Classe pharmacothérapeutique : ANTI-INFECTIEUX INTESTINAUX, ANTIBIOTIQUES. Code ATC : A07AA11.

Ce médicament contient de la rifaximine (4-désoxy-4'méthyl pyrido (1',2'-1,2) imidazo (5,4-c) rifamycine SV), sous la forme polymorphe alpha.


* Mécanisme d'action

La rifaximine est un antibiotique de la classe des rifamycines qui se lie irréversiblement à la sous unité bêta de l'enzyme bactérienne ARN polymérase ADN dépendante et inhibe ainsi la synthèse d'ARN bactérien.

La rifaximine possède un large spectre antibiotique contre la plupart des bactéries aérobies et anaérobies à Gram positif et négatif, y compris les espèces produisant de l'ammoniac. La rifaximine peut inhiber la division des bactéries responsables de la désamination de l'urée, ce qui réduit la production d'ammoniac et des autres composés considérés comme importants pour la pathogenèse de l'encéphalopathie hépatique.


* Mécanisme de résistance

Le développement d'une résistance à la rifaximine consiste essentiellement en une altération chromosomique réversible en une étape du gène rpoB qui code pour l'ARN polymérase bactérienne.

Dans les études cliniques menées pour étudier les modifications de la sensibilité de la flore intestinale de patients présentant la diarrhée du voyageur, il n'a pas été détecté l'émergence de micro organismes à Gram positif (par exemple entérocoques) et à Gram négatif (E. coli) résistants pendant une cure de trois jours de traitement par la rifaximine.

Le développement d'une résistance dans la flore bactérienne intestinale normale a été étudié avec l'administration répétée de doses élevées de rifaximine chez des volontaires sains et des patients présentant une maladie chronique inflammatoire de l'intestin. Des souches résistantes à la rifaximine se sont développées, mais elles étaient instables et n'ont pas colonisé les voies digestives ou remplacé les souches sensibles à la rifaximine. Les souches résistantes ont disparu rapidement après l'arrêt du traitement.

Les données expérimentales et cliniques suggèrent que chez les patients porteurs de souches de Mycobacterium tuberculosis ou de Neisseria meningitidis, le traitement par la rifaximine n'entraînera pas de sélection de résistance à la rifampicine.


* Sensibilité

La rifaximine est un antibactérien non absorbé. Les tests de sensibilité in vitro ne peuvent pas servir à établir de façon fiable la sensibilité ou la résistance des bactéries à la rifaximine. Les données actuelles sont insuffisantes pour étayer l'établissement d'une valeur critique pour les tests de sensibilité.

La rifaximine a été évaluée in vitro sur plusieurs pathogènes, incluant des bactéries productrices d'ammoniac telles qu'Escherichia coli sp., Clostridium sp., les entérobactéries, Bacteroides sp. Du fait de l'absorption très faible au niveau des voies digestives, la rifaximine n'est pas cliniquement efficace contre les pathogènes invasifs, même si ces bactéries sont sensibles in vitro.


* Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité de la rifaximine 550 mg deux fois par jour chez des patients adultes en rémission d'une EH ont été évaluées dans l'étude pivot de phase III RFHE3001, de 6 mois randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo.

Dans cette étude, 299 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement par la rifaximine 550 mg deux fois par jour (n = 140) ou le placebo (n = 159) pendant 6 mois. Dans l'étude pivot, 91 % des patients des deux groupes recevaient de façon concomitante du lactulose. Aucun patient ayant un score MELD > 25 n'a été inclus.

Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'au premier épisode d'EH clinique et les patients sont sortis de l'étude après l'épisode. Un épisode d'EH clinique était caractérisé par une dégradation des fonctions neurologiques du patient et une augmentation du score de Conn = 2. Chez les patients avec un score de Conn initial de 0, un épisode d'EH clinique était caractérisé par une augmentation du score de Conn de 1 et du niveau d'astérixis de 1 chacun. Au total, 31 des 140 patients (22 %) du groupe rifaximine et 73 des 159 patients (46 %) du groupe placebo ont présenté un épisode d'EH clinique pendant la période de 6 mois. La rifaximine a réduit de 58 % le risque d'épisodes d'EH (P < 0,0001) et de 50 % le risque d'hospitalisations lié à l'EH (P < 0,013) par rapport au placebo.

La sécurité et la tolérance à plus long terme de la rifaximine 550 mg deux fois par jour administrée pendant au moins 24 mois ont été évaluées chez 322 patients en rémission de l'EH dans l'étude RFHE3002. Cent cinquante-deux patients étaient des patients ayant participé à l'étude RFHE3001 (70 dans le groupe rifaximine et 82 dans le groupe placebo) et 170 étaient nouveaux dans l'étude. Au total, 88 % des patients recevaient du lactulose de façon concomitante.

Le traitement par la rifaximine pendant des périodes allant jusqu'à 24 mois (étude d'extension en ouvert RFHE3002) n'a pas entraîné de perte d'effet en termes de prévention des épisodes d'EH clinique et de réduction des hospitalisations. L'analyse du délai jusqu'au premier épisode d'EH clinique a montré un maintien à long terme de la rémission dans les deux groupes de patients, les patients nouveaux et ceux qui poursuivaient le traitement par la rifaximine.

Le traitement combiné par la rifaximine et le lactulose a montré une réduction statistiquement significative de la mortalité chez les patients atteints d'EH par rapport au lactulose seul dans une revue systématique et une méta-analyse de quatre études randomisées et trois études observationnelles impliquant 1822 patients (différence de risque (DR) - 0,11, IC à 95 % - 0,19 à - 0,03, p = 0,009). Des analyses de sensibilité supplémentaires ont confirmé ces résultats. Notamment, une analyse poolée de deux essais randomisés - incluant 320 patients traités pendant une période allant jusqu'à 10 jours et suivis pendant l'hospitalisation - a démontré une réduction statistiquement significative de la mortalité (DR - 0,22, IC à 95% - 0,33 à - 0,12, p < 0,0001).

* Absorption

Les études pharmacocinétiques chez le rat, le chien et l'homme ont montré qu'après administration orale, la rifaximine sous la forme polymorphe alpha est peu absorbée (moins de 1 %). Après administration répétée de doses thérapeutiques de rifaximine chez des volontaires sains et des patients présentant une atteinte de la muqueuse intestinale (maladie chronique inflammatoire de l'intestin), les concentrations plasmatiques sont négligeables (moins de 10 ng/ml). Après administration de rifaximine 550 mg deux fois par jour chez des patients atteints d'encéphalopathie hépatique, l'exposition systémique moyenne a été 12 fois supérieure environ à celle observée chez des volontaires sains recevant le même schéma posologique. Une augmentation non cliniquement pertinente de l'absorption systémique de la rifaximine a été observée en cas d'administration dans les 30 minutes suivant un petit déjeuner riches en graisses.


* Distribution

La rifaximine est modérément liée aux protéines plasmatiques humaines. In vivo, le rapport moyen de liaison aux protéines était de 67,5 % chez les volontaires sains et de 62 % chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique après l'administration de 550 mg de rifaximine.


* Biotransformation

L'analyse d'échantillons fécaux a montré que la rifaximine est retrouvée sous forme inchangée, ce qui signifie qu'elle n'est pas dégradée ni métabolisée pendant son passage dans l'appareil digestif.

Dans une étude menée avec la rifaximine radiomarquée, la récupération urinaire de rifaximine a représenté 0,025 % de la dose administrée, tandis que moins de 0,01 % de la dose a été récupéré sous forme de 25 désacétylrifaximine, le seul métabolite de la rifaximine identifié chez l'homme.


* Elimination

Une étude de la rifaximine radiomarquée semble indiquer que la rifaximine marquée au carbone 14 est éliminée presque complètement et exclusivement dans les fèces (96,9 % de la dose administrée). La récupération urinaire de rifaximine marquée au carbone 14 n'excède pas 0,4 % de la dose administrée.


* Linéarité/non-linéarité

La vitesse et l'étendue de l'exposition systémique à la rifaximine chez l'homme semblent être caractérisées par une cinétique non linéaire (dose-dépendante), compatible avec la possibilité d'absorption de la rifaximine limitée par la dissolution.


* Populations particulières

- Altération de la fonction rénale
Il n'existe pas de données cliniques concernant l'utilisation de la rifaximine chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.

- Altération de la fonction hépatique
Les données cliniques disponibles chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique ont montré que l'exposition systémique est supérieure à celle observée chez les sujets sains. L'exposition systémique à la rifaximine est environ 10, 13 et 20 fois plus élevée chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère (Child Pugh A), modérée (Child Pugh B) et sévère (Child Pugh C) respectivement que chez les volontaires sains. L'augmentation de l'exposition systémique à la rifaximine chez les patients présentant une déficience hépatique doit être interprétée en tenant compte de l'action locale de la rifaximine au niveau gastro-intestinal et de sa faible biodisponibilité systémique, ainsi que des données de sécurité disponibles chez les patients présentant une cirrhose.

Aucune adaptation de la posologie n'est donc recommandée du fait de l'action locale de la rifaximine.

- Population pédiatrique
La pharmacocinétique de la rifaximine n'a pas été étudiée chez des patients pédiatriques de tout âge. La population étudiée dans la réduction des récidives d'encéphalopathie hépatique (EH) et dans le traitement aigu de l'EH était composée de patients âgés de 18 ans et plus.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de cancérogénèse, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans une étude du développement embryo foetal chez le rat, un léger retard transitoire de l'ossification qui n'a pas eu d'effet sur le développement normal des petits a été observé à la dose de 300 mg/kg/jour (2,7 fois la dose clinique proposée dans l'encéphalopathie hépatique, ajustée à la surface corporelle). Après administration orale de rifaximine chez la lapine pendant la gestation, il a été observé une augmentation de l'incidence de modifications squelettiques (aux doses similaires aux doses cliniques proposées dans l'encéphalopathie hépatique). La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Ce médicament est indiqué dans la prévention des rechutes d'épisodes d'encéphalopathie hépatique clinique chez les patients adultes, âgés de 18 ans et plus (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Ce médicament est indiqué dans la prévention des rechutes d'épisodes d'encéphalopathie hépatique clinique chez les patients adultes, âgés de 18 ans et plus (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.


* La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est :
- prévention des rechutes d'épisodes d'encéphalopathie hépatique clinique récidivante (avec au moins 2 antécédents d'encéphalopathie hépatique) et après élimination des facteurs déclenchants.

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Voie et mode d'administration

Par voie orale, avec un verre d'eau.

Ce médicament peut être administré au cours ou en dehors des repas.


* Comment prendre ce médicament ? (Cf. notice)

- Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre ce médicament
Prenez la prochaine dose au moment habituel. Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Du fait de l'absence de données sur le risque de perturbation sévère de la flore intestinale ayant des conséquences inconnues, l'administration concomitante de rifaximine avec d'autres rifamycines n'est pas recommandée.

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
- Hypersensibilité à la rifaximine, aux dérivés de la rifamycine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".
- Cas d'occlusion intestinale.

Des cas de diarrhée à Clostridium difficile (DACD) ont été rapportés avec l'utilisation de presque tous les antibactériens, y compris la rifaximine. Une relation possible entre le traitement par la rifaximine et la DACD ou la colite pseudomembraneuse (CPM) ne peut être exclue.

Du fait de l'absence de données et de la possibilité d'une perturbation sévère de la flore intestinale ayant des conséquences inconnues, l'administration concomitante de rifaximine avec d'autres rifamycines n'est pas recommandée.

Les patients doivent être informés que malgré l'absorption négligeable du médicament (moins de 1 %), la rifaximine, comme tous les dérivés de la rifamycine, peut entraîner une coloration rougeâtre des urines.

Altération de la fonction hépatique : utiliser avec prudence chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh C) et chez les patients ayant un score MELD (Model for End-Stage Liver Disease) > 25 (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

Une attention particulière doit être apportée lorsque l'utilisation concomitante de rifaximine avec un inhibiteur de la glycoprotéine P comme la ciclosporine est nécessaire (Cf. rubrique "Interactions").

Des augmentations ou des diminutions de l'INR ou International Normalized Ratio (associées dans certains cas à des saignements) ont été rapportées chez des patients traités par warfarine et qui ont reçu de la rifaximine. Si une administration concomitante est nécessaire, l'INR doit être soigneusement contrôlé lors de l'initiation ou de l'arrêt d'un traitement par rifaximine. Une adaptation de la posologie des anticoagulants oraux peut être nécessaire pour maintenir l'effet anticoagulant souhaité (Cf. rubrique "Interactions").

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium".

* Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la rifaximine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets transitoires sur l'ossification et des modifications squelettiques chez le foetus (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Par mesure de précaution, l'utilisation de la rifaximine pendant la grossesse n'est pas recommandée.

* Fertilité

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet délétère direct ou indirect sur la fertilité chez l'homme ou la femme.

* Allaitement

En l'absence de données sur le passage de la rifaximine ou de ses métabolites dans le lait maternel, on ne peut pas exclure un risque pour l'enfant allaité.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec la rifaximine en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Ce médcament n'a qu' un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Des sensations vertigineuses ont été rapportées lors des études cliniques contrôlées.