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Cette monographie a été revue le : 29/11/2018
| Les études in vitro montrent que le raltégravir n'est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450 (CYP), qu'il n'a pas d'effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A, qu'il n'a pas d'effet inhibiteur sur les UDP-glucuronosyltransférases (UGT) 1A1 et 2B7, ni d'effet inducteur sur le CYP3A4, et qu'il n'inhibe pas le transport médié par la glycoprotéine P. Sur la base de ces données, il n'est pas attendu que le raltégravir modifie la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de la glycoprotéine P. Sur la base des études in vitro et in vivo, le raltégravir est principalement métabolisé par glucuronidation médiée par l'UGT1A1. Une variabilité inter et intra individuelle importante a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir. * Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments Dans les études d'interactions médicamenteuses, le raltégravir n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'étravirine, du maraviroc, du ténofovir disoproxil, des contraceptifs hormonaux, de la méthadone, du midazolam ou du bocéprévir. Dans certaines études, la co-administration de raltégravir avec le darunavir a entraîné une légère diminution des concentrations plasmatiques du darunavir ; le mécanisme de cet effet est inconnu. Cependant, l'effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne semble pas être cliniquement significatif. * Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir Le raltégravir étant principalement métabolisé par l'UGT1A1, le raltégravir doit être utilisé avec prudence en cas de co-administration avec de puissants inducteurs de l'UGT1A1 (comme la rifampicine). La rifampicine réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l'impact sur l'efficacité du raltégravir n'est pas connu. Cependant, si la co-administration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la dose de raltégravir peut être envisagé chez l'adulte. Il n'y a pas de données pour guider la co-administration de raltégravir avec la rifampicine chez les patients âgés de moins de 18 ans (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). L'effet d'autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la phénytoïne et le phénobarbital) sur l'UGT1A1 n'est pas connu. Des inducteurs moins puissants (tels que : éfavirenz, névirapine, étravirine, rifabutine, glucocorticoïdes, millepertuis, pioglitazone) peuvent être utilisés avec la dose recommandée de raltégravir. La co-administration de raltégravir avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants de l'UGT1A1 (tels que l'atazanavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir. Des inhibiteurs moins puissants de l'UGT1A1 (tels que indinavir, saquinavir) peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir, mais dans une moindre mesure, comparé à l'atazanavir. De plus, le fumarate de ténofovir disoproxil peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir, cependant, le mécanisme de cet effet est inconnu (voir ci-dessous). Dans les études cliniques, une grande partie des patients recevait un traitement de fond optimisé comportant l'atazanavir et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil, deux médicaments entraînant des augmentations de la concentration plasmatique du raltégravir. Le profil de sécurité d'emploi observé chez ces patients recevant l'atazanavir et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil a généralement été comparable au profil de sécurité d'emploi des patients ne recevant pas ces médicaments. Aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire. L'administration concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant des cations métalliques bivalents peut réduire l'absorption du raltégravir par chélation, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques du raltégravir. La prise d'anti-acides contenant de l'aluminium et du magnésium dans les 6 heures avant ou après l'administration de raltégravir a significativement diminué les concentrations plasmatiques du raltégravir. Par conséquent, l'administration concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est pas recommandée. L'administration concomitante de raltégravir avec un anti-acide contenant du carbonate de calcium a diminué les concentrations plasmatiques du raltégravir ; cependant, cette interaction n'est pas considérée comme cliniquement significative. Par conséquent, en cas d'administration concomitante de raltégravir avec un anti-acide contenant du carbonate de calcium, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. La co-administration de raltégravir avec d'autres agents qui augmentent le pH gastrique (tels qu'oméprazole et famotidine) peut augmenter le taux d'absorption du raltégravir et causer une augmentation des concentrations plasmatiques du raltégravir (voir ci-dessous). Les profils de sécurité d'emploi dans le sous-groupe des patients en essais de phase III prenant des inhibiteurs de la pompe à proton ou des antagonistes des récepteurs H2 étaient comparables à ceux qui ne prenaient pas ces antiacides. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire avec la prise d'inhibiteur de la pompe à proton ou d'antagoniste des récepteurs H2. Toutes les études d'interaction ont été conduites chez l'adulte. Interactions : données pharmacocinétiques Médicaments par classe thérapeutique * ANTIRETROVIRAUX - Inhibiteurs de la protéase (IP) + Atazanavir/ritonavir (raltégravir 400 mg deux fois par jour) Interaction (mécanisme, si connu) : raltégravir ASC augmentation 41 % raltégravir C 12 heures augmentation 77 % raltégravir Cmax augmentation 24 % (Inhibition de l'UGT1A1) Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour le raltégravir. + Tipranavir/ritonavir (raltégravir 400 mg deux fois par jour) Interaction (mécanisme, si connu) : raltégravir ASC diminution 24 % raltégravir C12 heures diminution 55 % raltégravir Cmax diminution 18 % (Induction de l'UGT1A1) Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour le raltégravir. - Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs) + Efavirenz (raltégravir 400 mg dose unique) Interaction (mécanisme, si connu) : raltégravir ASC diminution 36 % raltégravir C12 heures diminution 21 % raltégravir Cmax diminution 36 % (Induction de l'UGT1A1) Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour le raltégravir. + Etravirine (raltégravir 400 mg deux fois par jour) Interactions (mécanisme, si connu) : raltégravir ASC diminution 10 % raltégravir C12 heures diminution 34 % raltégravir Cmax diminution 11 % (Induction de l'UGT1A1) étravirine ASC augmentation 10 % étravirine C12 heures augmentation 17 % étravirine Cmax augmentation 4 % Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour le raltégravir ou l'étravirine. - Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) + Ténofovir disoproxil (raltégravir 400 mg deux fois par jour) Interaction (mécanisme, si connu) : raltégravir ASC augmentation 49 % raltégravir C12 heures augmentation 3 % raltégravir Cmax augmentation 64 % (Mécanisme d'interaction non connu) ténofovir ASC diminution 10 % ténofovir C24 heures diminution 13 % ténofovir Cmax diminution 23 % Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour le raltégravir ou le ténofovir disoproxil. - Inhibiteurs de CCR + Maraviroc (raltégravir 400 mg deux fois par jour) Interaction (mécanisme, si connu) : raltégravir ASC diminution 37 % raltégravir C12 heures diminution 28 % raltégravir C max diminution 33 % (Mécanisme d'interaction non connu) maraviroc ASC diminution 14 % maraviroc C12 heures diminution 10 % maraviroc Cmax diminution 21 % Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour le raltégravir ou le maraviroc. * ANTIVIRAUX DU VHC - Inhibiteurs de protéases (IP) NS3/4A + Bocéprévir (raltégravir 400 mg dose unique) Interaction (mécanisme, si connu) : raltégravir ASC augmentation 4 % raltégravir C12 heures diminution 25 % raltégravir Cmax augmentation 11 % (Mécanisme d'interaction non connu) Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour le raltégravir ou le bocéprévir. * ANTIMICROBIENS - Actifs sur les mycobactéries + Rifampicine (raltégravir 400 mg dose unique) Interaction (mécanisme, si connu) : raltégravir ASC diminution 40 % raltégravir C12 heures diminution 61 % raltégravir Cmax diminution 38 % (Induction de l'UGT1A1) Recommandations concernant la co-administration : La rifampicine réduit les concentrations plasmatiques de raltégravir. Si la co-administration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la dose de raltégravir peut être envisagé (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). * SEDATIFS + Midazolam (raltégravir 400 mg deux fois par jour) Interaction (mécanisme, si connu) : midazolam ASC diminution 8 % midazolam Cmax augmentation 3 % Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour le raltégravir ou le midazolam. Ces résultats montrent que le raltégravir n'est pas un inducteur ou un inhibiteur du CYP3A4, et que le raltégravir n'est donc pas supposé modifier la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4. * ANTI-ACIDES CONTENANT DES CATIONS METALLIQUES + Anti-acide (hydroxide d'aluminium et de magnésium) (raltégravir 400 mg deux fois par jour) Interaction (mécanisme, si connu) : raltégravir ASC diminution 49 % raltégravir C12 heures diminution 63 % raltégravir Cmax diminution 44 % 2 heures avant le raltégravir raltégravir ASC diminution 51 % raltégravir C12 heures diminution 56 % raltégravir Cmax diminution 51 % 2 heures après le raltégravir raltégravir ASC diminution 30 % raltégravir C12 heures diminution 57 % raltégravir Cmax diminution 24 % 6 heures avant le raltégravir raltégravir ASC diminution 13 % raltégravir C12 heures diminution 50 % raltégravir Cmax diminution 10 % 6 heures après le raltégravir raltégravir ASC diminution 11 % raltégravir C12 heures diminution 49 % raltégravir Cmax diminution 10 % (chélation des cations métalliques) Recommandations concernant la co-administration : Les anti-acides contenant de l'aluminium et du magnésium diminuent les concentrations plasmatiques du raltégravir. L'administration concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est pas recommandée. + Anti-acide (carbonate de calcium) (raltégravir 400 mg deux fois par jour) Interaction (mécanisme, si connu) : raltégravir ASC diminution 55 % raltégravir C12 heures diminution 32 % raltégravir Cmax diminution 52 % (chélation des cations métalliques) Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour le raltégravir. * ANTI-H2 ET INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS + Oméprazole (raltégravir 400 mg deux fois par jour) Interaction (mécanisme, si connu) : raltégravir ASC augmentation 37 % raltégravir C12 heures augmentation 24 % raltégravir Cmax augmentation 51 % (solubilité accrue) Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour le raltégravir. + Famotidine (raltégravir 400 mg deux fois par jour) Interaction (mécanisme, si connu) : raltégravir ASC augmentation 44 % raltégravir C12 heures augmentation 6 % raltégravir Cmax augmentation 60 % (solubilité accrue) Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour le raltégravir. * CONTRACEPTIFS HORMONAUX + Ethinylestradiol/norelgestromine (raltégravir 400 mg deux fois par jour) Interaction (mécanisme, si connu) : éthinylestradiol ASC diminution 2 % éthinylestradiol Cmax augmentation 1 % norelgestromine ASC augmentation 14 % norelgestromine Cmax augmentation 29 % Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour le raltégravir ou les contraceptifs hormonaux (à base d'estrogène ou de progestérone). * ANALGESIQUES OPIACES + Méthadone Interaction (mécanisme, si connu) : méthadone ASC pas de modification méthadone Cmax pas de modification Recommandations concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour le raltégravir ou la méthadone. |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 24/10/2018 | |
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