Classe pharmacothérapeutique : ANTIHYPERTENSEURS POUR L'HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE
Code ATC : C02KX05
* Mécanisme d'action
Le riociguat est un stimulateur direct de la guanylate cyclase soluble (sGC), enzyme présente dans lesystème cardio-pulmonaire et récepteur du monoxyde d'azote (NO). Lorsque le NO se lie à la sGC, l'enzyme catalyse la synthèse du guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Le GMPc intracellulaire joue un rôle important au niveau de la régulation de processus qui influencent le tonus vasculaire, la prolifération, la fibrose et l'inflammation.
L'hypertension pulmonaire est associée à un dysfonctionnement endothélial, une altération de la synthèse du NO et une stimulation insuffisante de la voie NO-sGC-GMPc.
Le riociguat a un double mode d'action. Il sensibilise la sGC au NO endogène en stabilisant la liaison NO-sGC. Le riociguat stimule également directement la sGC indépendamment du NO.
Le riociguat rétablit la voie NO-sGC-GMPc et aboutit à une production intracellulaire accrue de GMPc.
* Effets pharmacodynamiques
Le riociguat rétablit la voie NO-sGC-GMPc, entrainant une amélioration significative des paramètres hémodynamiques vasculaires pulmonaires et à une augmentation de la capacité à l'effort.
Une corrélation a été mise en évidence entre la concentration plasmatique de riociguat et les paramètres hémodynamiques tels que les résistances vasculaires systémique et pulmonaire, la pression artérielle systolique et le débit cardiaque.
* Efficacité et sécurité clinique
- Efficacité chez les patients présentant une HTP-TEC
Une étude de phase III, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude CHEST-1) a été menée chez 261 patients adultes présentant une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) inopérable (72%) ou une HTP-TEC persistante ou récurrente après thrombo-endartériectomie (28 %).
Pendant les 8 premières semaines, la dose de riociguat a été progressivement augmentée par palier de 2 semaines en fonction de la pression artérielle systolique du patient et des signes ou symptômes d'hypotension, jusqu'à atteindre la dose individuelle optimale (comprise entre 0,5 mg et 2,5 mg trois fois par jour), laquelle a ensuite été maintenue pendant 8 semaines supplémentaires. Le critère principal d'évaluation de l'étude était l'évolution de la distance parcourue au test de marche de 6 min (TDM6) entre la valeur de base à l'inclusion et la dernière visite (semaine 16), ajustée au placebo.
Lors de la dernière visite, chez les patients traités par riociguat, l'augmentation de la distance parcourue au cours du TDM6 était de 46 m (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 25 m à 67 m ; p < 0,0001), comparativement au placebo. Les résultats ont été cohérents dans les principaux sous-groupes évalués (analyse en ITT, voir ci-dessous).
Effets du riociguat sur le test de marche de 6 minutes (TDM6) lors de la dernière visite de l'étude CHEST-1 (semaine 16)
-> Population globale de l'étude
- TDM6 en début d'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 173) : 342 [82]
. Placebo (n = 88) : 356 [75]
- Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 173) : 39 [79]
. Placebo (n = 88) : -6 [84]
- Variation ajustée au placebo (m) ; IC à 95 %, [valeur de p] : 46 ; 25 à 67, [< 0,0001]
-> Patients en classe fonctionnelle III
- TDM6 en début d'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 107) : 326 [81]
. Placebo (n = 60) : 345 [73]
- Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 107) : 38 [75]
. Placebo (n = 60) : -17 [95]
- Variation ajustée au placebo (m) ; IC à 95 % : 56 ; 29 à 83
-> Patients en classe fonctionnelle II
- TDM6 en début d'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 55) : 387 [59]
. Placebo (n = 25) : 386 [64]
- Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 55) : 45 [82]
. Placebo (n = 25) : 20 [51]
- Variation ajustée au placebo (m) ; IC à 95 % : 25 ; -10 à 61
-> Patients inopérables
- TDM6 en début d'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 121) : 335 [83]
. Placebo (n = 68) : 351 [75]
- Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 121) : 44 [84]
. Placebo (n = 68) : -8 [88]
- Variation ajustée au placebo (m) ; IC à 95 % : 54 ; 29 à 79
-> Patients atteints d'HTP-TEC post-thromboendartériectomie
- TDM6 en début d'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 52) : 360 [78]
. Placebo (n = 20) : 374 [72]
- Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 52) : 27 [68]
. Placebo (n = 20) : 1,8 [73]
- Variation ajustée au placebo (m) (méthode des moindres carrés) ; IC à 95 % : 27 ; -10 à 63
ET : écart type
L'amélioration de la capacité à l'effort s'est accompagnée d'une amélioration sur plusieurs critères d'évaluation secondaires cliniquement pertinents. Ces résultats ont été conformes aux améliorations observées au niveau des autres paramètres hémodynamiques.
Effets du riociguat sur les résistances vasculaires pulmonaires (RVP), le taux de NT-proBNP et la classe fonctionnelle OMS, lors de la dernière visite de l'étude CHEST-1 (semaine 16) :
-> RVP
- Début d'étude (dyn.s.cm-5) [ET]
. Riociguat (n = 151) : 790,7 [431,6]
. Placebo (n = 82) : 779,3 [400,9]
- Variation moyenne par rapport au début de l'étude (dyn.s.cm-5) [ET]
. Riociguat (n = 151) : -225,7 [247,5]
. Placebo (n = 82) : 23,1 [273,5]
. Variation ajustée au placebo (dyn.s.cm-5) ; IC à 95 %, [valeur de p] : -246,4 ; -303,3 à -189,5 [< 0,0001]
-> NT-proBNP
- Début d'étude (ng/L) [ET]
. Riociguat (n = 150) : 1508,3 [2337,8]
. Placebo (n = 73) : 1705,8 [2567,2]
- Variation moyenne par rapport au début de l'étude (ng/L) [ET]
. Riociguat (n = 150) : -290,7 [1716,9]
. Placebo (n = 73) : 76,4 [1446,6]
- Variation ajustée au placebo (ng/L) ; IC à 95 %, [valeur de p] : -444,0 ; -843,0 à -45,0 [< 0,0001]
-> Evolution de la classe fonctionnelle OMS
- Amélioration
. Riociguat (n = 173) : 57 [32,9%]
. Placebo (n = 87) : 13 [14,9%]
- Maintien
. Riociguat (n = 173) : 107 [61,8%]
. Placebo (n = 87) : 68 [78,2%]
- Détérioration
. Riociguat (n = 173) : 9 [5,2%]
. Placebo (n = 87) : 6 [6,9%]
- Valeur de p : 0,0026
RVP = résistance vasculaire pulmonaire
NT-proBNP = prohormone N-terminale du peptide cérébral natriurétique
ET = écart type
La fréquence de survenue des effets indésirables (EI) ayant entrainé l'arrêt du traitement a été similaire dans les deux groupes de traitement (riociguat API (Adaptation Posologique Individuelle) 1 mg - 2,5 mg, 2,9% ; placebo, 2,3 %).
* Traitement à long terme
Une étude d'extension en ouvert (CHEST-2) a inclus 237 patients ayant terminé l'étude CHEST-1. Dans l'étude CHEST-2, tous les patients ont reçu une dose de riociguat selon l'adaptation individuelle allant jusqu'à 2,5 mg trois fois par jour.
L'évolution moyenne entre le début de l'étude et la semaine 12 (dernière observation avant la semaine 12) dans l'étude CHEST-2 (28 semaines de participation pour les études CHEST-1 + CHEST-2) a été de 63 mètres chez les patients préalablement randomisés dans le groupe riociguat aux doses 1,0–2,5 mg et de 35 mètres chez les patients préalablement randomisés dans le groupe placebo.
Le taux de survie à 1 an était de 97 %, de 94 % à 2 ans et de 88 % à 3 ans.
La survie à 1, 2 et 3 ans était respectivement de 97 %, 94 % et 88 % pour les patients en classe fonctionnelle OMS II en début d'étude, et de 97 %, 94 % et 87 % pour les patients en classe fonctionnelle OMS III en début d'étude.
* Population pédiatrique
L'Agence Européenne du Médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études menées avec ce médicament dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l'hypertension pulmonaire.
Voir rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
 |
|
Cette monographie a été revue le : 04/04/2014
| Voie(s) d'administration : |
|
| Forme(s) pharmaceutique(s) : |
|
Comprimés jaune orangé, ronds, biconvexes, de 6 mm d'épaisseur, avec une impression de la croix Bayer sur une face et du chiffre "1.5" et de la lettre "R" sur l'autre face. |
| Référence(s) bibliographique(s) : |
|
Substance(s) active(s)
Excipient(s)
PELLICULAGE Excipient(s)
|
| Précision(s) composition : |
| Chaque comprimé pelliculé contient 1,5 mg de riociguat. Excipients à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 36,8 mg de lactose (sous forme monohydraté). |
Référence(s) officielle(s) : Ampliation ATU 20/03/2014
|
|
|
|
* Absorption La biodisponibilité absolue du riociguat est élevée (94 %). Le riociguat est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1 à 1,5 heures après la prise du comprimé. La prise d'aliments a légèrement réduit l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations de riociguat, la Cmax a été réduite de 35 %. La biodisponibilité (ASC et Cmax) d'un comprimé de ce médicament écrasé et mélangé à de la compote de pomme ou à de l'eau avant d'être pris par voie orale est comparable à celle d'un comprimé avalé entier (Cf. rubrique "Posologie"). * Distribution Le taux de liaison aux protéines plasmatiques chez l'homme est élevé (environ 95 %), la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine sérique et l'alpha 1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution est modéré, de l'ordre d'environ 30 litres à l'état d'équilibre. * Métabolisme Le riociguat est essentiellement métabolisé par N-déméthylation par l'intermédiaire des cytochromes CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 et CYP2J2. Le principal métabolite actif circulant, le M-1 (activité pharmacologique : 1/10e à 1/3e de celle du riociguat), est ensuite métabolisé sous forme Nglucuronide pharmacologiquement inactive. Le CYP1A1 intervient dans la formation du métabolite principal du riociguat dans le foie et les poumons et peut également être induit par des hydrocarbures aromatiques polycycliques, présents par exemple dans la fumée de cigarette. * Elimination Le riociguat et ses métabolites sont excrétés par voie rénale (33-45 %) et par voie biliaire/fécale (48-59 %). Environ 4-19 % de la dose administrée sont excrétés par le rein sous forme inchangée. Environ 9-44 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les selles. Les données in vitro révèlent que le riociguat et son métabolite principal sont des substrats des protéines de transport que sont la P-gp (glycoprotéine P) et la BCRP (protéine de résistance au cancer du sein). Sa clairance systémique est d'environ 3-6 l/h, ce qui le classe parmi les médicaments à clairance faible. La demi-vie d'élimination du riociguat est d'environ 7 heures chez les sujets sains et d'environ 12 heures chez les patients. * Linéarité La pharmacocinétique du riociguat est linéaire entre 0,5 et 2,5 mg. La variabilité interindividuelle (CV) de l'exposition au riociguat (ASC) sur l'ensemble des doses est d'environ 60 %. * Populations particulières - Sexe Les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence significative liée au sexe s'agissant de l'exposition au riociguat. - Population pédiatrique La pharmacocinétique du riociguat n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique. - Sujets âgés Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés (65 ans ou plus) comparativement aux patients plus jeunes. L'ASC moyenne était environ 40 % supérieure chez les sujets âgés, du fait principalement d'une diminution de la clairance totale (apparente) et de la clairance rénale. - Différences inter-ethniques Les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence inter-ethnique significative. - Poids Les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence significative liée au poids s'agissant de l'exposition au riociguat. - Insuffisance hépatique Chez les patients cirrhotiques (non-fumeurs) avec insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A), l'ASC moyenne de riociguat a été augmentée de 35% par comparaison avec les sujets témoins sains, ce qui correspond à une variabilité intra-individuelle normale. Chez les patients cirrhotiques (non-fumeurs) atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), l'ASC moyenne du riociguat a été augmentée de 51 % comparativement aux sujets témoins sains. Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Riociguat n'a pas été étudié chez les patients présentant une augmentation des ALT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale et de la bilirubine supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). - Insuffisance rénale Globalement, les valeurs moyennes de l'exposition au riociguat rapportées à la dose et au poids étaient plus élevées chez les sujets ayant une insuffisance rénale que chez les sujets ayant une fonction rénale normale. Les valeurs correspondantes pour le métabolite principal étaient plus élevées chez les sujets ayant une insuffisance rénale que chez les sujets sains. Chez les sujets non-fumeurs avec insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 80-50 ml/min), modérée (clairance de la créatinine < 50-30 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du riociguat (ASC) étaient augmentées respectivement de 53 %, 139 % et 54 %. Les données chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 ml/min sont limitées et aucune donnée n'est disponible chez les patients dialysés. Compte tenu de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, riociguat n'est probablement pas dialysable. |
|
| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 20/03/2014 | |
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration unique, de phototoxicité, de génotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les effets observés dans les études de toxicité en administration répétée ont été principalement dus à l'exacerbation de l'activité pharmacodynamique du riociguat (effets hémodynamiques et effets relaxants sur les cellules musculaires lisses). Chez les jeunes rats et les rats adolescents en croissance, des effets sur la formation osseuse ont été observés. Chez les jeunes rats, les changements constatés étaient un épaississement de l'os trabéculaire, une hyperostose et un remodelage de la zone métaphysaire et diaphysaire de l'os, alors que chez les rats adolescents, une augmentation globale de la masse osseuse a été constatée. Aucun effet de cette nature n'a été observé chez les rats adultes. Dans une étude de toxicité sur la fertilité chez le rat, une diminution du poids des testicules a été observée à une exposition systémique correspondant à environ 7 fois l'exposition humaine, tandis qu'aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles n'a été observé. Un passage modéré à travers la barrière placentaire a été observé. Les études de toxicité sur le développement chez le rat et le lapin ont mis en évidence une toxicité du riociguat sur la reproduction. Chez le rat, une augmentation du taux de malformations cardiaques a été observée, ainsi qu'une réduction du taux de gestation due à une résorption précoce liée à une exposition systémique maternelle correspondant à environ 7 fois l'exposition humaine (2,5 mg trois fois par jour). Chez le lapin, des avortements et une toxicité foetale ont été observés à partir d'un niveau d'exposition systémique correspondant à environ 3 fois l'exposition humaine (2,5 mg trois fois par jour). |
|
| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 20/03/2014 | |
| Groupe générique(s) : Néant |
| Spécialité(s) générique(s) ansm et date(s) d'application : Néant |
Recommandations et protocoles thérapeutiques ansm, HAS, INCa
| RIOCIGUAT (LETTRE) 2016 | |
| RIOCIGUAT PNEUMOPATHIE INTERSTIT 2016 | |
| AUTORISATION TEMPORAIRE D'UTILISATION | |
| RIOCIGUAT PUT 2013 |
|
|
|
|
* Conditions de prescription et de délivrance Liste I. Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en pneumologie ou en cardiologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. * Rétrocession - Arrêté du 4 avril 2014 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 23/04/2014). * Radiation rétrocession - Arrêté du 21 octobre 2014 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique. * ATU Sont soumises à ATU, toutes les utilisations réalisées en dehors du cadre des essais cliniques, de spécialité pharmaceutique sans AMM en France, qu'ils bénéficient ou non d'une AMM à l'étranger. Les poursuites de traitement en fin d'essai clinique doivent faire l'objet d'un amendement au protocole initial et ne relèvent généralement pas d'ATU. L'utilisation d'un médicament dans une indication autre que celle de son AMM relève de la responsabilité du prescripteur et ne peut faire l'objet d'ATU. En raison de leur statut sans AMM, les médicaments bénéficiant d'ATU ne sont pas disponibles en officine et ne peuvent être dispensés que par les pharmacies d'établissement de santé. Leur prescription peut être restreinte à une catégorie de prescripteurs. |
|
| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 20/03/2014 | |
| Code UCD13 : | 3400893996478 |
| Code UCD7 : | 9399647 |
| Code identifiant spécialité : | Non renseigné |
| Laboratoire(s) titulaire(s) ATU: |
|
| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 20/03/2014 | |
| Laboratoire(s) exploitant(s) : |
|
| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 20/03/2014 | |
Présentation (S) :
| Code CIP13 | 3400958934391 |
| Code CIP7 | 5893439 |
| Commercialisation | Supprimé le 19/05/2014 |
| Agrément collectivités/date JO | En cours |
| Présentation réservée à l'hôpital | Oui |
| Dose totale contenue dans l'unité commune de dispensation (UCD) |
|
| Conditionnement primaire | 1 FLACON(S) (1) |
| Nb unités de prise par conditionnement primaire | 42 COMPRIME(S) par FLACON(S) |
* Nature et contenu de l'emballage extérieur |
|
| Présentation unitaire | PAS DE RENSEIGNEMENT |
| Référence(s) bibliographique(s) | |
|
|
| Conditions de délivrance |
|
| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 20/03/2014 | |
| Statut de la présentation |
|
| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 20/03/2014 | |
| 1. Prix en officine ville | |
| Prix de cette présentation (CIP)/date JO | non concerné |
| Tarif forfaitaire de responsabilité/date JO (génériques) | Non concerné |
| 2. Prix à l'hôpital (Pharmacie à usage intérieur) | |
| Prix de vente aux établissements de santé par UCD/date JO (rétrocession - vente au public) | Non concerné |
| Tarif de responsabilité par UCD (tarification à l'activité) | Non concerné |
| 1. Ville | |
| Taux de remboursement |
|
| 2. Hôpital (Rétrocession - vente au public) | |
| Taux de remboursement |
|
| Statut(s) du remboursement |
|
| SMR spécifique de cette présentation | NON |
| Modalité(s) de dispensation |
|
* Rétrocession |
|
| Durée(s) et condition(s) de conservation |
|
* Durée de conservation |
|
| Référence(s) officielles(s) : Ampliation ATU 20/03/2014 | |
|
|||
Ce médicament est indiqué dans l'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) Ce médicament est indiqué chez les patients adultes en classe fonctionnelle OMS II à III présentant - une HTP-TEC inopérable, - une HTP-TEC persistante ou récurrente après traitement chirurgical, dans le but d'améliorer la capacité à l'effort (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). |
|||
| Référence(s) officielle(s) | Ampliation ATU 20/03/2014 |
||
| CIM10 |
|
||
| Maladie rare | Oui - Lien Orphanet : Hypertension pulmonaire thromboembolique chronique | ||
| Hypertension pulmonaire thromboembolique chronique | |||
| Voie(s) d'administration |
|
| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
|
| Indication(s) |
|
| Posologie INITIALE | |
|
|
| Dose | 1 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 3 /JOUR |
|
|
| Durée de traitement max | 2 SEMAINE(S) |
| Posologie INITIALE | |
|
|
| Dose | 1,5 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 3 /JOUR |
|
|
| Durée de traitement max | 2 SEMAINE(S) |
| Posologie INITIALE | |
|
|
| Dose | 2 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 3 /JOUR |
|
|
| Durée de traitement max | 2 SEMAINE(S) |
| Posologie ENTRETIEN | |
| Dose | de 1 MG/PRISE à 2,5 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 3 /JOUR |
|
|
| Durée de traitement |
|
| Posologie MAXIMALE | |
| Dose | 2,5 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 3 /JOUR |
|
|
| Durée de traitement |
|
| Adaptation posologique |
|
| Surveillance |
|
| Recommandation(s) |
|
| Le traitement doit être exclusivement initié et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de l'HTP-TEC. - Phase d'adaptation posologique . La dose initiale recommandée est de 1 mg trois fois par jour pendant 2 semaines en respectant un intervalle d'environ 6 à 8 heures entre chaque prise (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). La dose sera ensuite augmentée de 0,5 mg trois fois par jour toutes les 2 semaines jusqu'à la dose maximale de 2,5 mg trois fois par jour, si la pression artérielle systolique est > ou = 95 mmHg et si le patient ne présente aucun signe ou symptôme d'hypotension. En cas de diminution de la pression artérielle systolique en dessous de 95 mmHg, si le patient ne présente aucun signe ou symptôme d'hypotension, la dose sera maintenue; si le patient présente des signes ou symptômes d'hypotension, la dose devra être réduite de 0,5 mg trois fois par jour. . Dose d'entretien La dose individuelle établie après la phase d'adaptation posologique sera maintenue, sauf si des signes et symptômes d'hypotension apparaissent, auquel cas elle devra être diminuée. La dose quotidienne ne doit pas dépasser 7,5 mg (soit 2,5 mg 3 fois par jour). En cas d'oubli, le traitement sera poursuivi en prenant la dose suivante à l'heure habituelle. En cas d'intolérance, une réduction de la dose doit être envisagée. . Prise alimentaire Les comprimés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas. Néanmoins, les concentrations plasmatiques de riociguat peuvent être plus élevées lors d'une prise à jeun comparativement à une prise au cours du repas (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Par conséquent, par mesure de précaution, le passage d'une prise de Riociguat au cours du repas à une prise de Riociguat en dehors des repas n'est pas recommandé en particulier chez les patients prédisposés au risque d'hypotension. . Interruption du traitement En cas d'interruption pendant 3 jours ou plus, le traitement sera réinstauré à la dose de 1 mg trois fois par jour pendant 2 semaines suivies d'une augmentation progressive selon le schéma préconisé lors de la phase d'adaptation posologique du traitement (voir ci-dessus). - Populations particulières L'adaptation posologique individuelle lors de l'initiation du traitement permet d'ajuster la dose pour chaque patient. . Population pédiatrique La tolérance et l'efficacité de riociguat chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée clinique n'est disponible. Des données non cliniques ont montré des effets sur la croissance osseuse (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). La signification chez l'homme de ces résultats observés chez l'animal n'est pas connue. Par conséquent, en l'état actuel des données, l'utilisation de riociguat doit être évitée chez les enfants et les adolescents en cours de croissance (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). . Sujets âgés Chez les sujets âgés (65 ans ou plus), le risque d'hypotension est plus élevé. Par conséquent, l'adaptation posologique individuelle doit être effectuée avec prudence (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). . Insuffisance hépatique Riociguat n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). En l'absence de donnée, son utilisation est contre-indiquée chez ces patients (Cf. rubrique "Contre-indications"). Une augmentation de l'exposition systémique au riociguat a été observée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Par conséquent, l'adaptation posologique individuelle doit être effectuée avec prudence chez ces patients. . Insuffisance rénale Les données sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et aucune donnée n'est disponible chez les patients dialysés. En conséquence, l'utilisation de Riociguat n'est pas recommandée chez ces patients (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de <50 à 30 ml/min), l'exposition systémique au riociguat observée est plus élevée (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Le risque d'hypotension est plus élevé chez les patients ayant une insuffisance rénale. L'adaptation posologique individuelle doit être effectuée avec prudence. . Tabagisme Il est fortement conseillé aux fumeurs d'arrêter de fumer en raison du risque de réponse plus faible au traitement. Les concentrations plasmatiques de riociguat sont réduites chez les fumeurs comparativement aux non-fumeurs. Une augmentation de la posologie jusqu'à la dose maximale de 2,5 mg trois fois par jour peut être nécessaire chez les fumeurs ou les patients qui commencent à fumer pendant le traitement (Cf. rubriques "Interactions" et "Propriétés pharmacocinétiques"). Une diminution de la posologie peut être nécessaire chez les patients qui arrêtent de fumer. |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
Recommandation(s) |
|
|
|
* Précautions particulières d'élimination et de manipulation Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. * Incompatibilités Sans objet. |
|
| Voie(s) d'administration |
|
| Modalité(s) |
|
- En cas d'oubli, le traitement sera poursuivi en prenant la dose suivante à l'heure habituelle. - Prise alimentaire Les comprimés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas. Néanmoins, les concentrations plasmatiques de riociguat peuvent être plus élevées lors d'une prise à jeun comparativement à une prise au cours du repas (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Par conséquent, par mesure de précaution, le passage d'une prise de Riociguat au cours du repas à une prise de Riociguat en dehors des repas n'est pas recommandé en particulier chez les patients prédisposés au risque d'hypotension. - Interruption du traitement En cas d'interruption pendant 3 jours ou plus, le traitement sera réinstauré [...] selon le schéma préconisé lors de la phase d'adaptation posologique du traitement (Cf. rubrique "Posologie"). - Mode d'administration Voie orale. |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
- Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
Commentaires du RCP
Autres sources d'information
| Terrain N° 1 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
|
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 2 | INTOXICATION MEDICAMENTEUSE OU CHIMIQUE
|
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 3 | INSUFFISANCE HEPATIQUE
|
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 4 | HYPERSENSIBILITE
|
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 5 | GROSSESSE |
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 6 | HYPOTENSION ARTERIELLE |
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 7 | PNEUMOPATHIE
|
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 8 | MALADIE VEINO OCCLUSIVE PULMONAIRE |
| Niveau(x) |
|
- Maladie veino-occlusive pulmonaire Les traitements vasodilatateurs pulmonaires peuvent aggraver l'hémodynamique des patients ayant une maladie veino-occlusive pulmonaire. Par conséquent, l'administration de riociguat n'est pas recommandée chez ces patients. En cas d'apparition d'oedème aigu du poumon lors de l'administration de riociguat, l'existence d'une maladie veino-occlusive sous jacente doit être évoquée et le traitement par riociguat doit être interrompu. (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi") |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 9 | HEMOPTYSIE
|
| Niveau(x) |
|
Le risque d'hémorragie intra-alvéolaire grave pouvant engager le pronostic vital, peut être encore augmenté chez les patients traités par riociguat notamment en présence de facteurs de risque, tels que des épisodes d'hémoptysie grave récents même contrôlés par une embolisation artérielle bronchique. L'utilisation de riociguat doit être évitée chez les patients ayant des antécédents d'hémoptysie grave ou ayant déjà subi une embolisation artérielle bronchique. En cas d'hémoptysie, le médecin prescripteur doit régulièrement évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par riociguat. (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi") |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 10 | INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE
|
| Niveau(x) |
|
- Insuffisance rénale Les données sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/minute) et aucune donnée n'est disponible chez les patients dialysés. L'utilisation de riociguat n'est donc pas recommandée chez ces patients. (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi") |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 11 | DIALYSE |
| Niveau(x) |
|
- Insuffisance rénale Les données sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/minute) et aucune donnée n'est disponible chez les patients dialysés. L'utilisation de riociguat n'est donc pas recommandée chez ces patients. (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi") |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 12 | ATTEINTE HEPATIQUE |
| Niveau(x) |
|
Le riociguat n'a pas été étudié chez les patients présentant une élévation des enzymes aminotransférases hépatiques de plus de 3 fois supérieure à la limite supérieure de la normale (> 3 x LSN) ou de la bilirubine directe (> 2 x LSN) avant l'initiation du traitement. L'utilisation de riociguat n'est donc pas recommandée chez ces patients. (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi") |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 13 | ATTEINTE VOIES BILIAIRES |
| Niveau(x) |
|
Le riociguat n'a pas été étudié chez les patients présentant une élévation des enzymes aminotransférases hépatiques de plus de 3 fois supérieure à la limite supérieure de la normale (> 3 x LSN) ou de la bilirubine directe (> 2 x LSN) avant l'initiation du traitement. L'utilisation de riociguat n'est donc pas recommandée chez ces patients. (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi") |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 14 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
|
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 15 | ADULTE JEUNE (15-17 ANS)
|
| Niveau(x) |
|
- Population pédiatrique La tolérance et l'efficacité de riociguat chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée clinique n'est disponible. Des données non cliniques ont montré des effets sur la croissance osseuse (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). La signification chez l'homme de ces résultats observés chez l'animal n'est pas connue. Par conséquent, en l'état actuel des données, l'utilisation de riociguat doit être évitée chez les enfants et les adolescents en cours de croissance. (Cf. rubrique "Posologie") |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 16 | ENFANT |
| Niveau(x) |
|
- Population pédiatrique La tolérance et l'efficacité de riociguat chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée clinique n'est disponible. Des données non cliniques ont montré des effets sur la croissance osseuse (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). La signification chez l'homme de ces résultats observés chez l'animal n'est pas connue. Par conséquent, en l'état actuel des données, l'utilisation de riociguat doit être évitée chez les enfants et les adolescents en cours de croissance. (Cf. rubrique "Posologie") |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 17 | NOURRISSON |
| Niveau(x) |
|
- Population pédiatrique La tolérance et l'efficacité de riociguat chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée clinique n'est disponible. Des données non cliniques ont montré des effets sur la croissance osseuse (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). La signification chez l'homme de ces résultats observés chez l'animal n'est pas connue. Par conséquent, en l'état actuel des données, l'utilisation de riociguat doit être évitée chez les enfants et les adolescents en cours de croissance. (Cf. rubrique "Posologie") |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 18 | NOUVEAU-NE |
| Niveau(x) |
|
- Population pédiatrique La tolérance et l'efficacité de riociguat chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée clinique n'est disponible. Des données non cliniques ont montré des effets sur la croissance osseuse (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). La signification chez l'homme de ces résultats observés chez l'animal n'est pas connue. Par conséquent, en l'état actuel des données, l'utilisation de riociguat doit être évitée chez les enfants et les adolescents en cours de croissance. (Cf. rubrique "Posologie") |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 19 | ALLAITEMENT |
| Niveau(x) |
|
En raison du risque potentiel d'effets indésirables graves chez l‘enfant allaité, Riociguat ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. L'existence d'un risque potentiel pour l'enfant allaité n'est pas exclue. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par riociguat. |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 20 | FEMME EN AGE DE PROCREER
|
| Niveau(x) |
|
- Grossesse/contraception Ce médicament est contre indiqué pendant la grossesse (Cf. rubrique "Contre-indications"). Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. Il est recommandé d'effectuer un test de grossesse tous les mois. (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi") |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
Commentaires du RCP
- Traitement concomitant par les inhibiteurs de la phosphodiésterase-5 (IPDE-5) tels que sildénafil, tadalafil, vardénafil (Cf. rubriques "Posologie" et "Interactions"). - Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). - Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (Cf. rubrique "Composition"). - Grossesse (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi", "Interactions" et "Grossesse et allaitement"). - Traitement concomitant par les dérivés nitrés ou les produits dits "donneurs de monoxyde d'azote" (ex : nitrite d'amyle) sous quelque forme que ce soit, y compris les drogues à usage récréatif telles que les "poppers" (Cf. rubrique "Interactions"). - Traitement concomitant avec d'autres stimulateurs de la guanylate cyclase soluble. - Pression artérielle systolique < 95 mmHg à l'initiation du traitement. - Patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumopathie interstitielle idiopathique (HTP-PII) (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). |
|
| Référence(s) officielle(s) | Ampliation ATU 20/03/2014 |
Autres sources d'information
| Terrain N° 21 | ANOMALIE METABOLISME GALACTOSE |
| Niveau(x) |
|
| Ce médicament contient du lactose comme excipient. - Voie d'administration : Orale - Seuil : Zéro - Informations Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. - Commentaires Proposition de RCP : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 22 | DEFICIT EN LACTASE |
| Niveau(x) |
|
| Ce médicament contient du lactose comme excipient. - Voie d'administration : Orale - Seuil : Zéro - Informations Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. - Commentaires Proposition de RCP : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 23 | SYNDROME DE MALABSORPTION / INTOLERANCE DIGESTIVE
|
| Niveau(x) |
|
| Ce médicament contient du lactose comme excipient. - Voie d'administration : Orale - Seuil : Zéro - Informations Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. - Commentaires Proposition de RCP : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 24 | REGIME SANS GALACTOSE |
| Niveau(x) |
|
| Ce médicament contient du lactose comme excipient. - Voie d'administration : Orale - Seuil : Zéro - Informations Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. - Commentaires Proposition de RCP : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 25 | HYPERSENSIBILITE
|
| Niveau(x) |
|
| Ce médicament contient du lactose comme excipient. - Voie d'administration : Orale - Seuil : Zéro - Informations Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. - Commentaires Proposition de RCP : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 26 | HYPERSENSIBILITE
|
| Niveau(x) |
|
| Ce médicament contient du propylène glycol, il est donc contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à la classe des dérivés du propylène glycol. | |
| CIM 10 |
|
- Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
- Commentaires du RCP :
| Terrain N° 1 | OEDEME PULMONAIRE
|
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 2 | HEMORRAGIE PULMONAIRE |
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 3 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
|
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 4 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
|
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 5 | HYPOVOLEMIE |
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 6 | DESHYDRATATION |
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 7 | CARDIOPATHIE
|
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 8 | CARDIOMYOPATHIE
|
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 9 | STENOSE VASCULAIRE
|
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 10 | COARCTATION DE L'AORTE |
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 11 | VALVULOPATHIE
|
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 12 | OBSTACLE AU REMPLISSAGE OU A L'EJECTION
|
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 13 | OBSTRUCTION DYNAMIQUE INTRAVENTRICULAIRE
|
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 14 | DYSFONCTIONNEMENT DU SYST NERV AUTONOME |
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 15 | SUJET AGE |
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 16 | INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE
|
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 17 | INSUFFISANCE HEPATIQUE
|
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 18 | TABAGISME |
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 19 | QUEL QUE SOIT LE TERRAIN |
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 20 | FEMME EN AGE DE PROCREER
|
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 21 | TRAITEMENT ANTERIEUR
|
| Niveau(x) |
|
- RelaiS entre les traitements par les inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (PDE-5) et le riociguat Le sildénafil doit être arrêté au moins 24 heures avant l'administration de riociguat. Le tadalafil doit être arrêté au moins 48 heures avant l'administration de riociguat. Le riociguat doit être arrêté au moins 24 heures avant l'administration d'un inhibiteur de la PDE-5. Il est recommandé de surveiller les signes et les symptômes d'hypotension à chaque changement de traitement (Cf. rubriques "Contre-indications", "Interactions" et "Propriétés pharmacodynamiques"). |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
- Commentaires du RCP :
Dans l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), les études avec riociguat ont été réalisées principalement chez des patients présentant une HTAP idiopathique ou héritable, ou une HTAP associée à une connectivite. L'utilisation de riociguat dans les formes d'HTAP n'ayant pas été étudiées n'est pas recommandée (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Dans l'HTP-TEC, la thromboendartériectomie constitue le seul traitement potentiellement curatif et doit rester le traitement envisagé en première intention. Avant d'initier un traitement par riociguat, l'opérabilité des patients présentant une HTP-TEC doit être évaluée dans un centre expert ayant compétence dans ce domaine. - Maladie veino-occlusive pulmonaire Les traitements vasodilatateurs pulmonaires peuvent aggraver considérablement l'hémodynamique des patients ayant une maladie veino-occlusive pulmonaire. Par conséquent, l'administration de riociguat n'est pas recommandée chez ces patients. En cas d'apparition d'oedème aigu du poumon lors de l'administration de riociguat, l'existence d'une maladie veino-occlusive sous jacente doit être évoquée et le traitement par riociguat doit être interrompu. - Hémorragie pulmonaire Chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire, le risque d'hémorragie broncho-alvéolaire est accru, en particulier chez les patients sous traitement anticoagulant. Une surveillance attentive selon la pratique médicale conventionnelle est recommandée chez les patients sous anticoagulant. Le risque d'hémorragie intra-alvéolaire grave pouvant engager le pronostic vital, peut être encore augmenté chez les patients traités par riociguat notamment en présence de facteurs de risque, tels que des épisodes d'hémoptysie grave récents même contrôlés par une embolisation artérielle bronchique. L'utilisation de riociguat doit être évitée chez les patients ayant des antécédents d'hémoptysie grave ou ayant déjà subi une embolisation artérielle bronchique. En cas d'hémoptysie, le médecin prescripteur doit régulièrement évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par riociguat. La proportion de patients ayant présenté des saignements graves a été de 2,4 % (12/490 patients) sous riociguat et 0/214 patients traités par placebo. 1 % (5/490) des patients traités par riociguat et 0/214 des patients traités par placebo ont présenté des hémoptysies graves, dont un évènement d'issue fatale. Les hémorragies graves incluaient également 2 hémorragies vaginales, 2 hémorragies au site du cathéter, 1 hématome sous-dural, 1 hématémèse, et 1 hémorragie intra-abdominale. - Hypotension Les propriétés vasodilatatrices du riociguat peuvent entrainer une diminution de la pression artérielle systémique. Avant de prescrire le riociguat, il convient de prendre en considération le risque potentiel d'effets délétères liés à la survenue d'une hypotension chez les patients à risque tels que les patients avec un traitement antihypertenseur concomitant, une hypotension de repos, une hypovolémie, une cardiopathie avec obstruction de la voie d'éjection ventriculaire gauche ou un dysfonctionnement du système nerveux autonome. Le riociguat ne doit pas être initié chez les patients présentant une pression artérielle systolique inférieure à 95 mmHg (Cf. rubrique "Contre-indications"). Les sujets âgés de plus de 65 ans présentent un risque plus élevé d'hypotension. Par conséquent, la prudence est requise chez ces patients. - Insuffisance rénale Les données sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/minute) et aucune donnée n'est disponible chez les patients dialysés. L'utilisation de riociguat n'est donc pas recommandée chez ces patients. Des patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée ont été inclus dans les études pivots. Une augmentation de l'exposition au riociguat a été observée chez ces patients (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Le risque d'hypotension étant plus élevé chez ces patients, l'adaptation posologique individuelle doit être effectuée avec prudence. - Insuffisance hépatique Le riociguat n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Par conséquent, son utilisation est contre-indiquée chez ces patients (Cf. rubrique "Contre-indications"). Les données pharmacocinétiques montrent une augmentation de l'exposition au riociguat chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). L'adaptation posologique individuelle chez ces patients doit être effectuée avec prudence. Le riociguat n'a pas été étudié chez les patients présentant une élévation des enzymes aminotransférases hépatiques de plus de 3 fois supérieure à la limite supérieure de la normale (> 3 x LSN) ou de la bilirubine directe (> 2 x LSN) avant l'initiation du traitement. L'utilisation de riociguat n'est donc pas recommandée chez ces patients. - Grossesse/contraception Ce médicament est contre-indiqué pendant la grossesse (Cf. rubrique "Contre-indications"). Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. Il est recommandé d'effectuer un test de grossesse tous les mois. - Fumeurs Les concentrations plasmatiques de riociguat sont réduites chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs. Un ajustement de la dose peut être nécessaire chez les patients qui commencent ou qui arrêtent de fumer pendant le traitement par riociguat (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques"). - Utilisation concomitante avec d'autres médicaments . L'utilisation concomitante de riociguat et des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP, de la P-gp et de la BCRP, tels que les antifongiques azolés (ex : kétoconazole, posaconazole, itraconazole) ou les inhibiteurs de la protéase du VIH (ex : ritonavir), entraine une augmentation marquée de l'exposition au riociguat (Cf. rubriques "Interactions" et "Propriétés pharmacocinétiques"). . Le rapport bénéfice/risque doit être évalué au cas par cas de façon individuelle avant de prescrire ce médicament à des patients recevant un traitement stable par les inhibiteurs puissants du cytochrome CYP, de la P-gp ou de la BCRP. Afin de réduire le risque d'hypotension, il est recommandé de réduire la dose initiale et de surveiller les signes et symptômes d'une hypotension (Cf. rubriques "Posologie" et "Interactions"). . L'initiation d'un traitement par inhibiteurs puissants du cytochrome CYP, de la P-gp ou de la BCRP n'est pas recommandée chez des patients traités avec des doses stables de ce médicament, en raison du manque de données disponibles permettant d'établir la posologie adaptée. Les alternatives thérapeutiques doivent être envisagées. . L'utilisation concomitante de riociguat et des inhibiteurs puissants du CYP1A1, tels que l'erlotinib (inhibiteur de la tyrosine kinase), ou des inhibiteurs puissants de la glycoprotéine-P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), tels que la ciclosporine A (immunosuppresseur), peut augmenter l'exposition au riociguat (Cf. rubriques "Interactions" et "Propriétés pharmacocinétiques"). Ces médicaments doivent être utilisés avec prudence. La pression artérielle doit être surveillée et une diminution de la dose de riociguat doit être envisagée. - Ce médicament contient du lactose Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. |
|
| Référence(s) officielle(s) | Ampliation ATU 20/03/2014 |
Autres sources d'information
| Terrain N° 22 | EXPOSITION A UNE TEMPERATURE EXTREME |
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| Terrain N° 23 | EXPOSITION A UNE TEMPERATURE EXTREME |
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
|
| CIM 10 |
|
| * Interactions pharmacodynamiques + Dérivés nitrés Dans une étude clinique, la dose la plus élevée de ce médicament (2,5 mg trois fois par jour) a potentialisé l'effet hypotenseur de la nitroglycérine sublinguale (0,4 mg) administrée 4 et 8 heures après la prise de riociguat. Par conséquent, l'administration concomitante de ce médicament et de dérivés nitrés ou de produits dits "donneurs de monoxyde d'azote" (ex : nitrite d'amyle) sous quelque forme que ce soit, y compris les drogues à usage récréatif telles que les "poppers", est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). + Inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (IPDE-5) Les études précliniques conduites sur les modèles animaux ont mis en évidence un effet hypotenseur systémique additif lorsque riociguat était associé au sildénafil ou au vardénafil. L'effet additif sur la pression artérielle systémique était majoré avec des doses plus élevées. Dans une étude exploratoire sur les interactions, menée chez 7 patients présentant une HTAP et recevant un traitement par sildénafil à dose stable (20 mg trois fois par jour), des doses uniques de riociguat (0,5 mg et 1 mg) ont produit un effet additif sur l'hémodynamique. Des doses supérieures à 1 mg de riociguat n'ont pas été évaluées dans cette étude. Une étude sur 12 semaines menée chez 18 patients présentant une HTAP a comparé l'association de sildénafil à dose stable (20 mg trois fois par jour) avec le riociguat (1,0 mg à 2,5 mg trois fois par jour), par rapport au sildénafil utilisé seul. Lors de la phase d'extension à long terme de l'étude (étude non contrôlée), un taux élevé de sorties d'étude prématurées, principalement dues à une hypotension, a été observé avec l'association de sildénafil et de riociguat. Aucun bénéfice clinique n'a été mis en évidence avec l'association sildenafil/riociguat dans la population étudiée. L'utilisation concomitante de riociguat avec les inhibiteurs de la PDE-5 (tels que sildénafil, tadalafil, vardénafil) est contre-indiquée (Cf. rubriques "Posologie" et "Contre-indications"). RESPITE était une étude non contrôlée de 24 semaines visant à étudier le relai des traitements par inhibiteurs de la PDE-5 par le riociguat chez 61 patients adultes présentant une HTAP et en état stable sous traitement par inhibiteurs de la PDE-5. Tous les patients étaient en classe fonctionnelle OMS III et 82% étaient traités par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE). Lors du relai des inhibiteurs de la PDE-5 par le riociguat, le temps médian sans traitement pour le sildénafil était de 1 jour et pour le tadalafil de 3 jours. Globalement, le profil de sécurité observé dans l'étude était comparable à celui observé dans les essais pivots, et aucun événement indésirable grave n'a été signalé pendant la période de transition. Six patients (10%) ont présenté au moins une aggravation clinique, dont 2 décès non liés au médicament de l'étude. Les modifications par rapport aux valeurs initiales des critères tels que l'amélioration du test de marche de 6 min (TDM6) (+ 31m), des taux de prohormone N-terminale du peptide natriurétique cérébral (NT-proBNP) (-347 pg/mL) et de classe fonctionnelle (CF) OMS I /II/III/IV (2/52/46/0)%, de l'index cardiaque (+0,3L/min/m2) ont suggeré un bénéfice chez des patients sélectionnés. + Stimulateurs de la guanylate cyclase soluble Le traitement concomitant par le riociguat et d'autres stimulateurs de la guanylate cyclase soluble est contre-indiqué (Cf. rubrique "Contre-indications"). + Warfarine/Dérivés coumariniques Le traitement concomitant par le riociguat et la warfarine n'a pas modifié le temps de Quick induit par l'anticoagulant. L'utilisation concomitante de riociguat et d'autres dérivés coumariniques (ex : phenprocoumone) ne devrait pas non plus modifier le temps de Quick. L'absence d'interactions pharmacocinétiques entre le riociguat et la warfarine, un substrat du CYP2C9, a été démontrée in vivo. + Acide acétylsalicylique Le riociguat n'a pas potentialisé l'effet de l'acide acétylsalicylique sur le temps de saignement et n'a pas modifié l'agrégation plaquettaire chez l'homme. * Effets d'autres substances sur le riociguat Le riociguat est principalement éliminé par métabolisme oxydatif via le cytochrome P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) ainsi que sous forme inchangée par excrétion biliaire / fécale directe et par excrétion rénale par filtration glomérulaire. + Utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP, de la P-gp ou de la BCRP + Thérapie antirétrovirale hautement active (HAART) In vitro, l'abacavir, la rilpivirine, l'efavirenz, le ritonavir, le cobicistat et l'elvitegravir inhibent le cytochrome CYP1A1 et le métabolisme du riociguat (avec un effet décroissant dans l'ordre listé, soit l'inhibition la plus forte pour l'abacavir). Le cobicistat, le ritonavir, l'atazanavir et le darunavir sont également des inhibiteurs du CYP3A4. De plus, le ritonavir est un inhibiteur de la P-gp. L'impact de la thérapie HAART (incluant différentes associations d'abacavir, atazanavir, cobicistat, darunavir, dolutégravir, éfavirenz, elvitégravir, emtricitabine, lamivudine, rilpivirine, ritonavir et ténofovir) sur l'exposition du riociguat a été évalué dans une étude spécifique chez des patients infectés par le VIH. L'administration concomitante d'associations de HAART a conduit à une augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) moyenne du riociguat jusqu'à environ 160% et à une augmentation d'environ 30 % de la Cmax moyenne. Le profil de sécurité observé chez des patients infectés par le VIH et recevant une dose unique de 0,5 mg de riociguat avec différentes associations de traitements contre le VIH dans le cadre d'une HAART est globalement comparable à celui des autres populations de patients. Pour réduire le risque d'hypotension lorsqu'un traitement par ce médicament est débuté chez des patients traités avec des doses stables d'inhibiteurs puissants du cytochrome CYP (principalement CYP1A1 et CYP3A4) et de la P-gp ou de la BCRP, par exemple tels qu'ils sont associés dans une HAART, il est recommandé de réduire la dose d'initiation. Il est également recommandé de surveiller l'apparition de signes et symptômes d'hypotension chez ces patients (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Antifongiques In vitro, il a été montré que le kétoconazole, classé parmi les inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp), est un inhibiteur puissant du CYP et des protéines de transport P-gp et BCRP (protéine de résistance au cancer du sein) impliqués dans le métabolisme et l'excrétion du riociguat (Cf. rubrique "Posologie"). L'administration concomitante de 400 mg de kétoconazole une fois par jour a entraîné une augmentation de 150 % (allant jusqu'à 370 %) de l'aire sous la courbe (ASC) moyenne du riociguat et une augmentation de 46 % de la Cmax moyenne. La demi-vie terminale a augmenté de 7,3 à 9,2 heures et la clairance totale a diminué de 6,1 à 2,4 l/heure. Pour réduire le risque d'hypotension lorsqu'un traitement par ce médicament est débuté chez des patients traités avec des doses stables d'inhibiteurs puissants du cytochrome CYP (principalement CYP1A1 et CYP3A4) et de la P-gp ou de la BCRP, par exemple le kétoconazole, le posaconazole ou l'itraconazole, il est recommandé de réduire la dose d'initiation. Il est également recommandé de surveiller l'apparition de signes et symptômes d'hypotension chez ces patients (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Utilisation concomitante avec d'autres inhibiteurs de CYP, de la P-gp ou de la BCRP Les médicaments inhibant fortement les protéines de transport P-gp et BCRP, tels que la ciclosporine A (immunosuppresseur), doivent être utilisés avec prudence (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques"). Les inhibiteurs des UDP-glycosyltransférases (UGT) 1A1 et 1A9 peuvent augmenter l'exposition au métabolite pharmacologiquement actif M-1 du riociguat (activité pharmacologique : 1/10e à 1/3e de celle du riociguat). En cas d'administration concomitante avec ces molécules, voir les recommandations concernant l'adaptation posologique (Cf. rubrique "Posologie"). Parmi les isoformes recombinantes du CYP étudiées in vitro, le CYP1A1 s'est révélé le plus actif dans la formation du principal métabolite du riociguat. Les médicaments de la classe des inhibiteurs de la tyrosine kinase ont été identifiés comme des inhibiteurs puissants du CYP1A1, l'erlotinib et le géfitinib étant ceux qui présentent le plus fort pouvoir inhibiteur in vitro. Par conséquent, les interactions médicamenteuses par inhibition du CYP1A1 peuvent entraîner une augmentation de l'exposition au riociguat, en particulier chez les fumeurs (Cf. rubrique "Posologie"). Les inhibiteurs puissants du CYP1A1 doivent être utilisés avec prudence (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Utilisation concomitante avec des médicaments augmentant le pH gastrique La solubilité du riociguat est réduite à pH neutre en comparaison avec un milieu acide. L'utilisation concomitante de médicaments augmentant le pH gastro-intestinal peut entrainer une diminution de la biodisponibilité orale. L'administration concomitante d'hydroxyde d'aluminium ou d'hydroxyde de magnésium (antiacide) a réduit l'ASC moyenne du riociguat de 34 % et la Cmax moyenne de 56 % (Cf. rubrique "Posologie"). Les antiacides doivent être pris au moins 2 heures avant ou 1 heure après le riociguat. + Utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 Le bosentan, décrit comme un inducteur modéré du CYP3A4, a entraîné une réduction de 27 % des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du riociguat chez les patients atteints d'HTAP (Cf. rubriques "Indications" et "Propriétés pharmacodynamiques"). En cas d'administration concomitante avec le bosentan, voir les recommandations concernant l'adaptation posologique (Cf. rubrique "Posologie"). L'utilisation concomitante de riociguat et des inducteurs puissants du CYP3A4 (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis, p. ex.) peut également entraîner une diminution de la concentration plasmatique du riociguat. En cas d'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4, voir les recommandations concernant l'adaptation posologique (Cf. rubrique "Posologie"). + Tabagisme Chez les fumeurs, l'exposition au riociguat est réduite de 50 à 60 % (Cf. rubrique "Posologie"). Il doit être donc conseillé aux patients d'arrêter de fumer (Cf. rubrique "Posologie"). * Effets du riociguat sur d'autres substances Le riociguat et son principal métabolite sont des inhibiteurs puissants du CYP1A1 in vitro. Par conséquent, le risque d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives lors de la prise concomitante de médicaments métabolisés majoritairement par le CYP1A1, comme le sont l'erlotinib ou le granisétron, ne peut pas être exclu. Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, le riociguat et son principal métabolite n'exercent pas d'effet inhibiteur ou inducteur sur les principaux CYP (notamment le CYP 3A4) ni sur les protéines de transport (telles que la P-gp ou la BCRP), in vitro. Les patientes ne doivent pas être enceintes pendant le traitement par ce médicament (Cf. rubrique "Contre-indications"). Au cours d'une étude chez des volontaires sains, il n'a pas été observé de modifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques des contraceptifs oraux combinés contenant du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol lors de l'administration concomitante de riociguat (2,5 mg trois fois par jour). Au vu de cette étude et compte tenu du fait que le riociguat n'est pas inducteur des enzymes impliquées dans le métabolisme des contraceptifs oraux, aucune interaction pharmacocinétique n'est donc attendue avec les autres contraceptifs hormonaux. |
|
| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 20/03/2014 | |
Effet spécialité |
|
| Niveau(x) de risque |
|
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de riociguat chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction et un passage placentaire (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Par conséquent, l'utilisation de Riociguat est contre-indiquée pendant la grossesse (Cf. rubrique "Contre-indications"). Des tests de grossesse mensuels sont recommandés. |
|
| Référence(s) officielle(s) : | Ampliation ATU 20/03/2014 |
| Recommandations |
|
- Grossesse Des tests de grossesse mensuels sont recommandés. - Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace lors du traitement par Riociguat. - Fertilité Aucune étude spécifique n'a été menée chez l'homme pour évaluer les effets de riociguat sur la fertilité. Lors d'une étude de toxicité sur la reproduction conduite chez des rats, une diminution du poids des testicules a été observée, mais aucun effet sur la fertilité n'a été décrit (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). La pertinence de ces résultats chez l'homme n'est pas connue. |
|
| Conduite à tenir |
|
| Référence(s) officielle(s) : | Ampliation ATU 20/03/2014 |
| Passage dans le lait | Pas d'information |
| Fixation protéique | Pas d'information |
| Rapport concentration lait/plasma maternels | Pas d'information |
| Concentration dans 100 ml de lait maternel | Pas d'information |
| Recommandations |
|
Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de riociguat pendant l'allaitement. Les données recueillies chez l'animal indiquent que le riociguat est sécrété dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables graves chez l‘enfant allaité, Riociguat ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. L'existence d'un risque potentiel pour l'enfant allaité n'est pas exclue. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par riociguat. |
|
| Référence(s) officielle(s): | Ampliation ATU 20/03/2014 |
| Recommandations |
|
Riociguat a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements, pouvant affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, ont été rapportés (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent attendre de connaître la manière dont ils réagissent à ce médicament avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines. |
|
| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 20/03/2014 | |
Les effets indésirables de la base Theriaque incluent d'une part les effets
indésirables du RCP de la spécialité consultée, d'autre part une compilation
bibliographique des effets indésirables des médicaments appartenant à la même
classe thérapeutique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance.
Site internet: www.ansm.sante.fr.
- Effets indésirables cliniques
- Effets indésirables paracliniques
| TROUBLES DU SYSTEME NERVEUX |
| TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX |
| TROUBLES CARDIO-VASCULAIRES |
| TROUBLES RESPIRATOIRES |
- Effets indésirables paracliniques
| TROUBLES SYSTEMES SANGUIN ET LYMPHATIQUE |
- Effets indésirables cliniques
Page générée en 0.2963 seconde(s)