Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, Code ATC : L01XC24


* Mécanisme d'action

Daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1? qui se lie à la protéine CD38 exprimée en grande quantité à la surface des cellules tumorales du myélome multiple. La protéine CD38 est également exprimée à la surface d'autres types de cellules et de tissus à divers taux. La protéine CD38 a de multiples fonctions, telles que l'adhésion médiée par des récepteurs, la signalisation et l'activité enzymatique.

Daratumumab a démontré provoquer une puissante inhibition de la croissance in vivo des cellules tumorales exprimant le CD38. D'après les études in vitro, daratumumab peut utiliser de multiples fonctions effectrices qui conduisent à la mort de la cellule tumorale par médiation immunitaire. Ces études suggèrent que daratumumab peut induire la lyse de cellules tumorales par une cytotoxicité dépendante du complément, une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps au sein des tumeurs malignes exprimant le CD38. Un sous-ensemble de cellules myéloïdes suppressives (CD38+MDSCs), de cellules T régulatrices (CD38+Tregs) et de cellules B (CD38+Bregs) sont sensibles à la lyse cellulaire induite par daratumumab.

Daratumumab induit l'apoptose in vitro par le mécanisme de « cross-linking » médié par le fragment Fc. De plus, daratumumab module l'activité enzymatique du CD38, en inhibant l'activité enzymatique de la cyclase et en stimulant l'activité de l'hydrolase. La pertinence de ces effets observés in vitro dans la pratique clinique et leurs implications vis-à-vis de la croissance tumorale ne sont pas clairement connues.


* Effets pharmacodynamiques

- Numération des cellules NK (natural killer) et des cellules T
Les cellules NK sont connues pour exprimer des taux élevés de CD38 et sont sensibles à la lyse cellulaire induite par daratumumab. Des diminutions de la numération et du pourcentage des cellules NK totales (CD16+ CD56+) et des cellules NK activées (CD16+ CD56dim) dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées avec le traitement par daratumumab. Cependant, aucune association n'a été mise en évidence entre les taux initiaux de cellules NK ou la cinétique de diminution des cellules NK et la réponse clinique.

Les cellules T (CD3+, CD4+ et CD8+) sont aussi connues pour exprimer le CD38, en fonction de leur stade de développement et de leur niveau d'activation. Des augmentations significatives de la numération des cellules T CD4+ et CD8+ et du pourcentage de lymphocytes ont été observés avec le traitement par daratumumab dans le sang périphérique total et la moelle osseuse. De plus, le séquençage ADN des récepteurs de cellules T a démontré que la clonalité des cellules T augmentait avec le traitement par daratumumab, indiquant des effets immunomodulateurs qui peuvent contribuer à la réponse clinique.

- Immunogénicité
Des patients (n = 199) ont été évalués à de multiples temps du traitement et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement pour rechercher l'apparition d'anticorps anti-médicaments dirigés contre daratumumab. Après le début du traitement par daratumumab, aucun des patients n'a présenté de résultat positif au test de recherche des anticorps anti-daratumumab.

Cependant, la méthode employée a des limites pour détecter les anticorps anti-daratumumab en présence de concentrations élevées du daratumumab. Par conséquent, l'incidence d'apparition d'anticorps pourrait ne pas être déterminée de manière fiable.


* Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la sécurité cliniques de daratumumab pour le traitement des patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire ont été démontrées dans deux études en ouvert.

Dans l'étude MMY2002, 106 patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire ont reçu 16 mg/kg de daratumumab jusqu'à progression de la maladie. L'âge médian des patients était de 63,5 ans (intervalle allant de 31 à 84 ans), 11% des patients étaient âgés de 75 ans et plus, 49 % étaient de sexe masculin et 79 % étaient caucasiens. Les patients avaient reçu en médiane 5 lignes de traitement antérieures. Quatre-vingt pourcent des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches. Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (99 %), le lénalidomide (99 %), le pomalidomide (63 %) et le carfilzomib (50 %). À l'inclusion, 97 % des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue, 95 % étaient réfractaires à la fois à un inhibiteur du protéasome (IP) et à un agent immunomodulateur (IMiD), 77 % étaient réfractaires aux agents alkylants, 63 % étaient réfractaires au pomalidomide et 48 % étaient réfractaires au carfilzomib.

Les résultats d'efficacité de l'analyse intérmediaire pré-programmée, basés sur l'évaluation d'un comité de revue indépendant, sont présentés ci-dessous.

Résultats d'efficacité de l'étude MMY2002 évalués par le comité de revue indépendant

- Critère d'efficacité : Taux de réponse globale (1) (ORR : RCs + RC + TBRP + RP) [n (%)] / IC à 95 % (%)
. Daratumumab 16 mg/kg (N = 106) : 31 (29,2) / (20,8, 38,9)

- Critère d'efficacité : Réponse complète stringente (RCs) [n (%)]
. Daratumumab 16 mg/kg (N = 106) : 3 (2,8)

- Critère d'efficacité : Réponse complète (RC) [n]
. Daratumumab 16 mg/kg (N = 106) : 0

- Critère d'efficacité : Très bonne réponse partielle (TBRP) [n (%)]
. Daratumumab 16 mg/kg (N = 106) : 10 (9,4)

- Critère d'efficacité : Réponse partielle (RP) [n (%)]
. Daratumumab 16 mg/kg (N = 106) : 18 (17,0)

- Critère d'efficacité : Taux de bénéfice clinique (ORR + RM) [n (%)]
. Daratumumab 16 mg/kg (N = 106) : 36 (34,0)

- Critère d'efficacité : Durée médiane de réponse [mois (IC à 95 %)]
. Daratumumab 16 mg/kg (N = 106) : 7,4 (5,5, NE)

- Critère d'efficacité : Délai médian pour obtenir une réponse [mois (intervalle)]
. Daratumumab 16 mg/kg (N = 106) : 1 (0,9 ; 5,6)

(1) critère principal d'évaluation de l'efficacité (critères de l'"International Myeloma Working Group")
IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable ; RM = réponse mineure

Le taux de réponse globale (ORR) de l'étude MMY2002 était similaire quel que soit le type de traitement antérieur reçu contre le myélome.

Lors de l'actualisation des données de survie avec une durée médiane de suivi de 14,7 mois, la survie globale médiane était de 17,5 mois (IC à 95% :13,7, non estimable).

Dans l'étude GEN501, 42 patients atteints d'un myélome multiple en rechute et réfractaire ont reçu 16 mg/kg de daratumumab jusqu'à progression de la maladie. L'âge médian des patients était de 64 ans (intervalle allant de 44 à 76 ans), 64 % étaient de sexe masculin et 76 % étaient caucasiens. Les patients de l'étude avaient reçu en médiane 4 lignes de traitement antérieures. Soixante-quatorze pourcent des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches. Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (100 %), le lénalidomide (95 %), le pomalidomide (36 %) et le carfilzomib (19 %). À l'inclusion, 76 % des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue, 64 % étaient réfractaires à la fois à un IP et à un IMiD, 60 % étaient réfractaires aux agents alkylants, 36 % étaient réfractaires au pomalidomide et 17 % étaient réfractaires au carfilzomib.
Une analyse intermédiaire pré-programmée a montré que le traitement par daratumumab à la dose de 16 mg/kg a conduit à une ORR de 36 %, avec 5 % de RC et 5 % de TBRP. Le délai médian de réponse était de 1 mois (intervalle allant de 0,5 à 3,2 mois). La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte (IC à 95 % : 5,6 mois, non évaluable).

Lors de l'actualisation des données de survie avec une durée médiane de suivi de 15,2 mois, la survie globale médiane n'a pas été atteinte (IC à 95% : 19,9 mois ; non estimable), 74% des sujets étant toujours en vie.


* Electrophysiologie cardiaque

Daratumumab, étant une grande protéine, il a une faible probabilité d'interagir directement avec les canaux ioniques. L'effet du daratumumab sur l'intervalle QTc a été évalué après la perfusion du daratumumab (4 à 24 mg/kg) dans une étude en ouvert (GEN501) conduite chez 83 patients atteints d'un myélome multiple en rechute et réfractaire. Les analyses des modèles PK/PD linéaires mixtes n'ont indiqué aucune augmentation majeure dans l'intervalle QTcF moyen (c.à.d supérieure à 20 ms) à la Cmax de daratumumab.

Les propriétés pharmacocinétiques (PK) du daratumumab après administration par voie intraveineuse en monothérapie ont été évaluées chez des patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire, à des doses allant de 0,1 mg/kg à 24 mg/kg.

Dans les cohortes traitées par 1 à 24 mg/kg, le pic de concentration sérique (Cmax) après la première dose a augmenté dans une proportion proche de la dose et le volume de distribution était cohérent avec la distribution initiale dans le compartiment plasmatique. Après la dernière perfusion hebdomadaire, la Cmax a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose, ce qui est cohérent avec une élimination du médicament médiée par la cible. L'ASC a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose et la clairance (Cl) a diminué avec l'augmentation de la dose. Ces observations suggèrent que le récepteur CD38 peut être saturé à des doses élevées, après quoi l'impact sur la clairance médiée par la cible est minimisé et la clairance du daratumumab est proche de la clairance linéaire de l'IgG1 endogène. La clairance a également diminué après l'administration de doses multiples, ce qui peut être dû à la diminution de la masse tumorale.

La demi-vie terminale croît avec l'augmentation et la répétition des administrations. Après la première dose de 16 mg/kg, la moyenne (écart-type [s]) de la demi-vie terminale estimée du daratumumab a été de 9 (4,3) jours. La demi-vie terminale estimée du daratumumab a augmenté après la dernière dose de 16 mg/kg, mais les données sont insuffisantes pour une estimation fiable. D'après l'analyse PK de population, la demi-vie moyenne (s) associée à une élimination linéaire non spécifique a été approximativement de 18 (9) jours ; il s'agit là de la demi-vie terminale qui peut être attendue après saturation complète de la clairance médiée par la cible et après répétition des administrations du daratumumab.

Après la fin de la période d'administration hebdomadaire selon le calendrier recommandé en monothérapie à la dose de 16 mg/kg, la valeur moyenne (sigma) de la Cmax sérique a été de 915 (410,3) microgrammes/mL, soit une valeur environ 2,9 fois plus élevée qu'après la première perfusion. Après la fin de la période d'administration hebdomadaire, la concentration sérique moyenne (sigma) pré-administration (résiduelle) a été de 573 (331,5) microgrammes/mL.

Quatre analyses PK de population ont été réalisées pour décrire les caractéristiques PK de daratumumab et pour évaluer l'influence des co-variables dans la distribution de daratumumab chez les patients atteints de myélome multiple : analyse 1 (n = 223) chez les patients ayant reçu daratumumab en monothérapie, analyse 2 (n = 694), analyse 3 (n = 352) et analyse 4 (n = 355) chez les patients atteints de myélome multiple ayant reçu daratumumab en association. L'analyse 2 incluait 694 patients (n = 326 pour lénalidomide-dexaméthasone ; n = 246 pour bortezomib-dexamethasone ; n = 99 pour pomalidomide-dexamethasone ; n = 11 pour bortezomib-melphalan-prednisone ; et n = 12 pour bortezomib-thalidomide-dexamethasone), l'analyse 3 incluait 352 patients (bortezomibmelphalan-prednisone) et l'analyse 4 incluait 355 patients (lénalidomide-dexaméthasone).

D'après l'analyse PK de population du daratumumab en monothérapie (Analyse 1), l'état d'équilibre du daratumumab est atteint au bout de 5 mois environ pendant la période d'administration toutes les 4 semaines (autour de la 21e perfusion) et le ratio moyen (sigma) entre la Cmax à l'état d'équilibre et la Cmax après la première dose a été de 1,6 (0,5). Le volume de distribution moyen (sigma) dans le compartiment central est de 56,98 (18,07) mL/kg.

Trois autres analyses PK de population (Analyse 2, Analyse 3 et Analyse 4) ont été réalisées chez des patients atteints de myélome multiple ayant reçu daratumumab en association. Les courbes de concentration du daratumumab en fonction du temps ont été similaires après les traitements en monothérapie et en association. La valeur moyenne de la demi-vie terminale estimée associée à la clairance linéaire en association a été d'environ 15-23 jours.

D'après les quatre analyses PK de population (Analyses 1-4), la masse corporelle a été identifiée comme une covariable statistiquement significative vis-à-vis de la clairance de daratumumab. Par conséquent, l'ajustement de la posologie selon la masse corporelle est une stratégie posologique appropriée pour les patients atteints de myélome multiple.

Des simulations de la pharmacocinétique du daratumumab ont été réalisées pour tous les schémas posologiques recommandés, chez 1 309 patients atteints d'un myélome multiple. Les résultats de ces simulations ont confirmé que l'administration de la première dose en une fois ou en deux fois sur 2 jours consécutifs aboutit à une PK similaire, à l'exception du profil PK du premier jour de traitement.


* Populations particulières

- Âge et sexe
D'après les quatre analyses PK de population individuelles (1-4) réalisées chez les patients traités par daratumumab en monothérapie ou en association (Analyses 1-4), l'âge (intervalle : 31 à 93 ans) n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la PK du daratumumab et l'exposition au daratumumab a été similaire chez les patients jeunes (< 65 ans, n = 518) et les patients âgés (de > ou = 65 ans à < 75 ans, n = 761 ; > ou = 75 ans, n = 334).

D'après les analyses PK de population, le sexe n'a pas modifié l'exposition au daratumumab de façon cliniquement pertinente.

- Insuffisance rénale
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Quatre analyses PK de population individuelles ont été effectuées à partir des données préexistantes sur la fonction rénale de patients traités par daratumumab en monotherapie ou en association (Analyses 1-4) et ont inclus un total de 441 patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine [ClCr] > ou = 90 mL/min), 621 patients avec une insuffisance rénale légère (ClCr < 90 et > ou = 60 mL/min), 523 patients avec une insuffisance rénale modérée (ClCr < 60 et > ou = 30 mL/min) et 27 patients avec une insuffisance rénale sévère ou atteints d'une insuffisance rénale au stade terminal (ClCr < 30 mL/min). Aucune différence clinique importante concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance rénale et ceux ayant une fonction rénale normale.

- Insuffisance hépatique
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Il est peu probable que des altérations de la fonction hépatique aient un effet sur l'élimination du daratumumab du fait que les molécules IgG1 telles que daratumumab ne sont pas métabolisées par les voies hépatiques.

Quatre analyses PK de population individuelles ont été effectuées chez des patients traités par daratumumab en monothérapie ou en association (Analyses 1-4) et ont inclus un total de 1 404 patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine totale [BT] et aspartate aminotransférase [ASAT] < ou = limite supérieure de la normale [LSN]), 189 atteints d'insuffisance hépatique légère (BT de 1,0 à 1,5 x LSN ou ASAT > LSN et 8 patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (BT > 1,5 à 3,0 x LSN ; n = 7) ou sévère (BT > 3,0 x LSN ; n = 1). Aucune différence cliniquement importante en termes d'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique et ceux ayant une fonction hépatique normale.

- Origine ethnique
D'après quatre analyses PK de population individuelles menées chez des patients traités par daratumumab en monothérapie ou en association (Analyses 1-4), l'exposition au daratumumab a été similaire chez les patients caucasiens (n = 1 371) et chez les autres patients (n = 242).

Les données de toxicologie sont issues d'études effectuées avec le daratumumab chez des chimpanzés et d'études effectuées avec un anticorps anti-CD38 analogue chez des singes cynomolgus. Aucun test de toxicité chronique n'a été réalisé.


* Carcinogénicité et mutagénicité

Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène du daratumumab.


* Toxicologie liée aux fonctions de reproduction

Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal pour évaluer les effets potentiels du daratumumab sur les fonctions de reproduction ou le développement.


* Fertilité

Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal pour évaluer les effets potentiels du médicament sur la fertilité masculine ou féminine.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Prescription réservée aux médecins spécialistes en hématologie ou en oncologie et aux médecins compétents en maladies du sang ou en cancérologie.
Ce médicament est soumis à une surveillance particulière pendant le traitement.



* ATU

Sont soumises à ATU, toutes les utilisations réalisées en dehors du cadre des essais cliniques, de spécialité pharmaceutique sans AMM en France, qu'ils bénéficient ou non d'une AMM à l'étranger.

Les poursuites de traitement en fin d'essai clinique doivent faire l'objet d'un amendement au protocole initial et ne relèvent généralement pas d'ATU.

L'utilisation d'un médicament dans une indication autre que celle de son AMM relève de la responsabilité du prescripteur et ne peut faire l'objet d'ATU.

En raison de leur statut sans AMM, les médicaments bénéficiant d'ATU ne sont pas disponibles en officine et ne peuvent être dispensés que par les pharmacies d'établissement de santé. Leur prescription peut être restreinte à une catégorie de prescripteurs.

Daratumumab est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un myélome multiple en rechute et réfractaire, pour lesquels :

- les lignes de traitements antérieurs incluaient au moins un inhibiteur du protéasome et au moins un agent immunomodulateur, dont le pomalidomide, sauf en cas de non éligibilité à ce dernier traitement,
et
- dont la maladie a progressé lors du dernier traitement, en l'absence de toute alternative thérapeutique disponible appropriée.

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Ce médicament est à usage unique strict.

Préparez la solution pour perfusion en respectant les règles d'asepsie, comme suit :
- Calculer la dose (en mg), le volume total (en mL) de solution de ce médicament requis et le nombre de flacons de ce médicament à utiliser en fonction du poids du patient.
- Vérifier que la solution de ce médicament est incolore à jaune. Ne pas l'utiliser si des particules opaques, un changement de couleur ou d'autres particules étrangères sont observés.
- En utilisant une technique aseptique, prélever d'une poche/un flacon de perfusion de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9%) en solution pour injection un volume égal au volume requis de solution de ce médicament.
- Prélever le volume de solution de ce médicament requis et le diluer dans le volume approprié en l'ajoutant dans la poche/le flacon de perfusion contenant le chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) en solution pour injection (Cf. rubrique "Posologie"). Les poches/flacons de perfusion utilisés doivent être constituées de polychlorure de vinyle (PVC), polypropylène (PP), polyéthylène (PE) ou polyoléfine mixte (PP + PE).
Effectuer la dilution dans des conditions d'asepsie appropriées. Éliminer toute solution non utilisée restant dans le flacon.
- Retourner délicatement la poche/le flacon pour mélanger la solution. Ne secouez pas secouer.
- Inspecter visuellement les médicaments destinés à une utilisation parentérale avant administration afin de rechercher d'éventuelles particules ou un changement de couleur. Le daratumumab étant une protéine, de très petites particules protéiques translucides à blanches peuvent se former dans la solution diluée. Ne pas l'utiliser si des particules visibles opaques, un changement de couleur ou des particules étrangères sont observés.
- Ce médicament ne contenant pas de conservateur, la solution diluée doit être administrée dans un délai de 15 heures (incluant la durée de la perfusion) à température ambiante (15 °C - 25 °C) et à la lumière ambiante.
- Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la solution diluée peut être conservée avant administration jusqu'à 24 heures au réfrigérateur (2 °C - 8 °C), à l'abri de la lumière. Ne pas congeler. Si elle est conservée au réfrigérateur, laisser la solution atteindre la température ambiante avant de l'administrer.
- Administrer la solution diluée en perfusion intraveineuse à l'aide d'un kit de perfusion équipé d'un régulateur de débit et d'un filtre intégré, stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, en polyéthersulfone (PES) (pores de 0,22 ou 0,2 micromètre). Des kits d'administration en polyuréthane (PU), polybutadiène (PBD), PVC, PP ou PE doivent être utilisés.
- Ne pas injecter ce médicament en concomitance avec d'autres agents dans la même ligne de perfusion intraveineuse.
- Ne pas conserver la fraction de solution pour perfusion non utilisée pour une utilisation ultérieure. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés ci-dessus.

* Mode d'administration

Daratumumab doit être utilisé par voie intraveineuse. Il doit être administré en perfusion intraveineuse après dilution dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, Cf. la rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation"


* Si vous recevez plus de ce médicament que vous n'auriez dû (Cf. Notice)

Ce médicament vous sera administré par votre médecin ou votre infirmier/ère. Dans le cas peu probable où l'on vous administrerait une dose plus importante que prévue (surdosage), votre médecin vous surveillera pour déceler tout effet indésirable.


* Si vous oubliez votre rendez-vous prévu pour l'administration de ce médicament (Cf. Notice)

Il est très important de se rendre à tous vos rendez-vous pour assurer le bon fonctionnement de votre traitement. Si vous manquez un rendez-vous, convenez d'un autre rendez-vous dès que possible.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre infirmier/ère.

Un risque pour les nouveaux-nés /nourrissons ne peut pas être exclu. Une décision doit être prise d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter / s'abstenir du traitement par daratumumab en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme

La sécurité et l'efficacité de daratumumab chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

La sécurité et l'efficacité de daratumumab chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

La sécurité et l'efficacité de daratumumab chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

La sécurité et l'efficacité de daratumumab chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement par daratumumab.

Ce médicament n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

* Examens biologiques et cliniques

Avant d'instaurer le traitement, il est recommandé de réaliser les examens suivants :
- Numération de la formule sanguine
- Clairance de la créatinine
- ALAT, bilirubine
- ECOG
- Examens immuno-hématologiques : veuillez-vous référer à l'annexe G du PUT pour les examens à réaliser avant l'instauration du traitement par daratumumab.


* Dans le cadre de l'ATU de cohorte, le traitement ne doit pas être débuté si :

- Hémoglobine < ou = 7 g/dL
- Numération des polynucléaires neutrophiles < ou = 500/mm3
- Plaquettes < 50000/mm3
- ALAT > 2,5 x LSN, ou bilirubine > 2 x LSN (en cas de syndrome de Gilbert : bilirubine directe > 2 x LSN)
- Débit de filtration glomérulaire (calculé selon la méthode Cockroft-Gault ou l'équation de MDRD) < ou = 20 ml/min/1,73 m2
- ECOG > ou = 3
- Asthme sévère ou non contrôlé ou BPCO avec un volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) < 50%


* Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées chez environ la moitié des patients traités par daratumumab. Surveiller les patients tout au long de la perfusion et de la période suivant la perfusion.

La majorité (95%) des réactions liées à la perfusion est survenue lors de la première perfusion. Cinq pourcent des patients ont eu une réaction liée à la perfusion qui s'est répétée à plus d'une perfusion. Les symptômes incluaient principalement (> ou = 5%) une congestion nasale, des frissons, une toux, une rhinite allergique, une irritation de la gorge, une dyspnée et des nausées, et étaient de sévérité légère à modérée. Des réactions liées à la perfusion sévères (3 %) incluant bronchospasme (1,3%), hypertension (0,6%) et hypoxie (0,6%) ont également été rapportées (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Les patients doivent être prémédiqués avec des antihistaminiques, antipyrétiques et corticoïdes avant le traitement par daratumumab afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion. En cas de réaction liée à la perfusion, quelle qu'en soit la sévérité, la perfusion de daratumumab doit être interrompue. Une prise en charge médicale/un traitement symptomatique pour les réactions liées à la perfusion doivent être instaurés, selon les besoins. Le débit de perfusion doit être réduit lors de la reprise de la perfusion (Cf. rubrique "Posologie").

Afin de prévenir les réactions retardées liées à la perfusion, des corticoïdes par voie orale doivent être administrés à tous les patients le premier et le deuxième jour suivant chaque perfusion. En complément, l'utilisation de médicaments post-perfusion (par exemple, corticoïdes inhalés, bronchodilatateurs à courte et longue durée d'action) doit être considérée pour les patients présentant des antécédents de troubles pulmonaires obstructifs afin de prendre en charge les éventuelles complications respiratoires (Cf. rubrique "Posologie").

Le traitement par daratumumab doit être définitivement interrompu si la réaction liée à la perfusion engage le pronostic vital.


* Interférences avec le test indirect à l'antiglobuline (Test de Coombs indirect)

Daratumumab se lie aux CD38 présents à de faibles taux sur les globules rouges, ce qui peut aboutir à un résultat positif au test de Coombs indirect. Le résultat positif au test de Coombs indirect induit par daratumumab peut persister jusqu'à 6 mois après la dernière perfusion de daratumumab. Il a été démontré que la liaison du daratumumab aux globules rouges peut masquer la détection des anticorps irréguliers présents dans le sérum du patient. La détermination du groupe ABO et du Rhésus du patient n'est pas affectée.

Le groupe sanguin doit être défini et une recherche d'anticorps irréguliers doit être réalisée chez les patients avant l'instauration du traitement par daratumumab. Le phénotypage peut être envisagé avant l'instauration du traitement par daratumumab conformément à la pratique locale. Le génotypage des globules rouges n'est pas impacté par daratumumab et peut être réalisé à tout moment. Les examens immuno-hématologiques à réaliser avant l'instauration du traitement par daratumumab sont détaillés dans l'annexe G du PUT.

En cas de transfusion planifiée, le centre de transfusion sanguine doit être informé de cette interférence avec le test indirect à l'antiglobuline (Cf. rubrique "Interactions"). En cas de transfusion urgente, des concentrés de globules rouges ABO/RhD compatibles, sans épreuve directe de compatibilité, peuvent être administrés, conformément aux pratiques locales des établissements de transfusion sanguine.


* Interférence avec l'évaluation de la réponse complète

Daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG kappa pouvant être détecté, à la fois sur l'électrophorèse des protéines sériques (EPS) et l'immunofixation (IFE) utilisées pour le contrôle clinique de la protéine-M endogène (Cf. rubrique "Interactions"). Cette interférence peut impacter l'évaluation de la réponse complète et de la progression de la maladie chez certains patients ayant un myélome à IgG kappa.


* Excipients

Chaque flacon de 5 mL et de 20 mL de daratumumab contient respectivement 0,4 mmol et 1,6 mmol (9,3 mg et 37,3 mg) de sodium. Cela doit être pris en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

Ce médicament contient du sodium comme excipient.

* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : > ou = 1 mmol par "dose administrée"

- Information pour la notice
Ce médicament contient x mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par <dose><volume unitaire>. Cela équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

- Commentaires
En cas d'administration parentérale à dosage variable (par exemple, en fonction du poids), la teneur en sodium
peut être exprimée en mg par flacon.
Libellé proposé pour le RCP : "Ce médicament contient x mg de sodium par <dose>, ce qui équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte."


* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : 17 mmol (391 mg) à la dose quotidienne maximale

- Information pour la notice
Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de <Z> ou de plus de <dose> quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium).

- Commentaires
Ceci s'applique uniquement aux produits pour lesquels la posologie indiquée permet une prise quotidienne pendant
plus d'un mois ou une utilisation répétée de plus de deux jours par semaine.
17 mmol (391 mg) représente environ 20% de l'apport alimentaire quotidien maximal adulte recommandé par
l'OMS de 2 g de sodium et est considéré comme un dosage "élevé". Ceci vaut également pour les enfants, pour lesquels l'apport quotidien maximal est censé être proportionnel à celui des adultes et calculé selon les besoins
énergétiques.
<Doses Z> reflète le nombre minimum de doses pour lesquelles le seuil de 17 mmol (391 mg) de sodium est
atteint/dépassé. Arrondir au nombre entier le plus proche.
Pour le libellé du RCP, veuillez vous reporter à la recommandation du PRAC: "1.3. Sodium-containing effervescent, dispersible and soluble medicines – Cardiovascular events" (EMA/PRAC/234960/2015).

Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020

Il n'existe pas ou une quantité limitée de données sur l'utilisation du daratumumab chez les femmes enceintes. Les études menées sur les animaux sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité reproductive (Cf. section "Sécurité préclinique"). Ce médicament n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Ce médicament n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

- Femmes en âge de procréer/Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement par daratumumab.


- Fertilité
Aucune donnée n'est disponible pour déterminer les effets potentiels du daratumumab sur la fertilité de l'homme ou de la femme (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Il n'a pas été établi si le daratumumab est excrété dans le lait maternel humain.

Un risque pour les nouveaux-nés /nourrissons ne peut pas être exclu. Une décision doit être prise d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter / s'abstenir du traitement par daratumumab en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme

Daratumumab n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, une fatigue a été rapportée chez des patients recevant daratumumab et ceci doit être pris en compte en cas de conduite ou d'utilisation de machine.