Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, inhibiteur de protéines kinases, code ATC: L01EK01


* Mécanisme d'action

Axitinib est un inhibiteur de tyrosine kinase puissant et sélectif des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR-1, VEGFR-2 et VEGFR-3). Ces récepteurs sont impliqués dans l'angiogénèse pathologique, la croissance tumorale et la progression métastatique de cancers. Il a été montré qu'axitinib inhibait de façon puissante la prolifération et la survie des cellules endothéliales assurées par la médiation du VEGF. Axitinib a inhibé la phosphorylation du VEGFR-2 dans le système vasculaire tumoral de xénogreffes ayant exprimé la cible in vivo, et a entraîné un retard et une régression de la croissance tumorale et une inhibition des métastases dans de nombreux modèles expérimentaux de cancers.


* Effet sur l'intervalle QTc

Dans une étude randomisée et réalisée en cross over, 35 sujets sains ont reçu une dose orale unique d'axitinib (5 mg) en absence et en présence de 400 mg de kétoconazole pendant sept jours. Les résultats de cette étude ont indiqué que des expositions plasmatiques d'axitinib jusqu'à deux fois supérieures aux niveaux thérapeutiques attendus après une dose de 5 mg n'avaient pas induit d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT.


* Efficacité et sécurité clinique

La tolérance et l'efficacité d'axitinib ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique randomisée et réalisée en ouvert. Des patients (N = 723) atteints d'un RCC avancé ayant progressé pendant ou après un traitement systémique antérieur à base de sunitinib, bévacizumab, temsirolimus ou cytokine, ont été randomisés (1/1) pour recevoir axitinib (n = 361) ou sorafénib (n = 362). Le critère principal (survie sans progression, PFS, progression free survival) a été évalué en aveugle par un comité centralisé indépendant. Les critères secondaires incluaient le taux de réponse objective (ORR, objective response rate) et la survie globale (OS, overall survival).

Parmi les patients inclus dans cette étude, 389 (53,8%) avaient reçu antérieurement un traitement à base de sunitinib, 251 (34,7%) à base de cytokine (interleukine-2 ou interféron-alpha), 59 (8,2%) à base de bévacizumab et 24 (3,3%) à base de temsirolimus. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les groupes axitinib et sorafénib en ce qui concerne l'âge, le sexe, l'origine ethnique, l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), la région géographique et le traitement antérieur.

Dans la population totale de patients et dans les deux sous-groupes principaux (traitement antérieur par sunitinib et traitement antérieur par cytokine), une amélioration statistiquement significative du critère principal de PFS a été observée sous axitinib comparativement au sorafénib (voir données ci-dessous). L'amplitude de l'effet sur la PFS médiane était différente selon les sous-groupes définis en fonction du traitement antérieur. Les effectifs de deux des sous-groupes étaient trop faibles pour donner des résultats suffisamment fiables (traitement antérieur par temsirolimus ou traitement antérieur par bévacizumab). Il n'a pas été observé de différence statistiquement significative entre les 2 bras en terme de survie globale ni dans la population globale ni dans les sous-groupes définis en fonction du traitement antérieur.

Résultats d'efficacité

Critère/Population à l'étude Sorafénib HR

Axitinib

- Population globale ITT N = 361
. PFS médiane (a),(b) en mois (IC à 95%) : 6,8 (6,43 - 8,3)
. OS médiane (d) en mois (IC à 95%) : 20,1 (16,7-23,4)
. ORR (b),(e) % (IC à 95%) : 19,4 (15,4 - 23,9)

- Traitement antérieur à base de sunitinib N = 194
. PFS médiane (a),(b) en mois (IC à 95%) : 4,8 (4,5-6,5)
. OS médianed en mois (IC à 95%) : 15,2 (12,8-18,3)
. ORR (b),(e) % (IC à 95%) : 11,3 (7,2-16,7)

- Traitement antérieur à base de cytokine N = 126
. PFS médiane (a),(b) en mois (IC à 95%) : 12,0 (10,1-13,9)
. OS médianed en mois (IC à 95%) : 29,4 (24,5-NE)
. ORR (b),(e) % (IC à 95%) : 32,5 (24,5-41,5)

Sorafénib

- Population globale ITT N = 362
. PFS médiane (a),(b) en mois (IC à 95%) : 4,7 (4,6 - 6,3)
. OS médiane (d) en mois (IC à 95%) : 19,2 (17,5-22,3)
. ORR (b),(e) % (IC à 95%) : 9,4 (6,6 - 12,9)

- Traitement antérieur à base de sunitinib N = 195
. PFS médiane (a),(b) en mois (IC à 95%) : 3,4 (2,8-4,7)
. OS médianed en mois (IC à 95%) : 16,5 (13,7-19,2)
. ORR (b),(e) % (IC à 95%) : 7,7 (4,4-12,4)

- Traitement antérieur à base de cytokine N = 125
. PFS médiane (a),(b) en mois (IC à 95%) : 6,6 (6,4-8,3)
. OS médianed en mois (IC à 95%) : 27,8 (23,1-34,5)
. ORR (b),(e) % (IC à 95%) : 13,6 (8,1-20,9)

HR (IC à 95%)

- Population globale ITT
. PFS médiane (a),(b) en mois (IC à 95%) : 0,67 (0,56 - 0,81)
. OS médiane (d) en mois (IC à 95%) : 0,97 (0,80 -1,17)
. ORR (b),(e) % (IC à 95%) : 2,06 (f) (1,41 - 3,00)

- Traitement antérieur à base de sunitinib
. PFS médiane (a),(b) en mois (IC à 95%) : 0,74 (0,58-0,94)
. OS médianed en mois (IC à 95%) : 1,00 (0,78-1,27)
. ORR (b),(e) % (IC à 95%) : 1,48 (f) (0,79-2,75)

- Traitement antérieur à base de cytokine
. PFS médiane (a),(b) en mois (IC à 95%) : 0,52 (0,38-0,72)
. OS médianed en mois (IC à 95%) : 0,81 (0,56-1,19)
. ORR (b),(e) % (IC à 95%) : 2,39 (f) (1,43-3,99)

Valeur de p

- Population globale ITT
. PFS médiane (a),(b) en mois (IC à 95%) : < 0,0001 (c)
. OS médiane (d) en mois (IC à 95%) : NS
. ORR (b),(e) % (IC à 95%) : 0,0001 (g)

- Traitement antérieur à base de sunitinib
. PFS médiane (a),(b) en mois (IC à 95%) : 0,0063 (h)
. OS médianed en mois (IC à 95%) : NS
. ORR (b),(e) % (IC à 95%) : NS

- Traitement antérieur à base de cytokine
. PFS médiane (a),(b) en mois (IC à 95%) : < 0,0001 (h)
. OS médianed en mois (IC à 95%) : NS
. ORR (b),(e) % (IC à 95%) : 0,0002 (i)


IC: Intervalle de confiance; HR: Hazard Ratio (axitinib/sorafénib); ITT: Intention de traiter; NE: non estimable;
NS: non significatif

(a) Temps écoulé de la randomisation jusqu'à progression ou décès de toute cause selon l'évènement survenant
en premier. Date limite: 03 juin 2011.
(b) Évaluation radiologique par un comité central indépendant selon les critères RECIST.
(c) Valeur unilatérale de p issue d'un test du log-rank stratifié selon l'indice de performance ECOG et le
traitement antérieur.
(d) A la date limite du 01 novembre 2011.
(e) A la date limite du 31 août 2010.
(f) Le hazard ratio est utilisé pour l'ORR. Un HR > 1 indique une probabilité plus élevée de réponse dans le
bras axitinib; un HR < 1 indique une probabilité plus élevée de réponse dans le bras sorafénib.
(g) Valeur unilatérale de p issue d'un test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié selon l'indice de performance
ECOG et le traitement antérieur.
(h) Valeur unilatérale de p issue d'un test du log-rank stratifié selon l'indice de performance ECOG.
(i) Valeur unilatérale de p issue d'un test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié selon l'indice de performance
ECOG.

Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans la population globale évaluée par un comité indépendant
(Cf . RCP)

Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans le sous-groupe traitement antérieur à base de sunitinib évaluée par un comité indépendant (Cf. RCP)

Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans le sous-groupe traitement antérieur à base de cytokine évaluée par un comité indépendant (Cf. RCP)


* Population pédiatrique

L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec axitinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du cancer du rein et du bassinet (à l'exclusion du néphroblastome, de la néphroblastomatose, du sarcome à cellules claires, du néphrome mésoblastique, du carcinome médullaire du rein et de la tumeur rhabdoïde du rein) (Cf. rubrique "Posologie" les informations concernant l'usage en pédiatrie).

Après administration orale de comprimés d'axitinib, la biodisponibilité absolue moyenne a été de 58% comparativement à une administration intraveineuse. La demi-vie plasmatique d'axitinib est de 2,5 à 6,1 heures. L'administration d'axitinib à la dose de 5 mg deux fois par jour n'a pas entraîné un doublement de l'accumulation par rapport à l'administration d'une dose unique. En raison de la courte demi-vie d'axitinib, l'état d'équilibre est attendu deux ou trois jours après la dose initiale.


* Absorption et distribution

La concentration plasmatique maximale (Cmax) d'axitinib est généralement atteinte dans les quatre heures suivant une administration orale, avec un Tmax médian de 2,5 à 4,1 heures. L'administration d'axitinib au cours d'un repas modérément riche en graisses a entraîné une diminution de l'exposition de 10% par rapport à l'administration après une nuit de jeûne. Un repas riche en graisses et en calories a entraîné une augmentation de l'exposition de 19% par rapport à l'administration après une nuit de jeûne. Axitinib peut être administré pendant ou en dehors des repas (Cf. rubrique "Posologie").

La Cmax et l'aire sous la courbe (AUC, Area Under the Curve) moyennes ont augmenté de façon proportionnelle à la dose d'axitinib dans l'intervalle posologique de 5 à 10 mg. La liaison in vitro d'axitinib aux protéines plasmatiques humaines est supérieure à 99%, avec une liaison préférentielle à l'albumine et une liaison modérée à l'alpha1-glycoprotéine acide. À la dose de 5 mg deux fois par jour administrée en période postprandiale, les moyennes géométriques de la concentration plasmatique maximale et de l'AUC sur 24 heures ont été respectivement de 27,8 ng/ml et 265 ng.h/ml chez des patients atteints de RCC avancé. Les moyennes géométriques de la clairance orale et du volume de distribution apparent ont été respectivement de 38 l/h et 160 l.


* Biotransformation et élimination

Axitinib est principalement métabolisé par les isoenzymes hépatiques du CYP3A4/5 et dans une moindre mesure par les CYP1A2, CYP2C19 et UGT1A1.

Après l'administration orale d'une dose de 5 mg d'axitinib radiomarqué, 30 à 60% de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 23% dans les urines.
Axitinib sous forme inchangée, représentant 12% de la dose, a été le principal composant identifié dans les fèces. Axitinib sous forme inchangée n'a pas été retrouvé dans les urines; les métabolites acide carboxylique et sulfoxyde ont représenté la majorité de la radioactivité dans les urines. Dans le plasma, le métabolite N-glucuronide a représenté la fraction radioactive prédominante (50% de la radioactivité circulante), et axitinib sous forme inchangée et le métabolite sulfoxyde ont représenté chacun approximativement 20% de la radioactivité circulante.

La puissance inhibitrice in vitro des métabolites sulfoxyde et N-glucuronide sur le VEGFR-2 a été respectivement environ 400 et 8 000 fois inférieure à celle d'axitinib.


* Populations particulières

- Patients âgés, sexe et origine ethnique
Des analyses de pharmacocinétique de population menées chez des patients atteints de cancer avancé (notamment de RCC avancé) et chez des volontaires sains ont indiqué l'absence d'effet cliniquement pertinent de l'âge, du sexe, du poids corporel, de la race, du génotype d'UGT1A1 ou de celui de CYP2C19.

- Population pédiatrique
Axitinib n'a pas été étudié chez des patients âgés de moins de 18 ans.

- Insuffisants hépatiques
Des données in vitro et in vivo indiquent qu'axitinib est principalement métabolisé par le foie.

Comparativement à des sujets présentant une fonction hépatique normale, l'exposition systémique après prise unique d'axitinib a été similaire chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), et supérieure (environ deux fois supérieure) chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Axitinib n'a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et ne doit pas être administré à ces patients (Cf. rubrique "Posologie" pour les recommandations relatives aux ajustements de dose).

- Insuffisants rénaux
Axitinib sous forme inchangée n'a pas été détecté dans les urines.

Axitinib n'a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance rénale. Dans les études cliniques évaluant axitinib chez les patients atteints de RCC, les patients présentant une créatinémie > 1,5 fois l'ULN ou une clairance de la créatinine calculée < 60 ml/min ont été exclus. Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que la clairance d'axitinib n'était pas modifiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale et par conséquent, aucun ajustement de dose d'axitinib n'est requis.

* Toxicité de doses répétées

Les principales toxicités observées chez les souris et les chiens suite à l'administration de doses répétées allant jusqu'à neuf mois ont concerné les systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique, reproducteur, squelettique et dentaire. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) a été approximativement équivalente ou inférieure à l'exposition attendue chez l'Homme à la dose initiale recommandée en clinique (sur la base des valeurs de l'AUC).


* Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec axitinib.


* Génotoxicité

Axitinib n'a pas été mutagène ou clastogène lors de tests conventionnels de génotoxicité in vitro. Une augmentation significative de la polyploïdie a été observée in vitro à des concentrations supérieures à 0,22 microgrammes/ml, et une augmentation des érythrocytes polychromatiques micronucléés a été observée in vivo avec une dose sans effet observé (NOEL) correspondant à 69 fois l'exposition attendue chez l'Homme. Les résultats de génotoxicité ne sont pas considérés cliniquement pertinents aux niveaux d'exposition observés chez l'Homme.


* Toxicité sur la reproduction

Les effets liés à axitinib sur les testicules et l'épididyme ont inclus une diminution du poids, une atrophie ou une dégénérescence des organes, une diminution du nombre des cellules germinales, une hypospermie ou des spermatozoïdes de morphologie anormale et une réduction du nombre et de la densité des spermatozoïdes. Ces effets ont été observés chez la souris à des niveaux d'exposition environ 12 fois supérieurs à l'exposition attendue chez l'Homme et chez le chien à des niveaux inférieurs à celle-ci. Aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité n'a été constaté chez la souris mâle à des niveaux d'exposition correspondant approximativement à 57 fois l'exposition attendue chez l'Homme. Les effets observés chez les femelles ont inclus des signes de retard de la maturité sexuelle, une réduction ou une absence des corps jaunes, une diminution du poids de l'utérus et une atrophie utérine à des expositions approximativement équivalentes à l'exposition attendue chez l'Homme. Une réduction de la fécondité et une diminution de la viabilité embryonnaire ont été observées chez les souris femelles à toutes les doses testées, avec des niveaux d'exposition à la plus faible dose correspondant à environ 10 fois l'exposition attendue chez l'Homme.

Des souris en gestation exposées à axitinib ont montré une augmentation de l'apparition des malformations à type de fente palatine et de variations de l'ossification du squelette, dont un retard d'ossification, à des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition attendue chez l'Homme. Aucune étude de la toxicité sur le développement périnatal et postnatal n'a été menée.


* Observations toxicologiques chez des animaux juvéniles

Une dysplasie physaire réversible a été observée chez la souris et le chien lors de traitements d'au moins un mois par axitinib à des niveaux d'exposition environ six fois plus élevés que l'exposition attendue chez l'Homme. Des caries dentaires partiellement réversibles ont été observées chez des souris traitées pendant plus d'un mois à des niveaux d'exposition similaires à l'exposition attendue chez l'Homme. D'autres toxicités potentiellement préoccupantes pour les patients pédiatriques n'ont pas été évaluées chez des animaux juvéniles.