Classe pharmaco-thérapeutique : PROGESTATIFS ET ESTROGENES EN ASSOCIATION FIXE
Code ATC : G03AA10


* Mécanisme d'action

L'effet contraceptif des contraceptifs hormonaux combinés repose sur l'interaction de différents facteurs, les plus importants étant l'inhibition de l'ovulation et les modifications au niveau de la sécrétion de la glaire cervicale.


* Efficacité et sécurité clinique

Dans l'essai clinique réalisé avec ce médicament dans l'Union européenne, en Amérique latine et en Australie, les indices de Pearl suivants ont été calculés :
- Indice de Pearl (18-35 ans d'âge, indice de masse corporelle = 30 kg/m2)
- Échec de la méthode : indice de Pearl 0,82 (limite supérieure de l'intervalle de confiance 95 % : 1,55)
- Échec de la méthode + échec de l'utilisatrice : indice de Pearl 1,19 (limite supérieure de l'intervalle de confiance 95 % : 2,00)

Les indices de Pearl suivants ont été calculés pour la population européenne :
- Indice de Pearl (18-35 ans d'âge, indice de masse corporelle < ou = 30 kg/m2)
- Échec de la méthode : indice de Pearl 0,40 (limite supérieure de l'intervalle de confiance 95 % : 1,18)
- Échec de la méthode + échec de l'utilisatrice : indice de Pearl 0,76 (limite supérieure de l'intervalle de confiance 95 % : 1,66)

Dans l'essai clinique réalisé avec ce médicament aux États-Unis, les indices de Pearl suivants ont été calculés :
- Indice de Pearl (18-35 ans d'âge, sans restriction au niveau de l'indice de masse corporelle)
- Échec de la méthode : indice de Pearl 2,91 (limite supérieure de l'intervalle de confiance 95 % : 4,41)
- Échec de la méthode + échec de l'utilisatrice : indice de Pearl 3,92 (limite supérieure de l'intervalle de confiance 95 % : 5,53)

Le taux d'échec peut être plus élevé lorsque ce médicament n'est pas utilisé correctement.

L'histologie endométriale a été étudiée chez 49 femmes dans un essai clinique après 13 cycles de traitement. Aucune anomalie n'a été retrouvée.

* Absorption

Suite à l'application dermique de ce médicament, l'éthinylestradiol et le gestodène sont bien absorbés à travers la peau. La libération moyenne d'éthinylestradiol et de gestodène durant les 7 jours de port de ce médicament résulte en une exposition systémique (ASC) à l'état d'équilibre équivalente à celle observée après l'administration quotidienne d'un contraceptif oral combiné contenant 0,02 mg d'éthinylestradiol et 0,06 mg de gestodène.

Les concentrations sériques d'éthinylestradiol et de gestodène ont été mesurées durant la troisième semaine de différents cycles de traitement (cycle 1 à cycle 7). Des concentrations maximales moyennes d'éthinylestradiol dans le sérum comprises entre 36 et 51 ng/L ont été atteintes environ un jour après l'application dermique du dispositif. Les concentrations sériques ont diminué par la suite pour atteindre des valeurs minimales moyennes comprises entre 15 et 23 ng/L à la fin de l'intervalle d'une semaine sans dispositif transdermique. La concentration moyenne au cours de la semaine 3 était comprise entre 22 et 33 ng/L.

Des concentrations maximales moyennes de gestodène dans le sérum comprises entre 4,7 et 7,5 microg/L ont été atteintes environ 1 à 1,5 jours après l'application dermique du dispositif. Les concentrations sériques ont diminué par la suite pour atteindre des valeurs minimales moyennes comprises entre 2,6 et 4,0 µg/L à la fin de l'intervalle d'une semaine sans dispositif transdermique. La concentration moyenne au cours de la semaine 3 était comprise entre 3,6 et 5,7 microg/L.

Effet du poids corporel et de l'indice de masse corporelle
Les concentrations sériques d'éthinylestradiol et de gestodène pendant le traitement par ce médicament dépendent du poids corporel et de l'indice de masse corporelle (IMC) de la femme. Chez les femmes obèses ayant un IMC > 35 kg/m2, les concentrations sériques moyennes d'éthinylestradiol et de gestodène sont respectivement 24 et 30 % plus faibles que celles chez les femmes ayant un IMC normal < ou = 30 kg/m2. Les données sur l'efficacité contraceptive chez les femmes ayant un indice de masse corporelle > ou = 30 kg/m2 sont limitées.

Influence de la chaleur, de l'humidité, de l'exercice et du site d'application

La pharmacocinétique (PK) de l'éthinylestradiol et du gestodène suite à l'application de ce médicament a été étudiée dans des conditions spécifiques de chaleur, d'humidité et d'exercice, c-à-d., sauna, jacuzzi, natation et diverses activités physiques, comparées à des conditions normales. D'une manière générale, une bioéquivalence a été démontrée pour les paramètres de la Cmax et de l'ASC de l'éthinylestradiol et du gestodène dans ces conditions spécifiques. Les résultats indiquent qu'aucune différence cliniquement pertinente dans l'exposition à l'éthinylestradiol et au gestodène n'est observée dans les conditions spécifiques rencontrées dans un club de sport, p. ex., sauna, jacuzzi, natation ou diverses activités physiques, comparées à des conditions normales de la vie courante.

Dans une étude formelle de PK (analyse non-compartimentale) utilisant trois sites d'application différents, l'exposition systémique moyenne au gestodène et à l'éthinylestradiol était respectivement 24 et 31 % plus élevée lorsque le dispositif transdermique était appliqué sur la face extérieure de la partie supérieure du bras comparée aux fesses ou à l'abdomen. Les niveaux des données d'exposition pour les trois sites d'application étaient largement superposables. Dans une analyse population-PK (méta-analyse), l'exposition géométrique moyenne à l'éthinylestradiol (ASC (0-168) et Cmax) s'est avérée 41 % plus élevée après une application sur le bras ou les fesses comparée à une application sur l'abdomen. Pour la concentration totale de gestodène, les différences correspondantes dans les valeurs moyennes de l'ASC (0-168) et la Cmax étaient de 26 % et de 22 %, respectivement. Rien n'indique que ces différences dans l'exposition moyenne aient une influence sur l'efficacité ou la sécurité de ce médicament.

Données comparatives entre contraception orale combinée et contraception transdermique (ce médicament)
Dans une étude de biodisponibilité relative, les concentrations sériques à l'état d'équilibre et les paramètres pharmacocinétiques de l'éthinylestradiol et du gestodène suite à l'application de ce médicament ont ete compares aux donnees observees avec un contraceptif oral combine contenant 0,020 mg d'éthinylestradiol et 0,075 mg de gestodène. Les valeurs moyennes de la Cmax à l'état d'équilibre pour l'éthinylestradiol et le gestodène étaient en générale 30 à 40 % plus faibles suite à l'application de ce médicament comparé au contraceptif oral. L'exposition (ASC et Cmoy) à l'éthinylestradiol était comparable avec les deux voies d'administration tandis que l'exposition au gestodène (concentration de gestodène non lié) était 18 % plus faible suite à l'application de ce médicament. Ces données ont abouti à des estimations de l'exposition moyenne/dose pour ce médicament égale à celle d'une administration orale quotidienne de 0,020 mg d'éthinylestradiol et de 0,060 mg de gestodène. La variabilité inter-sujets (%CV) pour les principaux paramètres pharmacocinétiques, tels que la Cmax et l'ASC, suite à l'application de ce médicament était moins importante pour l'éthinylestradiol, mais plus importante pour le gestodène par rapport aux paramètres déterminés après administration orale.


* Distribution

L'éthinylestradiol se lie fortement mais non spécifiquement à l'albumine sérique (environ 98 %), mais pas à la SHBG (Sex Hormone Binding Globulin). Le gestodène se lie de façon importante à l'albumine sérique et à la SHBG. Seul environ 1 % des concentrations sériques totales de gestodène est présent sous forme de stéroïde libre, 40 à 80 % sont liés à la SHBG. L'éthinylestradiol induit une forte augmentation des concentrations sériques de SHBG tandis que l'administration de gestodène conduit à une légère diminution des concentrations de SHBG. Après une administration dermique répétée de ce médicament, les concentrations sériques moyennes de SHBG à l'état d'équilibre sont comprises entre 201 et 237 nmol/L.

Après une administration intraveineuse d'éthinylestradiol, un volume apparent de distribution de 3 à 9 L/kg a été déterminé. Le volume apparent de distribution du gestodène est d'environ 0,7 L/kg.


* Biotransformation

L'éthinylestradiol (EE) est métabolisé principalement par hydroxylation aromatique mais un grand nombre de métabolites hydroxylés et méthylés sont formés et ceux-ci sont présents sous forme de métabolites libres et de conjugués glucuronés et sulfonés. La principale voie métabolique de l'éthinylestradiol est l'hydroxylation en 2, dépendante du CYP450 et la formation de catéchol estrogène 2-hydroxy-EE. La 2-hydroxylation d'EE est catalysée par les familles de gène CYP2C, CYP2E et CYP3A. Le taux de clairance métabolique se situe entre 2 et 7 mL/min/kg.

Le gestodène est entièrement métabolisé en métabolites généralement plus polaires. Le métabolisme du gestodène est caractérisé par une hydroxylation du noyau stéroïdien en plusieurs positions et par la réduction de la fonction 3-keto et de la double liaison delta-4. Aucun métabolite n'a été décrit. En plus du CYP3A4, plusieurs autres enzymes de type Cytochrome P450 pourraient contribuer à un moindre degré au métabolisme du gestodène.

Dans deux études portant sur l'effet de deux inhibiteurs du CYP3A4 (le kétoconazole, l'érythromycine), les concentrations sériques d'éthinylestradiol à l'état d'équilibre n'ont été modifiées par aucun des deux inhibiteurs. Pour le gestodène, l'administration concomitante de ces inhibiteurs a entraîné une augmentation de l'ASC(0-168) respectivement de 11 % et de 34 % pour le kétoconazole et l'érythromycine. Cette légère augmentation, qui conduit à une exposition comprise dans la gamme des COC commercialisés, n'est pas considérée cliniquement pertinente.

Dans une étude portant sur l'effet de ce médicament sur une administration unique de midazolam, un modèle de substrat pour les substances métabolisées par le CYP3A4, aucune augmentation cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de midazolam n'a été observée. L'administration concomitante de midazolam a entraîné une augmentation mineure de l'ASC (0-tlast) et de la Cmax de midazolam respectivement de 7 % et de 14 %.


* Elimination

L'éthinylestradiol n'est excrété sous forme inchangée que dans une faible mesure. Les métabolites de l'éthinylestradiol sont excrétés dans un rapport urinaire/biliaire de 4:6. La diminution des concentrations sériques d'éthinylestradiol est caractérisée par au moins deux phases de disposition avec une demi-vie d'excrétion d'environ 16 heures, déterminée après une administration intraveineuse, ayant généralement pour résultat des concentrations non quantifiables deux jours après le retrait du dispositif transdermique.
Le gestodène n'est pas excrété sous forme inchangée. Ses métabolites sont excrétés dans un rapport urinaire/biliaire d'environ 6:4. Après le retrait du dispositif transdermique, les concentrations sériques totales de gestodène diminuent plus lentement par rapport à l'éthinylestradiol, avec une demi-vie moyenne d'excrétion d'environ 26 heures.


* Linéarité/non linéarité

La pharmacocinétique de l'éthinylestradiol est linéaire pour toute dose comprise entre 0,020 mg et 0,100 mg. Aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de l'éthinylestradiol dans le temps n'a été observée.

La pharmacocinétique du gestodène est dépendante de la concentration de SHBG, qui elle-même est influencée par les estrogènes, les androgènes et aussi par le gestodène. Après des applications dermiques répétées de ce médicament, des concentrations de SHBG 3 à 4 fois plus élevées que les valeurs usuelles de base sont observées. Aussi, les taux sériques de gestodène à l'état d'équilibre diffèrent de ceux observés après une application unique. Ces modifications dépendantes de la SHBG entraînent un changement non linéaire de la pharmacocinétique du gestodène dans le temps. De plus, la pharmacocinétique du gestodène non lié a été jugée comme dépendante de la concentration sur la base de trois études portant sur la pharmacocinétique de ce médicament sur une période de trois cycles. Ainsi, la pharmacocinétique du gestodène est considérée comme non linéaire au regard du temps et de la concentration.


* Populations particulières

- Sexe
Ce médicament est indiqué uniquement chez la femme.

- Femmes ménopausées
Ce médicament n'est pas indiqué chez la femme ménopausée.

- Indice de masse corporelle
Les données sur l'efficacité contraceptive chez les femmes ayant un indice de masse corporelle = 30 kg/m2 sont limitées.

- Insuffisance rénale
Ce médicament n'a pas été étudié chez la femme présentant une insuffisance rénale. En raison de la métabolisation complète de l'éthinylestradiol et du gestodène en métabolites inactifs avant leur élimination et du fait de la disponibilité d'une deuxième voie d'excrétion via le foie, aucun risque accru n'est attendu chez la femme présentant une insuffisance rénale.

- Insuffisance hépatique
Ce médicament n'a pas été étudié chez la femme présentant une insuffisance hépatique. Ce médicament est contre-indiqué chez la femme avec présence ou antécédent d'affection hépatique sévère en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques. Voir également la rubrique 4.3.

- Différences ethniques
La pharmacocinétique de l'éthinylestradiol, associé à un autre progestatif, a été étudiée chez les femmes caucasiennes, chinoises et japonaises et aucune différence cliniquement significative n'a été observée. La pharmacocinétique de ce médicament n'a pas été spécifiquement étudiée chez les femmes de différents groupes ethniques. Aucun polymorphisme enzymatique n'est connu pouvant contribuer dans une large mesure au métabolisme du gestodène. Les données disponibles chez les femmes caucasiennes, noires et hispaniques n'indiquent aucune différence quant à la pharmacocinétique de ce médicament chez les différents groupes ethniques. Les données chez les femmes asiatiques sont limitées.

- Tabagisme
Rien n'indique que le tabagisme ait un impact sur la pharmacocinétique de l'éthinylestradiol et du gestodène.


* Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les adolescentes âgées de moins de 18 ans. L'utilisation de ce médicament chez les enfants et les adolescentes prépubères n'est pas pertinente.

Les données pré cliniques concernant les substances actives ne révèlent pas de danger particulier pour l'être humain, sur la base des études conventionnelles de toxicité à dose répétée, de génotoxicité, de tolérence locale et du potentiel carcinogène et de toxicité de la reproduction. Cependant, il convient de garder à l'esprit que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser la croissance de certains tissus et tumeurs hormono dépendants. Des études de biocompatibilité réalisées avec le dispositif transdermique et ses matériaux n'ont révélé aucun risque particulier pour l'être humain en ce qui concerne la tolérance locale et systémique du dispositif transdermique.

Évaluation du risque environnemental : les substances actives, le gestodène et l'éthinylestradiol, présentent un risque pour l'environnement, en particulier pour les poissons. De plus, le gestodène et l'éthinylestradiol persistent dans l'environnement. Tout dispositif transdermique usagé ou non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation locale. En cas de doute, il convient de consulter un pharmacien (Cf. rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation").