Classe pharmacothérapeutique : ANTIHYPERTENSEURS POUR L'HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE
Code ATC : C02KX05


* Mécanisme d'action

Le riociguat est un stimulateur direct de la guanylate cyclase soluble (sGC), enzyme présente dans lesystème cardio-pulmonaire et récepteur du monoxyde d'azote (NO). Lorsque le NO se lie à la sGC, l'enzyme catalyse la synthèse du guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Le GMPc intracellulaire joue un rôle important au niveau de la régulation de processus qui influencent le tonus vasculaire, la prolifération, la fibrose et l'inflammation.
L'hypertension pulmonaire est associée à un dysfonctionnement endothélial, une altération de la synthèse du NO et une stimulation insuffisante de la voie NO-sGC-GMPc.
Le riociguat a un double mode d'action. Il sensibilise la sGC au NO endogène en stabilisant la liaison NO-sGC. Le riociguat stimule également directement la sGC indépendamment du NO.
Le riociguat rétablit la voie NO-sGC-GMPc et aboutit à une production intracellulaire accrue de GMPc.


* Effets pharmacodynamiques

Le riociguat rétablit la voie NO-sGC-GMPc, entrainant une amélioration significative des paramètres hémodynamiques vasculaires pulmonaires et à une augmentation de la capacité à l'effort.
Une corrélation a été mise en évidence entre la concentration plasmatique de riociguat et les paramètres hémodynamiques tels que les résistances vasculaires systémique et pulmonaire, la pression artérielle systolique et le débit cardiaque.


* Efficacité et sécurité clinique

- Efficacité chez les patients présentant une HTP-TEC
Une étude de phase III, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude CHEST-1) a été menée chez 261 patients adultes présentant une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) inopérable (72%) ou une HTP-TEC persistante ou récurrente après thrombo-endartériectomie (28 %).
Pendant les 8 premières semaines, la dose de riociguat a été progressivement augmentée par palier de 2 semaines en fonction de la pression artérielle systolique du patient et des signes ou symptômes d'hypotension, jusqu'à atteindre la dose individuelle optimale (comprise entre 0,5 mg et 2,5 mg trois fois par jour), laquelle a ensuite été maintenue pendant 8 semaines supplémentaires. Le critère principal d'évaluation de l'étude était l'évolution de la distance parcourue au test de marche de 6 min (TDM6) entre la valeur de base à l'inclusion et la dernière visite (semaine 16), ajustée au placebo.

Lors de la dernière visite, chez les patients traités par riociguat, l'augmentation de la distance parcourue au cours du TDM6 était de 46 m (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 25 m à 67 m ; p < 0,0001), comparativement au placebo. Les résultats ont été cohérents dans les principaux sous-groupes évalués (analyse en ITT, voir ci-dessous).


Effets du riociguat sur le test de marche de 6 minutes (TDM6) lors de la dernière visite de l'étude CHEST-1 (semaine 16)
-> Population globale de l'étude
- TDM6 en début d'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 173) : 342 [82]
. Placebo (n = 88) : 356 [75]
- Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 173) : 39 [79]
. Placebo (n = 88) : -6 [84]
- Variation ajustée au placebo (m) ; IC à 95 %, [valeur de p] : 46 ; 25 à 67, [< 0,0001]
-> Patients en classe fonctionnelle III
- TDM6 en début d'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 107) : 326 [81]
. Placebo (n = 60) : 345 [73]
- Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 107) : 38 [75]
. Placebo (n = 60) : -17 [95]
- Variation ajustée au placebo (m) ; IC à 95 % : 56 ; 29 à 83
-> Patients en classe fonctionnelle II
- TDM6 en début d'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 55) : 387 [59]
. Placebo (n = 25) : 386 [64]
- Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 55) : 45 [82]
. Placebo (n = 25) : 20 [51]
- Variation ajustée au placebo (m) ; IC à 95 % : 25 ; -10 à 61
-> Patients inopérables
- TDM6 en début d'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 121) : 335 [83]
. Placebo (n = 68) : 351 [75]
- Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 121) : 44 [84]
. Placebo (n = 68) : -8 [88]
- Variation ajustée au placebo (m) ; IC à 95 % : 54 ; 29 à 79
-> Patients atteints d'HTP-TEC post-thromboendartériectomie
- TDM6 en début d'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 52) : 360 [78]
. Placebo (n = 20) : 374 [72]
- Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 52) : 27 [68]
. Placebo (n = 20) : 1,8 [73]
- Variation ajustée au placebo (m) (méthode des moindres carrés) ; IC à 95 % : 27 ; -10 à 63
ET : écart type


L'amélioration de la capacité à l'effort s'est accompagnée d'une amélioration sur plusieurs critères d'évaluation secondaires cliniquement pertinents. Ces résultats ont été conformes aux améliorations observées au niveau des autres paramètres hémodynamiques.


Effets du riociguat sur les résistances vasculaires pulmonaires (RVP), le taux de NT-proBNP et la classe fonctionnelle OMS, lors de la dernière visite de l'étude CHEST-1 (semaine 16) :
-> RVP
- Début d'étude (dyn.s.cm-5) [ET]
. Riociguat (n = 151) : 790,7 [431,6]
. Placebo (n = 82) : 779,3 [400,9]
- Variation moyenne par rapport au début de l'étude (dyn.s.cm-5) [ET]
. Riociguat (n = 151) : -225,7 [247,5]
. Placebo (n = 82) : 23,1 [273,5]
. Variation ajustée au placebo (dyn.s.cm-5) ; IC à 95 %, [valeur de p] : -246,4 ; -303,3 à -189,5 [< 0,0001]
-> NT-proBNP
- Début d'étude (ng/L) [ET]
. Riociguat (n = 150) : 1508,3 [2337,8]
. Placebo (n = 73) : 1705,8 [2567,2]
- Variation moyenne par rapport au début de l'étude (ng/L) [ET]
. Riociguat (n = 150) : -290,7 [1716,9]
. Placebo (n = 73) : 76,4 [1446,6]
- Variation ajustée au placebo (ng/L) ; IC à 95 %, [valeur de p] : -444,0 ; -843,0 à -45,0 [< 0,0001]
-> Evolution de la classe fonctionnelle OMS
- Amélioration
. Riociguat (n = 173) : 57 [32,9%]
. Placebo (n = 87) : 13 [14,9%]
- Maintien
. Riociguat (n = 173) : 107 [61,8%]
. Placebo (n = 87) : 68 [78,2%]
- Détérioration
. Riociguat (n = 173) : 9 [5,2%]
. Placebo (n = 87) : 6 [6,9%]
- Valeur de p : 0,0026
RVP = résistance vasculaire pulmonaire
NT-proBNP = prohormone N-terminale du peptide cérébral natriurétique
ET = écart type


La fréquence de survenue des effets indésirables (EI) ayant entrainé l'arrêt du traitement a été similaire dans les deux groupes de traitement (riociguat API (Adaptation Posologique Individuelle) 1 mg - 2,5 mg, 2,9% ; placebo, 2,3 %).


* Traitement à long terme

Une étude d'extension en ouvert (CHEST-2) a inclus 237 patients ayant terminé l'étude CHEST-1. Dans l'étude CHEST-2, tous les patients ont reçu une dose de riociguat selon l'adaptation individuelle allant jusqu'à 2,5 mg trois fois par jour.
L'évolution moyenne entre le début de l'étude et la semaine 12 (dernière observation avant la semaine 12) dans l'étude CHEST-2 (28 semaines de participation pour les études CHEST-1 + CHEST-2) a été de 63 mètres chez les patients préalablement randomisés dans le groupe riociguat aux doses 1,0–2,5 mg et de 35 mètres chez les patients préalablement randomisés dans le groupe placebo.

Le taux de survie à 1 an était de 97 %, de 94 % à 2 ans et de 88 % à 3 ans.
La survie à 1, 2 et 3 ans était respectivement de 97 %, 94 % et 88 % pour les patients en classe fonctionnelle OMS II en début d'étude, et de 97 %, 94 % et 87 % pour les patients en classe fonctionnelle OMS III en début d'étude.


* Population pédiatrique

L'Agence Européenne du Médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études menées avec ce médicament dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l'hypertension pulmonaire.

Voir rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

* Absorption

La biodisponibilité absolue du riociguat est élevée (94 %). Le riociguat est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1 à 1,5 heures après la prise du comprimé. La prise d'aliments a légèrement réduit l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations de riociguat, la Cmax a été réduite de 35 %.

La biodisponibilité (ASC et Cmax) d'un comprimé de ce médicament écrasé et mélangé à de la compote de pomme ou à de l'eau avant d'être pris par voie orale est comparable à celle d'un comprimé avalé entier (Cf. rubrique "Posologie").


* Distribution

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques chez l'homme est élevé (environ 95 %), la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine sérique et l'alpha 1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution est modéré, de l'ordre d'environ 30 litres à l'état d'équilibre.


* Métabolisme

Le riociguat est essentiellement métabolisé par N-déméthylation par l'intermédiaire des cytochromes CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 et CYP2J2. Le principal métabolite actif circulant, le M-1 (activité pharmacologique : 1/10e à 1/3e de celle du riociguat), est ensuite métabolisé sous forme Nglucuronide pharmacologiquement inactive.
Le CYP1A1 intervient dans la formation du métabolite principal du riociguat dans le foie et les poumons et peut également être induit par des hydrocarbures aromatiques polycycliques, présents par exemple dans la fumée de cigarette.


* Elimination

Le riociguat et ses métabolites sont excrétés par voie rénale (33-45 %) et par voie biliaire/fécale (48-59 %). Environ 4-19 % de la dose administrée sont excrétés par le rein sous forme inchangée. Environ 9-44 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les selles.
Les données in vitro révèlent que le riociguat et son métabolite principal sont des substrats des protéines de transport que sont la P-gp (glycoprotéine P) et la BCRP (protéine de résistance au cancer du sein). Sa clairance systémique est d'environ 3-6 l/h, ce qui le classe parmi les médicaments à clairance faible. La demi-vie d'élimination du riociguat est d'environ 7 heures chez les sujets sains et d'environ 12 heures chez les patients.


* Linéarité

La pharmacocinétique du riociguat est linéaire entre 0,5 et 2,5 mg. La variabilité interindividuelle (CV) de l'exposition au riociguat (ASC) sur l'ensemble des doses est d'environ 60 %.


* Populations particulières

- Sexe
Les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence significative liée au sexe s'agissant de l'exposition au riociguat.

- Population pédiatrique
La pharmacocinétique du riociguat n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique.

- Sujets âgés
Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés (65 ans ou plus) comparativement aux patients plus jeunes. L'ASC moyenne était environ 40 % supérieure chez les sujets âgés, du fait principalement d'une diminution de la clairance totale (apparente) et de la clairance rénale.

- Différences inter-ethniques
Les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence inter-ethnique significative.

- Poids
Les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence significative liée au poids s'agissant de l'exposition au riociguat.

- Insuffisance hépatique
Chez les patients cirrhotiques (non-fumeurs) avec insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A), l'ASC moyenne de riociguat a été augmentée de 35% par comparaison avec les sujets témoins sains, ce qui correspond à une variabilité intra-individuelle normale. Chez les patients cirrhotiques (non-fumeurs) atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), l'ASC moyenne du riociguat a été augmentée de 51 % comparativement aux sujets témoins sains.
Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).

Riociguat n'a pas été étudié chez les patients présentant une augmentation des ALT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale et de la bilirubine supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Insuffisance rénale
Globalement, les valeurs moyennes de l'exposition au riociguat rapportées à la dose et au poids étaient plus élevées chez les sujets ayant une insuffisance rénale que chez les sujets ayant une fonction rénale normale. Les valeurs correspondantes pour le métabolite principal étaient plus élevées chez les sujets ayant une insuffisance rénale que chez les sujets sains. Chez les sujets non-fumeurs avec insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 80-50 ml/min), modérée (clairance de la créatinine < 50-30 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du riociguat (ASC) étaient augmentées respectivement de 53 %, 139 % et 54 %.
Les données chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 ml/min sont limitées et aucune donnée n'est disponible chez les patients dialysés.
Compte tenu de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, riociguat n'est probablement pas dialysable.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration unique, de phototoxicité, de génotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les effets observés dans les études de toxicité en administration répétée ont été principalement dus à l'exacerbation de l'activité pharmacodynamique du riociguat (effets hémodynamiques et effets relaxants sur les cellules musculaires lisses).

Chez les jeunes rats et les rats adolescents en croissance, des effets sur la formation osseuse ont été observés. Chez les jeunes rats, les changements constatés étaient un épaississement de l'os trabéculaire, une hyperostose et un remodelage de la zone métaphysaire et diaphysaire de l'os, alors que chez les rats adolescents, une augmentation globale de la masse osseuse a été constatée. Aucun effet de cette nature n'a été observé chez les rats adultes.

Dans une étude de toxicité sur la fertilité chez le rat, une diminution du poids des testicules a été observée à une exposition systémique correspondant à environ 7 fois l'exposition humaine, tandis qu'aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles n'a été observé. Un passage modéré à travers la barrière placentaire a été observé. Les études de toxicité sur le développement chez le rat et le lapin ont mis en évidence une toxicité du riociguat sur la reproduction. Chez le rat, une augmentation du taux de malformations cardiaques a été observée, ainsi qu'une réduction du taux de gestation due à une résorption précoce liée à une exposition systémique maternelle correspondant à environ 7 fois l'exposition humaine (2,5 mg trois fois par jour). Chez le lapin, des avortements et une toxicité foetale ont été observés à partir d'un niveau d'exposition systémique correspondant à environ 3 fois l'exposition humaine (2,5 mg trois fois par jour).