administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante. La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, les modifications des concentrations sanguines peuvent n'apparaître que plusieurs jours après en cas d'adaptation posologique. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées environ 2 fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles doivent également être surveillées après toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (Cf. rubrique "Interactions médicamenteuses"). L'analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations du produit dans le sang total. En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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Recommandation(s) |
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* Précautions particulières d'élimination et de manipulation Le tacrolimus ayant des effets immunosuppresseurs, l'inhalation ou le contact direct avec la peau ou les muqueuses par les formulations injectables, la poudre ou les granulés contenus dans les médicaments à base de tacrolimus doivent être évités pendant la préparation. Si un tel contact se produit, laver la peau et rincer l'oeil ou les yeux atteint(s). Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la règlementation en vigueur. * Incompatibilités Le tacrolimus n'est pas compatible avec le PVC. Les tubulures, seringues et autres équipements utilisés pour préparer ou administrer une suspension à partir du contenu de la gélule de tacrolimus ne doivent pas contenir de PVC. |
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| Modalité(s) |
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* Mode et voie d'administration Le tacrolimus peut être administré par voie intraveineuse ou par voie orale. En général, le traitement peut être débuté par voie orale; si nécessaire, le contenu de la gélule peut être mélangé à de l'eau et administré par sonde naso-gastrique. Il est recommandé d'administrer la dose orale quotidienne en 2 prises séparées (par exemple le matin et le soir). Les gélules doivent prises immédiatement après avoir été sorties de la plaquette. Il convient d'avertir les patients de ne pas avaler le dessicant. Les gélules doivent être avalées avec un liquide (de l'eau de préférence). En général, les gélules doivent être prises à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). * Notice - Ce médicament doit être pris par voie orale deux fois par jour, habituellement le matin et le soir. En général, ce médicament doit être pris à jeun (l'estomac vide) ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas. - Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d'eau. - Prenez les gélules immédiatement après les avoir sorties de la plaquette. - Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse pendant le traitement avec ce médicament. - Ne pas avaler le dessicant contenu dans le suremballage en aluminium. * Si vous avez pris plus de ce médicament que vous n'auriez dû : (Cf. Notice) Si vous avez pris accidentellement trop de ce médicament , consultez votre médecin ou contactez le service d'urgence de l'hôpital le plus proche immédiatement. * Si vous oubliez de prendre ce médicament : (Cf. Notice) Si vous avez oublié de prendre vos gélules de ce médicament, attendez le moment de la prochaine prise et continuez à prendre les doses comme auparavant.Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. * Si vous arrêtez de prendre ce médicament : (Cf. Notice) L'arrêt du traitement par ce médicament peut augmenter le risque de rejet de votre organe transplanté. N'arrêtez pas le traitement, sauf si votre médecin vous le dit. Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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- Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
Commentaires du RCP
Autres sources d'information
| Terrain N° 1 | HYPERSENSIBILITE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 2 | ALLAITEMENT |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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Commentaires du RCP
- Hypersensibilité au tacrolimus ou à d'autres macrolides, - Hypersensibilité à l'un des excipients. |
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| Référence(s) officielle(s) | Rectificatif AMM française 24/08/2022 |
Autres sources d'information
| Terrain N° 3 | ANOMALIE METABOLISME GALACTOSE |
| Niveau(x) |
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| Ce médicament contient du lactose comme excipient. - Voie d'administration : Orale - Seuil : Zéro - Informations Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. - Commentaires Proposition de RCP : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 4 | DEFICIT EN LACTASE |
| Niveau(x) |
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| Ce médicament contient du lactose comme excipient. - Voie d'administration : Orale - Seuil : Zéro - Informations Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. - Commentaires Proposition de RCP : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 5 | SYNDROME DE MALABSORPTION / INTOLERANCE DIGESTIVE
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| Niveau(x) |
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| Ce médicament contient du lactose comme excipient. - Voie d'administration : Orale - Seuil : Zéro - Informations Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. - Commentaires Proposition de RCP : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 6 | REGIME SANS GALACTOSE |
| Niveau(x) |
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| Ce médicament contient du lactose comme excipient. - Voie d'administration : Orale - Seuil : Zéro - Informations Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. - Commentaires Proposition de RCP : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 7 | HYPERSENSIBILITE
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| Niveau(x) |
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| Ce médicament contient du lactose comme excipient. - Voie d'administration : Orale - Seuil : Zéro - Informations Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. - Commentaires Proposition de RCP : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 8 | HYPERSENSIBILITE
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| Niveau(x) |
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| Ce médicament est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à un produit de la famille des macrolides (hypersensibilité de classe). | |
| CIM 10 |
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| Terrain N° 9 | INTERACTION D'ORIGINE ALIMENTAIRE
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| Niveau(x) |
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| 1. Thesaurus : référentiel national des interactions médicamenteuses ansm IMMUNOSUPPRESSEURS (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus) + JUS DE PAMPLEMOUSSE - Nature du risque et mécanisme d'action : augmentation de la biodisponibilité de l'immunosuppresseur et par conséquent de ses effets indésirables. - Niveau de contrainte : association déconseillée. - Conduite à tenir : aucune information recensée. 2. Informations Thériaque Le jus de pamplemousse peut augmenter la quantité absorbée de quelques médicaments, notamment certaines dihydropyridines, certaines statines, la ciclosporine et le tacrolimus, ou le cisapride. Les conséquences cliniques de ces interactions sont variables et dépendent de nombreux facteurs comme la susceptibilité individuelle du patient, la nature ainsi que la quantité de jus de pamplemousse consommé, la simultanéité des prises, qui agit comme un facteur favorisant, et la marge thérapeutique du médicament associé. En conséquence, il est recommandé de déconseiller au patient la consommation de jus de pamplemousse en cas de traitements par ces médicaments. Il est conseillé d'éviter de prendre un jus de pamplemousse dans les deux heures qui précèdent la prise de ces médicament et de limiter la consommation à moins d'un quart de litre par jour. Le mécanisme de cette interaction est une inhibition enzymatique du métabolisme hépatique de l'immunosuppresseur - ciclosporine, sirolimus ou tacrolimus - (à marge thérapeutique étroite et métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 (1) du cytochrome P450) par le jus de pamplemousse (inhibiteur enzymatique de l'isoenzyme CYP3A4 (2) du cytochrome P450). (1) Les principales substances actives connues à marge thérapeutique étroite et métabolisées par l'isoenzyme CYP3A4 sont : alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), antiarythmiques (amiodarone, disopyramide), benzodiazépines (midazolam, triazolam, zolpidem), cisapride, ifosfamide, immunosuppresseurs (ciclosporine, sirolimus, tacrolimus), morphiniques (alfentanyl, fentanyl, méthadone), pimozide, inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil), statines (simvastatine, atorvastatine, cérivastatine). (2) Les principaux inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 connus (diminution de l'activité des CYP) sont : jus de pamplemousse, amiodarone, antagonistes des canaux calciques (diltiazem, vérapamil), antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole, fluconazole, miconazole, voriconazole), inhibiteurs de protéases (ritonavir, nelfinavir, amprénavir, indinavir, atazanavir, delavirdine), macrolides (érythromycine, clarithromycine, josamycine, télithromycine), association quinupristine + dalfopristine, cimétidine, imatinib, stiripentol. L'inhibition, à l'inverse de l'induction, s'exerce le plus souvent au niveau d'un seul CYP. L'inhibition, à l'inverse de l'induction, est rapide et répond schématiquement à deux mécanismes : - une réelle inactivation du CYP par l'inhibiteur ; - une compétition au niveau d'un même CYP entre deux substances administrées simultanément, fixées et métabolisées par le même CYP. Ce deuxième mécanisme, plus fréquemment impliqué, résulte d'une affinité de la substance inhibitrice pour le CYP considéré, qui est supérieure à celle de la substance inhibée. En fonction de leur degré d'affinité pour un CYP donné, certains médicaments peuvent, dans ces conditions, se comporter comme des inhibiteurs du métabolisme de médicaments moins affines, mais aussi voir leur métabolisme inhibé par d'autres médicaments plus affines. Une synthèse sur les interactions médicamenteuses et les cytochromes ainsi qu'une liste non exhaustive de médicaments (principes actifs) métabolisés préférentiellement par un CYP, et donnant lieu à des interactions cliniquement significatives, établie par l'ansm (http://ansm.sante.fr/) est présentée dans la rubrique informations utiles sur www.theriaque.org. |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 10 | HYPERSENSIBILITE
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| Niveau(x) |
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| Ce médicament est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à la classe des macrolactames. Réf. : Rectificatif AMM française du 04/09/2006 de ELIDEL 1% CREME TB 30G NSFP. |
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| CIM 10 |
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- Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
- Commentaires du RCP :
| Terrain N° 1 | ENFANT |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 2 | NOURRISSON |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 3 | NOUVEAU-NE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 4 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 5 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 6 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 7 | INTERACTION D'ORIGINE ALIMENTAIRE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 8 | TRAITEMENT ANTERIEUR
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 9 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 10 | VACCINATION
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 11 | DIARRHEE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 12 | PERFORATION DIGESTIVE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 13 | CARDIOPATHIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 14 | CARDIOMYOPATHIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 15 | ATTEINTE CARDIOVASCULAIRE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 16 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 17 | HYPERTENSION ARTERIELLE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 18 | ATTEINTE RENALE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 19 | INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 20 | INSUFFISANCE RENALE AIGUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 21 | ATTEINTE HEPATIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 22 | INSUFFISANCE HEPATIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 23 | INFECTION |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 24 | HYPERVOLEMIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 25 | HYPERHYDRATATION |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
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| Terrain N° 26 | RETENTION HYDRIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 27 | OEDEME |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 28 | RETENTION HYDROSODEE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 29 | ARYTHMIE CARDIAQUE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 30 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 31 | SEROLOGIE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 32 | GROUPE ETHNIQUE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 33 | PATIENT A RISQUE/FRAGILISE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 34 | EXPOSITION SOLAIRE / ULTRA-VIOLETS |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 35 | LEUCOENCEPHALOPATHIE MULTIFOCALE (LEMP) |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 36 | CEPHALEE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 37 | CONFUSION MENTALE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 38 | TROUBLE PSYCHIATRIQUE |
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 39 | CONVULSIONS |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 40 | TROUBLE DE LA VISION |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 41 | HEPATITE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 42 | ENCEPHALOPATHIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 43 | INFECTION VIRALE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 44 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 45 | ERYTHROBLASTOPENIE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 46 | INTERACTION D'ORIGINE ALIMENTAIRE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 47 | HYPOTENSION ARTERIELLE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 48 | TROUBLE NEUROLOGIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 49 | HYPERGLYCEMIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 50 | TROUBLE DE LA CONDUCTION |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 51 | HYPERKALIEMIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 52 | HYPOKALIEMIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 53 | TROUBLE HYDROELECTROLYTIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 54 | TROUBLE HEMATOLOGIQUE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 55 | INSUFFISANCE CARDIAQUE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 56 | BRADYCARDIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 57 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 58 | GROSSESSE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 59 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 60 | ANEMIE HEMOLYTIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 61 | THROMBOPENIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 62 | ASTHENIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 63 | FIEVRE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 64 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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- Commentaires du RCP :
Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Ceci a entrainé des évènements indésirables graves, incluant le rejet du greffon, ou d'autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d'une sous-exposition soit d'une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillance étroite d'un spécialiste en transplantation (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables"). Pendant la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit être effectuée en routine: pression artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (en particulier le potassium), fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques, hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du traitement immunosuppresseur doivent être envisagés. * Substances ayant un potentiel d'interaction Lorsque des substances ayant un potentiel d'interaction (Cf. rubrique "Interactions") - en particulier les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, rifabutine) - sont associées au tacrolimus, les concentrations sanguines du tacrolimus doivent être surveillées afin d'ajuster la dose de tacrolimus si nécessaire afin de maintenir une exposition similaire au tacrolimus. * Glycoprotéine P (P-gp) Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration concomitante du tacrolimus et de médicaments qui inhibent la glycoprotéine P, car une augmentation des taux de tacrolimus peut survenir. Le taux de tacrolimus dans le sang total et l'état clinique du patient doivent être étroitement surveillés. Un ajustement de la dose de tacrolimus peut être nécessaire (Cf. rubrique "Interactions"). Certaines préparations de phytothérapie, notamment celles à base de millepertuis (Hypericum perforatum), doivent être évitées lors de la prise de tacrolimus en raison du risque d'interaction qui conduit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique, ou une augmentation de la concentration sanguine et un risque de toxicité du tacrolimus (Cf. rubrique "Interactions"). L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (Cf. rubriques "Posologie" et "Interactions"). Les apports élevés en potassium ou les diurétiques épargneurs de potassium doivent être évités (Cf. rubrique "Interactions"). Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (Cf. rubrique "Interactions"). * Vaccination Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et la vaccination pendant le traitement par tacrolimus peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée. * Troubles gastro-intestinaux Une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez des patients traités par du tacrolimus. Comme la perforation gastro-intestinale est un événement médical important qui peut mettre la vie du patient en danger ou dans un état grave, des traitements adéquats devront être considérés immédiatement après l'apparition de symptômes ou des signes suspects. Comme les niveaux de tacrolimus dans le sang peuvent changer de façon significative pendant les épisodes de diarrhée, une surveillance accrue des concentrations du tacrolimus est recommandée au cours des épisodes de diarrhée. * Troubles cardiaques Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été observées en de rares occasions. La plupart de ces cas étaient réversibles, survenant principalement chez des enfants présentant des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les taux maximum recommandés. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d'apparition de ces signes cliniques sont une cardiopathie préexistante, l'utilisation de corticoïdes, l'hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes. Par conséquent, les patients à haut risque, notamment les jeunes enfants et les patients recevant une immunosuppression importante, doivent être surveillés par des méthodes telles que l'échocardiographie ou ECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à 3 mois, puis à 9-12 mois). En cas d'anomalies, une diminution de la posologie du tacrolimus ou un changement du traitement immunosuppresseur doit être envisagé. Le tacrolimus peut allonger l'intervalle QT et peut provoquer la survenue de torsades de pointe. La prudence s'impose chez les patients ayant des facteurs de risques d'allongement du QT, y compris les patients ayant des antécédents familiaux ou personnels d'allongement du QT, insuffisance cardiaque congestive, bradyarythmie et anomalie des électrolytes. Une attention doit aussi être apportée aux patients présentant un syndrome congénital du QT long diagnostiqué ou suspecté ou un allongement du QT acquis ou les patients qui ont un traitement concomitant connu pour allonger l'intervalle QT, induire des anomalies électrolytiques ou connu pour augmenter l'exposition au tacrolimus (Cf. rubrique "Interactions"). * Troubles lymphoprolifératifs et affections malignes Des syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein Barr (EBV) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus (Cf. rubrique "Effets indésirables"). En cas de substitution par le tacrolimus, les patients ne doivent pas recevoir un traitement antilymphocytaire concomitant. Il a été rapporté que les très jeunes enfants (< 2 ans) EBV-VCA-séronégatifs ont un risque accru de développer un syndrome lymphoprolifératif. Une sérologie EBV-VCA doit donc être vérifiée chez ces patients avant d'instaurer le traitement par tacrolimus. Une surveillance étroite avec une PCR-EBV est recommandée pendant le traitement. Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n'indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome. Comme avec d'autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée en portant des vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à fort indice de protection. Comme avec d'autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (Cf. rubrique "Effets indésirables"). * Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR) Il a été rapporté que des patients traités par tacrolimus ont développé un Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR). Si les patients sous tacrolimus consultent pour certains symptômes d'un SEPR tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, un examen radiologique (par exemple IRM) doit être effectué. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de contrôler étroitement la pression artérielle et d'interrompre immédiatement le tacrolimus. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures adéquates ont été prises. * Affections oculaires Des affections oculaires, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Certains cas ont fait état d'une résolution après le passage à un autre traitement immunosuppresseur. Il est conseillé aux patients de signaler toute modification de l'acuité visuelle, tout changement de la vision des couleurs, une vision trouble ou un défaut du champ visuel, et dans de tels cas, une évaluation rapide est recommandée, avec le renvoi vers un ophtalmologue si besoin. * Infections, y compris infections opportunistes Les patients traités par immunosuppresseurs, dont le tacrolimus, ont un risque accru de développer des infections, notamment des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires) telles que : infection à CMV, une néphropathie à virus BK et une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC. Les patients présentent également un risque accru d'infections par hépatite virale (par exemple, réactivation et infection de novo par les hépatites B et C, ainsi que l'hépatite E, qui peuvent devenir chroniques). Ces infections sont souvent liées à une charge immunosuppressive importante, peuvent entraîner des maladies graves ou fatales incluant le rejet du greffon, et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez des patients immunodéprimés avec une fonction hépatique ou rénale altérée ou des symptômes neurologiques. La prévention et la gestion doivent être conformes aux orientations cliniques appropriées. * Erythroblastopénie acquise Des cas d'érythroblastopénie acquise ont été rapportés chez des patients traités avec le tacrolimus. Tous ces patients présentaient des facteurs de risque d'érythroblastopénie acquise, tels qu'une infection à parvovirus B19, une maladie sous-jacente ou des traitements concomitants en lien avec l'érythroblastopénie acquise. * Néphrotoxicité Le tacrolimus peut provoquer une atteinte de la fonction rénale chez les patients après la transplantation. Une insuffisance rénale aiguë sans intervention active peut évoluer vers une insuffisance rénale chronique. Les patients présentant une atteinte de la fonction rénale doivent être étroitement surveillés, car il peut être nécessaire de réduire la posologie de tacrolimus. Le risque de néphrotoxicité peut augmenter en cas d'administration concomitante de tacrolimus et de médicaments associés à une néphrotoxicité (Cf. rubrique "Interactions"). L'utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques doit être évitée. S'il n'est pas possible d'éviter une administration concomitante, il convient de surveiller étroitement la concentration résiduelle sanguine de tacrolimus et la fonction rénale et d'envisager une réduction de la posologie, en cas de néphrotoxicité. * Excipients Ce médicament contient du lactose et du sodium. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c'est à dire qu'il est essentiellement "sans sodium". |
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| Référence(s) officielle(s) | Rectificatif AMM française 24/08/2022 |
Autres sources d'information
| Terrain N° 65 | EXPOSITION A UNE TEMPERATURE EXTREME |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 66 | PORPHYRIE HEPATIQUE
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| Niveau(x) |
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La prise de certains médicaments peut déclencher une crise de porphyrie aigüe ou une éruption cutanée de bulles. Chez les porteurs de porphyries aigüe ou cutanée, la maladie demeure quiescente la plupart du temps. Les symptômes ne se manifestent généralement que lorsque plusieurs facteurs interagissent pour abaisser le seuil d'activation. L'âge, le sexe, de même que l'activité enzymatique résiduelle, déterminent la sensibilité aux agents qui peuvent précipiter la survenue des signes cliniques. La vulnérabilité du patient à l'action des agents porphyrinogènes augmente si certains facteurs entrent en jeu, notamment un équilibre calorique négatif, une infection en cours, un stress physique ou psychologique, la consommation d'alcool, l'exposition à un solvant organique ou un traitement avec un médicament ou des hormones sexuelles potentiellement porphyrinogènes. Chez les femmes, la sensibilité augmente également durant les périodes de bouleversement hormonal, par exemple durant la période prémenstruelle, au cours du premier mois de grossesse et dans la période précédant ou suivant l'accouchement. Les médicaments sont classés en trois catégories distinctes selon leur compatibilité avec les porphyries : ils sont autorisés, interdits ou non-classés. Cette classification constitue une forme de conseil qui repose sur une évaluation précise de l'expérience clinique internationale, des cas cliniques publiés, de la liste des médicaments publiée antérieurement et des considérations théoriques. Cependant, la qualité des comptes-rendus de patients utilisés dans ces évaluations est souvent insatisfaisante. Les évidences cliniques disponibles pour la plupart des évaluations sont également insuffisantes. De plus, les modèles théoriques sur les mécanismes d'actions des médicaments utilisées dans les porphyries sont encore incomplets. Le médicament de première intention pour un porteur de porphyrie hépatique aigüe est toujours celui classé comme autorisé. Si l'on ne peut obtenir un médicament autorisé, il faut donner un médicament non classé. En cas de doute, contactez le Centre Français des Porphyries. |
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| Référence(s) officielle(s) | |
| CIM 10 |
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| Terrain N° 67 | PORPHYRIE CUTANEE |
| Niveau(x) |
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La prise de certains médicaments peut déclencher une crise de porphyrie aigüe ou une éruption cutanée de bulles. Chez les porteurs de porphyries aigüe ou cutanée, la maladie demeure quiescente la plupart du temps. Les symptômes ne se manifestent généralement que lorsque plusieurs facteurs interagissent pour abaisser le seuil d'activation. L'âge, le sexe, de même que l'activité enzymatique résiduelle, déterminent la sensibilité aux agents qui peuvent précipiter la survenue des signes cliniques. La vulnérabilité du patient à l'action des agents porphyrinogènes augmente si certains facteurs entrent en jeu, notamment un équilibre calorique négatif, une infection en cours, un stress physique ou psychologique, la consommation d'alcool, l'exposition à un solvant organique ou un traitement avec un médicament ou des hormones sexuelles potentiellement porphyrinogènes. Chez les femmes, la sensibilité augmente également durant les périodes de bouleversement hormonal, par exemple durant la période prémenstruelle, au cours du premier mois de grossesse et dans la période précédant ou suivant l'accouchement. Les médicaments sont classés en trois catégories distinctes selon leur compatibilité avec les porphyries : ils sont autorisés, interdits ou non-classés. Cette classification constitue une forme de conseil qui repose sur une évaluation précise de l'expérience clinique internationale, des cas cliniques publiés, de la liste des médicaments publiée antérieurement et des considérations théoriques. Cependant, la qualité des comptes-rendus de patients utilisés dans ces évaluations est souvent insatisfaisante. Les évidences cliniques disponibles pour la plupart des évaluations sont également insuffisantes. De plus, les modèles théoriques sur les mécanismes d'actions des médicaments utilisées dans les porphyries sont encore incomplets. Le médicament de première intention pour un porteur de porphyrie hépatique aigüe est toujours celui classé comme autorisé. Si l'on ne peut obtenir un médicament autorisé, il faut donner un médicament non classé. En cas de doute, contactez le Centre Français des Porphyries. |
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| Référence(s) officielle(s) | |
| CIM 10 |
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| * Interactions métaboliques Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé. L'utilisation concomitante de médicaments ou de produits à base de plantes connus comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines. Par conséquent, il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus ainsi que l'allongement du QT (avec un ECG), la fonction rénale et autres effets indésirables lors de toute administration concomitante de substances pouvant modifier le métabolisme par le CYP3A4 et d'interrompre ou d'adapter sa posologie de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). * Inhibiteurs du métabolisme En clinique, il a été montré que les substances suivantes augmentent les concentrations sanguines de tacrolimus : Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques tels que le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole, le voriconazole et l'isavuconazole, l'antibiotique macrolide érythromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir), les inhibiteurs de protéase du VHC (par exemple télaprévir, bocéprévir, et l'association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, utilisée avec ou sans dasabuvir), ou l'antiviral ciblant le CMV letermovir, le potentialisateur pharmacocinétique cobicistat et les inhibiteurs de tyrosine-kinase nilotinib et imatinib. Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuer la posologie du tacrolimus en cas d'administration concomitante de ces substances. Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l'amiodarone, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole, la néfazodone et des remèdes à base de plantes (chinoises) contenant des extraits de Schisandra sphenanthera. Il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus : bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthistérone, quinidine, tamoxifène, troléandomycine. Il a été rapporté que le jus de pamplemousse augmente la concentration sanguine du tacrolimus et il doit donc être évité. Le lansoprazole et la ciclosporine peuvent potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus lié au cytochrome CYP3A4 et ainsi faire augmenter les concentrations du tacrolimus dans le sang total. * Autres interactions susceptibles d'augmenter les taux sanguins de tacrolimus Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. Les interactions possibles avec d'autres médicaments connus pour avoir une forte affinité pour les protéines plasmatiques doivent être considérées (par exemple AINS, anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux). Autres interactions potentielles pouvant augmenter l'exposition systémique du tacrolimus incluent l'agent procinétique métoclopramide, la cimétidine et le magnésium-aluminium-hydroxyde. * Cannabidiol (inhibiteur de la P-gp) Des cas d'augmentation des taux sanguins de tacrolimus ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de tacrolimus et de cannabidiol. Cela peut être dû à l'inhibition de la glycoprotéine P intestinale, entraînant une biodisponibilité accrue du tacrolimus. L'administration concomitante de tacrolimus et de cannabidiol doit être faite avec prudence, en surveillant étroitement les effets indésirables. Surveillez les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et ajustez la dose de tacrolimus si nécessaire (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). * Inducteurs du métabolisme En clinique, il a été montré que les substances suivantes diminuent les concentrations sanguines du tacrolimus : Des interactions fortes ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne ou le millepertuis (Hypericum perforatum) ce qui peut nécessiter une augmentation de la posologie du tacrolimus chez presque tous les patients. Des interactions cliniquement significatives ont également été rapportées avec le phénobarbital. Il a été observé que les doses d'entretien de corticoïdes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus. L'administration de doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone dans le traitement du rejet aigu est susceptible d'augmenter ou de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus. La carbamazépine, le métamizole et l'isoniazide peuvent diminuer les concentrations de tacrolimus. L'administration concomitante de tacrolimus avec le métamizole, qui est un inducteur des enzymes métabolisant les CYP2B6 et CYP3A4, peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de tacrolimus avec une diminution potentielle de l'efficacité clinique. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le métamizole et le tacrolimus sont administrés simultanément ; la réponse clinique et/ou les concentrations de médicament doivent être surveillées le cas échéant. * Inducteurs faibles du CYP3A4 - Flucloxacilline La co-administration peut diminuer les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter le risque de rejet (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Surveiller les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter la posologie du tacrolimus si nécessaire (Cf. rubrique "Posologie"). Surveiller de près le fonctionnement du greffon. * Effets du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4 ; par conséquent, l'utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers. La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d'administration concomitante avec le tacrolimus. En outre, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent se produire. Pour ces raisons, l'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée et il convient d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne. Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l'exposition hormonale, la prudence est recommandée lors du choix d'une méthode contraceptive. Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données disponibles suggèrent que la pharmacocinétique des statines n'est quasiment pas modifiée en cas d'association avec le tacrolimus. Les études chez l'animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la demi-vie du pentobarbital et de la phénazone. * Acide mycophénolique La prudence s'impose en cas d'association de traitements lors du remplacement de la ciclosporine, qui interfère avec la recirculation entéro-hépatique de l'acide mycophénolique, par le tacrolimus, qui est dépourvu de cet effet, car cela pourrait entraîner des changements de l'exposition à l'acide mycophénolique. Les médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique de l'acide mycophénolique sont susceptibles de réduire les taux plasmatiques et l'efficacité de l'acide mycophénolique. Une surveillance thérapeutique de l'acide mycophénolique peut s'avérer appropriée lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus ou vice versa. * Autres interactions ayant compromis l'état clinique du patient L'administration concomitante de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (par exemple aminosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, sulfaméthoxazole + triméthoprime, AINS, ganciclovir ou aciclovir). Une néphrotoxicité accrue a été observée après l'administration concomitante d'amphotéricine B ou d'ibuprofène avec le tacrolimus. Comme le traitement par tacrolimus peut provoquer une hyperkaliémie, ou majorer une hyperkaliémie préexistante, les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Il convient d'être prudent lorsque le tacrolimus est co-administré avec d'autres agents qui augmentent le potassium sérique, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole), car le triméthoprime est connu pour agir comme un diurétique hyperkaliémiant comme l'amiloride. Une surveillance étroite du potassium sérique est recommandée. Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM française 24/08/2022 | |
Effet spécialité |
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| Niveau(x) de risque |
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Les données observées chez l'Homme montrent que le tacrolimus peut traverser la barrière foeto-placentaire. Des données limitées issues de patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables sur le déroulement et l'issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. Cependant, des cas d'avortement spontané ont été rapportés. A ce jour, il n'y a pas d'autres données épidémiologiques pertinentes disponibles. Etant donné la nécessité d'un traitement, le traitement par tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le foetus. En cas d'exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des effets indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier les effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37semaines). Chez le nouveau né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié. Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le foetus ont été observés à des doses materno-toxiques (Cf. rubrique "Données de sécurité clinique"). |
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| Référence(s) officielle(s) : | Rectificatif AMM française 24/08/2022 |
| Recommandations |
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* Fertilité De par une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes, la fertilité des rats mâles a été altérée par le tacrolimus (cf. rubrique "Sécurité préclinique"). |
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| Référence(s) officielle(s) : | Rectificatif AMM française 24/08/2022 |
| Passage dans le lait | Oui |
| Fixation protéique | Pas d'information |
| Rapport concentration lait/plasma maternels | Pas d'information |
| Concentration dans 100 ml de lait maternel | Pas d'information |
| Recommandations |
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Les données chez l'Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par ce médicament. |
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| Référence(s) officielle(s): | Rectificatif AMM française 24/08/2022 |
| Recommandations |
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Le tacrolimus peut provoquer l'apparition de troubles visuels et neurologiques. Ces effets peuvent être majorés si le tacrolimus est administré en association avec de l'alcool. |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM française 24/08/2022 | |
Les effets indésirables de la base Theriaque incluent d'une part les effets
indésirables du RCP de la spécialité consultée, d'autre part une compilation
bibliographique des effets indésirables des médicaments appartenant à la même
classe thérapeutique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance.
Site internet: www.ansm.sante.fr.
- Effets indésirables cliniques
- Effets indésirables paracliniques
- Effets indésirables paracliniques
- Effets indésirables cliniques
- Effets indésirables paracliniques
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