Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques, facteur IX de la coagulation sanguine. Code ATC: B02BD04.


* Mécanisme d'action

Ce médicament contient du facteur IX de coagulation recombinant (nonacog gamma). Le facteur IX est une glycoprotéine à chaîne unique d'une masse moléculaire d'environ 68 000 daltons. Il s'agit d'un facteur de coagulation dépendant de la vitamine K qui est synthétisé par le foie. Le facteur IX est activé par le facteur XIa dans la voie de coagulation intrinsèque et par le complexe facteur VII/facteur tissulaire dans la voie extrinsèque. Le facteur IX activé, en association avec le facteur VIII activé, active à son tour le facteur X. Le facteur X activé transforme la prothrombine en thrombine. La thrombine transforme ensuite le fibrinogène en fibrine et un caillot se forme.


* Effets pharmacodynamiques

L'hémophilie B est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine liée au sexe et due à une diminution du taux de facteur IX. Elle entraîne d'abondantes hémorragies dans les articulations, les muscles ou les organes internes, spontanées ou consécutives à un traumatisme accidentel ou chirurgical. Grâce au traitement substitutif, la concentration plasmatique de facteur IX augmente, ce qui corrige temporairement le déficit en facteur et les syndromes hémorragiques.


* Efficacité et sécurité clinique :

- Prophylaxie et contrôle des hémorragies chez les patients traités précédemment de 12 ans et plus :
L'efficacité de ce médicament a été évaluée lors de la partie ouverte et non contrôlée d'une étude combinée de phase 1/3, au cours de laquelle un total de 73 patients traités précédemment (PTP) de sexe masculin âgés de 12 à 59 ans ont reçu ce médicament en prophylaxie et/ou pour le traitement d'épisodes hémorragiques à la demande. Tous les sujets souffraient d'une hémophilie B sévère (taux de facteur IX <1 %) ou modérément sévère (taux de facteur IX < ou = 2 %). Cinquante-neuf PTP ont reçu ce médicament en prophylaxie. Cinquante-six de ces PTP qui ont reçu ce médicament pendant un minimum de 3 mois ont été inclus dans l'évaluation de l'efficacité à des fins de prophylaxie. Quatorze PTP supplémentaires ont reçu ce médicament pour le traitement d'épisodes hémorragiques uniquement. Des sujets de la cohorte à la demande ont nécessité un traitement pour au moins 12 épisodes hémorragiques documentés dans les 12 mois suivant l'inclusion. La durée moyenne de traitement dans la cohorte à la demande était de 3,5 +ou- 1,00 mois (médiane 3,4, fourchette de 1,2 à 5,1 mois), le taux annualisé d'hémorragie (TAH) total moyen était de 33,9 +ou- 17,37 avec une médiane de 27,0, et une fourchette de 12,9 à 73,1.

Le TAH médian sous prophylaxie avec ce médicament pour l'ensemble des hémorragies était de 2,0, pour les hémorragies spontanées de 0,0 et pour les hémorragies articulaires de 0,0. Vingt-quatre sujets (42,9 %) n'ont présenté aucune hémorragie.

Au total, 249 épisodes hémorragiques ont été traités par ce médicament, dont 197 étaient des hémorragies articulaires et 52 des hémorragies non articulaires (tissus mous, muscles, cavités corporelles, intracrâniennes et autres). Sur un total de 249 épisodes hémorragiques, 163 étaient modérés, 71 mineurs et 15 majeurs. Le traitement a été adapté en fonction de la sévérité, de la cause et de l'emplacement de l'hémorragie. Sur les 249 épisodes hémorragiques, la majorité (211 ; 84,7 %) a été traitée avec 1 à 2 perfusions. L'efficacité hémostatique à la résolution de l'hémorragie a été considérée comme excellente ou bonne dans 96 % de tous les épisodes hémorragiques traités.

- Prophylaxie et contrôle de l'hémorragie chez des PTP de moins de 12 ans :
L'efficacité de ce médicament a été évaluée lors d'une étude combinée de phase 2/3, au cours de laquelle un total de 23 PTP de sexe masculin entre 1,8 et 11,8 ans (âge médian 7,10 ans) dont 11 patients < 6 ans ont reçu ce médicament pour la prophylaxie et le contrôle des épisodes hémorragiques. Tous les sujets étaient atteints d'hémophilie sévère (taux de facteur IX <1 %) ou modérément sévère (taux de facteur IX < ou = 2 %). Les 23 sujets ont tous reçu un traitement prophylactique avec ce médicament pendant un minimum de 3 mois et ont été inclus dans l'évaluation d'efficacité pour la prophylaxie.

Le TAH médian était de 2,0, pour les hémorragies spontanées de 0,0 et pour les hémorragies articulaires de 0,0.
Neuf sujets (39,1 %) n'ont présenté aucune hémorragie.

Au total, 26 épisodes hémorragiques ont été traités avec ce médicament, dont 23 étaient dus à des lésions, 2 spontanés et un d'origine inconnue. Dix-neuf hémorragies étaient non articulaires (tissus mous, muscles, cavités corporelles, intracrâniennes et autres) et 7 étaient des hémorragies articulaires, dont une dans une articulation cible. Sur les 26 épisodes hémorragiques, 15 étaient mineurs, 9 modérés et 2 majeurs. Le traitement a été adapté en fonction de la sévérité, de la cause et de l'emplacement de l'hémorragie. La majorité (23 ; 88,5 %) a été traitée avec 1 à 2 perfusions. L'efficacité hémostatique à la résolution de l'hémorragie a été considérée comme excellente ou bonne dans 96,2 % de tous les épisodes hémorragiques traités.

- Prise en charge peropératoire :
La sécurité et l'efficacité dans un contexte peropératoire ont été évaluées lors d'une étude de phase 3 prospective, ouverte, non contrôlée, multicentrique portant sur des PTP de sexe masculin atteints d'hémophilie B sévère et modérément sévère sous ce médicament. L'analyse d'efficacité per protocole englobe 37 interventions pratiquées sur 27 patients âgés de 17 à 57 ans (interventions chirurgicales majeures ou mineures, interventions dentaires ou autres procédures invasives). Vingt interventions étaient majeures, dont 13 orthopédiques et 3 dentaires. Dix-sept interventions, dont 10 extractions dentaires, ont été considérées comme mineures. Les patients subissant une intervention majeure devaient faire l'objet d'une évaluation pharmacocinétique (PK). Tous les patients ont reçu une dose calculée sur la base de leur récupération progressive la plus récente. La dose de charge initiale recommandée de ce médicament était destinée à maintenir le taux d'activité du facteur IX entre 80 et 100 % pendant les interventions majeures et entre 30 et 60 % pendant les interventions mineures. Ce médicament a été perfusé en bolus.

L'hémostase a été maintenue pendant toute la durée de l'étude.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament chez les patients non traités précédemment dans le traitement et la prophylaxie des hémorragies en cas d'hémophilie B (Cf. rubrique "Posologie " pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Patients traités précédemment de 12 ans et plus :

Une étude pharmacocinétique croisée randomisée, en aveugle, contrôlée portant sur ce médicament et un comparateur a été menée chez des sujets de sexe masculin sans hémorragie (=15 ans) dans le cadre de l'étude pivot combinée de phase 1/3. Les sujets ont reçu l'un des produits en perfusion intraveineuse unique. Les doses moyenne (+/- ET) et médiane de ce médicament dans l'ensemble d'analyse per protocole (n=25) étaient de 74,69+/-2,37 et de 74,25 UI/kg, respectivement, avec une fourchette entre 71,27 et 79,38 UI/kg. Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés sur la base de mesures de l'activité du facteur IX dans des échantillons de sang prélevés jusqu'à 72 heures après chaque perfusion.

L'évaluation pharmacocinétique a été répétée pour ce médicament dans une étude ouverte non contrôlée avec ce médicament chez des sujets de sexe masculin qui ont participé à l'étude PK croisée initiale et ont reçu une prophylaxie avec ce médicament pendant 26±1 semaines (moyenne +/- ET) et accumulé au moins 30 jours d'exposition (JE) à ce médicament. La fourchette de doses de ce médicament dans l'étude pharmacocinétique en administration répétée était de 64,48 à 79,18 UI/kg (n=23).

Les paramètres pharmacocinétiques des sujets évaluables (analyse per protocole) sont présentés ci-dessous.

- Étude croisée initiale (N=25)
. ASC0-72 h (UI.h/dl) (a): 1067,81 +/- 238,42
.. Moyenne +/-ET : 1 108,35 (696,07-1 571,16)
. Récupération progressive à Cmax (UI/dl:UI/kg) (b) :
.. Moyenne +/-ET : 0,87 +/- 0,22
.. Médiane (fourchette) : 0,88 (0,53-1,35)
. Demi-vie (h)
.. Moyenne +/-ET : 26,70+/-9,55
.. Médiane (fourchette) : 24,58 (15,83-52,34)
. Cmax (UI/dl)
.. Moyenne +/-ET : 66,22+/-15,80
.. Médiane (fourchette) : 68,10 (41,70-100,30)
. Temps de séjour moyen (h)
.. Moyenne +/-ET : 30,82+/-7,26
.. Médiane (fourchette) : 28,93 (22,25-47,78)
. Vss (c ) (dl/kg)
.. Moyenne +/-ET : 2,02+/-0,77
.. Médiane (fourchette) : 1,72 (1,10-3,94)
. Clairance (dl/(kg.h))
.. Moyenne +/-ET : 0,0644+/-0,0133
.. Médiane (fourchette) : 0,0622 (0,0426-0,0912)

- Évaluation répétée (N=23)
. ASC0-72 h (UI.h/dl) (a) :
.. Moyenne +/-ET : 1 156,15+/-259,44
.. Médiane (fourchette) : 1 170,26 (753,85-1 626,81)
. Récupération progressive à Cmax (UI/dl:UI/kg) (b) :
.. Moyenne +/-ET : 0,95 +/- 0,25
.. Médiane (fourchette) : 0,93 (0,52-1,38)
. Demi-vie (h)
.. Moyenne +/-ET : 25,36+/-6,86
.. Médiane (fourchette) : 24,59 (16,24-42,20)
. Cmax (UI/dl)
.. Moyenne +/-ET : 72,75+/-19,73
.. Médiane (fourchette) : 72,40 (38,50-106,30)
. Temps de séjour moyen (h)
.. Moyenne +/-ET : 29,88+/-4,16
.. Médiane (fourchette) : 29,04 (21,32-37,52)
. Vss (c ) (dl/kg)
.. Moyenne +/-ET : 1,79+/-0,45
.. Médiane (fourchette) : 1,74 (1,12-2,72)
. Clairance (dl/(kg.h))
.. Moyenne +/-ET : 0,0602+/-0,0146
.. Médiane (fourchette) : 0,0576 (0,0413-0,0945)

(a) Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps de l'heure 0 à 72 heures après la perfusion.
(b) Calculé selon la formule (Cmax de facteur IX à l'inclusion) divisée par la dose en UI/kg, où Cmax est la mesure maximale de facteur IX après la perfusion.
(c ) Volume de distribution à l'état d'équilibre.

La récupération progressive 30 minutes après la perfusion a été déterminée chez tous les sujets dans l'étude combinée de phase 1/3 au jour d'exposition 1, lors des visites des semaines 5, 13 et 26, et au terme de l'étude ou à son interruption, si elle ne coïncidait pas avec la visite de la semaine 26. Les données ci-dessous démontrent que la récupération progressive est uniforme au fil du temps.

- Jour d'exposition 1 (N=73)
. Récupération progressive 30 min après la perfusion (UI/dl : UI/kg) (1a) :
.. Moyenne +/- ET : 0,79+/-0,20
.. Médiane (fourchette) : 0,78 (0,26-1,35)
- Semaine 5 (N=71)
. Récupération progressive 30 min après la perfusion (UI/dl : UI/kg) (1a) :
.. Moyenne +/-ET : 0,83+/-0,21
.. Médiane (fourchette) : 0,79 (0,46-1,48)
- Semaine 13 (N=68)
. Récupération progressive 30 min après la perfusion (UI/dl : UI/kg) (1a) :
.. Moyenne +/-ET : 0,85+/-0,25
.. Médiane (fourchette) : 0,83 (0,14-1,47)
- Semaine 26 (N=55)
. Récupération progressive 30 min après la perfusion (UI/dl : UI/kg) (1a) :
.. Moyenne +/-ET : 0,89+/-0,12
.. Médiane (fourchette) : 0,88 (0,52-1,29)
- Au terme/ À l'interruption de l'étude (1b) (N=23)
. Récupération progressive 30 min après la perfusion (UI/dl : UI/kg) (1a) :
.. Moyenne +/-ET : 0,87±0,20
.. Médiane (fourchette) : 0,89 (0,52-1,32)

(1a) Calculé selon la formule (C30min de facteur IX à l'inclusion) divisée par la dose en UI/kg, où C30min est la mesure de facteur IX 30 minutes après la perfusion.
(1b) Si elle ne coïncide pas avec la visite de la semaine 26.


* Population pédiatrique (patients traités précédemment de moins de 12 ans)

Les 23 sujets de sexe masculin ont tous subi une évaluation pharmacocinétique initiale de ce médicament en l'absence d'hémorragie dans le cadre de l'étude pédiatrique combinée de phase 2/3. Les sujets ont été randomisés en deux groupes aux séquences de prélèvement sanguin différentes afin d'éviter les prélèvements sanguins fréquents chez un même sujet. Les doses moyenne (+/-ET) et médiane de ce médicament dans l'ensemble d'analyse complet (n=23) étaient de 75,50+/-3,016 et de 75,25 UI/kg, respectivement, avec une fourchette entre 70,0 et 83,6 UI/kg. Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés sur la base de mesures de l'activité du facteur IX dans des échantillons de sang prélevés jusqu'à 72 heures après la perfusion.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'ensemble des sujets (ensemble d'analyse complet) sont présentés ci-dessous :

Paramètre pharmacocinétique de ce médicament en fonction de l'âge :

- < 6 ans (N=11)
. ASC inf (UI.h/dl)(2a)
.. Moyenne +/-ET : 723,7 v 119,00
.. Médiane (fourchette) : 717,2 (488-947)
. Demi-vie (h)
.. Moyenne +/-ET : 27,67 +/- 2,66
.. Médiane (fourchette) : 27,28 (24,0-32,2)
. Temps de séjour moyen (h)
.. Moyenne +/-ET : 30,62 +/- 3,27
.. Médiane (fourchette) : 30,08 (26,2-36,2)
. Vss (2b ) (dl/kg)
.. Moyenne +/-ET : 3,22 +/- 0,52
.. Médiane (fourchette) : 3,16 (2,65-4,42)
. Clairance (dl/(kg.h))
.. Moyenne +/-ET : 0,1058 +/- 0,01650
.. Médiane (fourchette) : 0,1050 (0,081-0,144)

- 6 - < 12 ans (N=12)
. ASC inf (UI.h/dl)(2a)
.. Moyenne +/-ET : 886,0 +/- 133,66
.. Médiane (fourchette) : 863,7 (730-1 138)
. Demi-vie (h)
.. Moyenne +/-ET : 23,15 +/- 1,58
.. Médiane (fourchette) : 22,65 (21,8-27,4)
. Temps de séjour moyen (h)
.. Moyenne +/-ET : 25,31 +/- 1,83
.. Médiane (fourchette) : 24,74 (23,7-30,3)
. Vss (2b ) (dl/kg)
.. Moyenne +/-ET : 2,21 +/- 0,32
.. Médiane (fourchette) : 2,185 (1,70-2,70)
. Clairance (dl/(kg.h))
.. Moyenne +/-ET : 0,0874 +/- 0,01213
.. Médiane (fourchette) : 0,0863 (0,069-0,108)

- Tous (N=23)
. ASC inf (UI.h/dl)(2a)
.. Moyenne +/-ET : 808,4 +/- 149,14
.. Médiane (fourchette) : 802,9 (488-1 138)
. Demi-vie (h)
.. Moyenne +/-ET : 25,31 +/- 3,13
.. Médiane (fourchette) : 24,48 (21,8-32,2)
. Temps de séjour moyen (h)
.. Moyenne +/-ET : 27,85 +/- 3,73
.. Médiane (fourchette) : 26,77 (23,7-36,2)
. Vss (2b ) (dl/kg)
.. Moyenne +/-ET : 2,7 +/- 0,67
.. Médiane (fourchette) : 2,69 (1,70-4,42)
. Clairance (dl/(kg.h))
.. Moyenne +/-ET : 0,0962 +/- 0,01689
.. Médiane (fourchette) 0,0935 (0,069-0,144)

(2a) Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps de l'heure 0 à 72 heures après la perfusion.
(2b) Volume de distribution à l'état d'équilibre.

La récupération progressive 30 minutes après la perfusion a été déterminée chez tous les sujets dans l'étude combinée de phase 2/3 lors de l'évaluation pharmacocinétique initiale (jour d'exposition 1), lors des visites des semaines 5, 13 et 26, et au terme de l'étude ou à son interruption, si elle ne coïncidait pas avec la visite de la semaine 26. Les données ci-dessous démontrent que la récupération progressive est uniforme au fil du temps dans toutes les tranches d'âge pédiatriques.

Récupération progressive de ce médicament 30 minutes après la perfusion, dans les deux tranches d'âge pédiatriques :

- PK (JE 1) Tous (N=22)
. Récupération progressive 30 min après la perfusion (UI/dl : UI/kg) (1a) :
.. Moyenne +/-ET : 0,67 +/- 0,16
.. Médiane (fourchette) : 0,69 (0,31 - 1,00)
- Semaine 5 Tous (N=23)
. Récupération progressive 30 min après la perfusion (UI/dl : UI/kg) (1a) :
.. Moyenne +/-ET : 0,68 +/- 0,12
.. Médiane (fourchette) : 0,66 (0,48 - 0,92)
- Semaine 13 Tous (N=21)
. Récupération progressive 30 min après la perfusion (UI/dl : UI/kg) (1a) :
.. Moyenne +/-ET : 0,71 +/- 0,13
.. Médiane (fourchette) : 0,66 (0,51-1,00)
- Semaine 26 Tous (N=21)
. Récupération progressive 30 min après la perfusion (UI/dl : UI/kg) (1a) :
.. Moyenne +/-ET : 0,72 +/- 0,15
.. Médiane (fourchette) : 0,734 (0,51-1,01)
(1a) Calculé selon la formule (C30min de facteur IX à l'inclusion) divisée par la dose en UI/kg, où C30min est la mesure de facteur IX 30 minutes après la perfusion.

Récupération progressive de ce médicament 30 minutes après la perfusion, patients pédiatriques < 6 ans :

- PK (JE 1) Tous (N=10)
. Récupération progressive 30 min après la perfusion (UI/dl : UI/kg) (1a) :
.. Moyenne +/-ET : 0,59 +/- 0,13
.. Médiane (fourchette) : 0,59 (0,31-0,75)
- Semaine 5 Tous (N=11)
. Récupération progressive 30 min après la perfusion (UI/dl : UI/kg) (1a) :
.. Moyenne +/-ET : 0,63 +/- 0,10
.. Médiane (fourchette) : 0,6 (0,49-0,80)
- Semaine 13 Tous (N=10)
. Récupération progressive 30 min après la perfusion (UI/dl : UI/kg) (1a) :
.. Moyenne +/-ET : 0,68 +/- 0,12
.. Médiane (fourchette) : 0,66 (0,51-0,84)
- Semaine 26 Tous (N=10)
. Récupération progressive 30 min après la perfusion (UI/dl : UI/kg) (1a) :
.. Moyenne +/-ET : 0,65 +/- 0,13
.. Médiane (fourchette) : 0,61 (0,51-0,84)
(1a) Calculé selon la formule (C30min de facteur IX à l'inclusion) divisée par la dose en UI/kg, où C30min est la mesure de facteur IX 30 minutes après la perfusion.

Récupération progressive de ce médicament 30 minutes après la perfusion, patients pédiatriques de 6 à < 12 ans :

- PK (JE 1) Tous (N=12)
. Récupération progressive 30 min après la perfusion (UI/dl : UI/kg) (1a) :
.. Moyenne +/-ET : 0,73 +/-0,16
.. Médiane (fourchette) : 0,71 (0,51-1,00)
- Semaine 5 Tous (N=12)
. Récupération progressive 30 min après la perfusion (UI/dl : UI/kg) (1a) :
.. Moyenne +/-ET : 0,73 +/- 0,13
.. Médiane (fourchette) : 0,70 (0,48-0,92)
- Semaine 13 Tous (N=11)
. Récupération progressive 30 min après la perfusion (UI/dl : UI/kg) (1a) :
.. Moyenne +/-ET :0,73 +/- 0,14
.. Médiane (fourchette) : 0,70 (0,54-1,00)
- Semaine 26 Tous (N=11)
. Récupération progressive 30 min après la perfusion (UI/dl : UI/kg) (1a) :
.. Moyenne +/-ET : 0,8 +/- 0,14
.. Médiane (fourchette) : 0,78 (0,56-1,01)
(1a) Calculé selon la formule (C30min de facteur IX à l'inclusion) divisée par la dose en UI/kg, où C30min est la mesure de facteur IX 30 minutes après la perfusion.

Ce médicament n'a pas montré de risque thrombogène à une dose de 750 UI/kg dans un modèle de stase chez le lapin (test de Wessler).

Ce médicament n'a entraîné aucun effet indésirable cardiovasculaire, respiratoire ou clinique jusqu'à la dose de 450 UI/kg chez le singe cynomolgus.

Aucune investigation n'a été menée chez l'animal concernant la carcinogénicité, les troubles de la fertilité et le développement foetal.

Ce médicament a été bien toléré lors d'études de toxicité en dose unique et en administration répétée chez la souris, le rat et le singe cynomolgus à des doses maximales de 7 500 UI/kg (dose unique) et de 750 UI/kg (administration répétée).