AUTRE MEDICAMENT EN CARDIOLOGIE A VISEE ANTI-ANGINEUSE,

Code ATC : C01EB15.
(C : système cardio-vasculaire)


* Mécanisme d'action

La trimétazidine, en préservant le métabolisme énergétique de la cellule exposée à l'hypoxie ou à l'ischémie, empêche l'abaissement du taux intracellulaire de l'ATP.

Elle assure ainsi le fonctionnement des pompes ioniques et des flux transmembranaires sodium-potassium et maintient l'homéostasie cellulaire.

La trimétazidine inhibe la bêta-oxydation des acides gras en bloquant la 3-ketoacyl coenzyme A thiolase, ce qui par conséquent stimule l'oxydation du glucose. L'énergie ainsi générée dans la cellule ischemiée par oxydation du glucose, requiert une consommation moindre en oxygène par rapport à la bêta-oxydation. La potentialisation de l'oxydation du glucose optimise le processus énergétique cellulaire et permet de ce fait le maintien d'un métabolisme énergétique adéquat pendant l'ischémie.


* Effets pharmacodynamiques

Chez les patients ayant une cardiopathie ischémique, la trimétazidine agit comme un agent métabolique, préservant au niveau myocardique les taux intracellulaires de phosphates énergétiques. Les effets anti-ischémiques sont obtenus en l'absence d'effets hémodynamiques concomitants.


* Efficacité et sécurité clinique

Les études cliniques ont démontré l'efficacité et la sécurité de la trimétazidine dans le traitement de patients atteints d'un angor chronique, en monothérapie ou en association à d'autres traitements antiangineux chez des patients insuffisamment contrôlés.

Dans une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (TRIMPOL-II), conduite chez 426 patients pendant 12 semaines, la trimétazidine (60 mg/jour) en association au metoprolol 100 mg par jour (50 mg 2 fois par jour), a amélioré de façon statistiquement significative les paramètres d'épreuves d'effort et les symptômes cliniques versus placebo : durée totale de l'exercice + 20,1s, p = 0,023, travail total +0,54 METs, p = 0,001, délai d'apparition d'un sous-décalage du segment ST de 1 mm +33,4s, p = 0,003, délai d'apparition de l'angor +33,9s, p < 0,001, fréquence des crises angineuses/ semaine, -0,73, p = 0,014, consommation hebdomadaire de dérivés nitrés d'action rapide -0,63, p = 0,032, sans changement hémodynamique.

Dans une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (Sellier), conduite chez 223 patients recevant 50 mg d'aténolol (une fois par jour), l'ajout d'un comprimé à libération modifiée (2 fois par jour) de trimétazidine 35 mg, pendant 8 semaines, a entraîné un allongement significatif (+34,4s, p = 0,03) versus placebo, du délai d'apparition d'un sous-décalage de 1 mm du segment ST à l'épreuve d'effort, dans un sous-groupe de patients (n = 173), 12 heures après la prise. Une différence significative a également été mise en évidence sur le délai d'apparition de l'angor (p = 0,049). Il n'y a pas de différence significative entre les groupes, sur les critères secondaires d'évaluation (durée totale de l'exercice, travail total et critères d'évaluation cliniques).

Dans une étude randomisée, en double-aveugle (étude Vasco), conduite pendant trois mois chez 1962 patients recevant 50 mg d'aténolol par jour, deux dosages de trimétazidine (70 mg/jour et 140 mg/jour) ont été évalués versus placebo. La trimétazidine n'a pas démontré de bénéfice dans la population totale, incluant des patients symptomatiques et asymptomatiques, sur les critères d'évaluation ergométriques (durée totale de l'effort, délai d'apparition d'un sous-décalage ST de 1 mm et délai d'apparition de l'angor) et cliniques. La trimétazidine (140 mg) a cependant amélioré de façon significative la durée totale de l'effort (+23,8s versus +13,1s placebo ; p = 0,001) et le délai d'apparition de l'angor (+43,6s versus +32,5s placebo ; p = 0,005), dans le sous-groupe de patients symptomatiques (n = 1574) défini dans une analyse post-hoc.

. Par voie orale, l'absorption de la trimétazidine est rapide et le pic plasmatique apparaît moins de 2 heures après la prise du médicament.

. La concentration plasmatique maximale atteinte, après administration unique per os de 20 mg de trimétazidine, est d'environ 55 ng/ml.

. L'état d'équilibre, atteint entre 24 et 36 heures lors d'une administration répétée, est très stable au cours du traitement.

. Le volume apparent de distribution est de 4,8 litres/kg ce qui préjuge d'une bonne diffusion tissulaire; la fixation protéique est faible: sa valeur mesurée in vitro est de 16 %.

. L'élimination de la trimétazidine se fait principalement par voie urinaire essentiellement sous forme de produit inchangé.

La demi-vie d'élimination est en moyenne de 6 heures.


* Populations particulières

- Insuffisants rénaux

L'exposition à la trimétazidine est en moyenne multipliée par deux chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 35 et 90 mL/min) en comparaison aux jeunes volontaires sains ayant une fonction rénale normale. Aucun problème de sécurité n'a été observé dans cette population par rapport à la population générale.

- Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques de la trimétazidine n'ont pas été évalués dans la population pédiatrique (<18 ans).

Les études de toxicité chronique réalisées chez les chiens et chez les rats par voie orale ont montré un bon profil de sécurité.

Le potentiel génotoxique a été évalué dans les études in vitro incluant l'évaluation du potentiel mutagène et clastogène et dans une étude in vivo. Tous les tests se sont révélés négatifs.

Les études de reprotoxicité réalisées chez la souris, le lapin et le rat n'ont pas montré d'embryotoxicité ni de tératogénicité. Chez le rat, la fertilité n'a pas été altérée et aucun effet sur le développement postnatal n'a été observé.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en cardiologie. Renouvellement non restreint.

La trimétazidine est indiquée en association dans le traitement symptomatique des patients adultes atteints d'angine de poitrine (angor) stable insuffisamment contrôlés, ou présentant une intolérance aux traitements antiangineux de première intention.

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode et voie d'administration

Voie orale.
Ce médicament est à administrer au moment des repas.


* Comment prendre ce médicament ? (notice)

- Mode d'administration
Voie orale.
La mesure doseuse graduée permet de délivrer sans difficulté le nombre de gouttes prescrit.

. Enfoncer totalement le piston dans le corps de la mesure doseuse et introduire celle-ci dans le flacon.
. Soulever le piston jusqu'à la graduation correspondant au nombre de gouttes désiré.
. En enfonçant le piston, délivrer le contenu de la mesure doseuse dans un demi-verre d'eau.

Après usage, rincer la mesure doseuse à l'eau.

Durée du traitement
DANS TOUS LES CAS SE CONFORMER STRICTEMENT A L'ORDONNANCE DE VOTRE MEDECIN

- Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre ce médicament
Reprendre le traitement normalement. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

La tolérance et l'efficacité de la trimétazidine n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Il n'y a pas de données disponibles.

La tolérance et l'efficacité de la trimétazidine n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Il n'y a pas de données disponibles.

La tolérance et l'efficacité de la trimétazidine n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Il n'y a pas de données disponibles.

La tolérance et l'efficacité de la trimétazidine n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Il n'y a pas de données disponibles.

Ce médicament est contre-indiqué en cas de :
- Hypersensibilité à la trimétazidine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Liste des excipients".
- Maladie de Parkinson, symptômes parkinsoniens, tremblement, syndrome des jambes sans repos et autres anomalies motrices reliées.
- Insuffisance rénale sévère (Clairance de la créatinine < 30 ml/min).

Ce médicament n'est pas un traitement curatif de la crise d'angor, il n'est pas non plus indiqué comme traitement initial de l'angor instable, ou de l'infarctus du myocarde, ni dans la phase pré-hospitalière ni pendant les premiers jours d'hospitalisation.

En cas de survenue d'une crise d'angor, une réévaluation de la coronaropathie s'impose, et une adaptation du traitement doit être discutée (traitement médicamenteux et éventuellement revascularisation).

La trimétazidine peut induire ou aggraver des symptômes parkinsoniens (tremblement, akinésie, hypertonie), qui doivent être régulièrement recherchés, surtout chez les sujets âgés. En cas de doute, les patients doivent être adressés à un neurologue, pour des examens appropriés.

La survenue de troubles du mouvement tels que des symptômes parkinsoniens, un syndrome des jambes sans repos, des tremblements, une instabilité posturale, doit conduire à l'arrêt définitif de la trimétazidine.

L'incidence de ces cas est faible et ils sont habituellement réversibles à l'arrêt du traitement. La majorité des patients récupère dans les 4 mois suivant l'arrêt de la trimétazidine. Si les symptômes parkinsoniens persistent plus de 4 mois après l'arrêt du traitement, il faut demander l'avis d'un neurologue.

Des chutes peuvent survenir en lien avec une instabilité posturale ou une hypotension artérielle, en particulier chez les patients sous traitement antihypertenseur (Cf. rubrique "Effets indésirables").

La trimétazidine doit être prescrite avec précaution chez les patients pour lesquels une augmentation de l'exposition est attendue :
. Insuffisance rénale modérée (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacocinétiques"),
. Sujets âgés de plus de 75 ans (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration").

Ce médicament est généralement déconseillé pendant l'allaitement (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement")

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de propyle et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Journal officiel du 30 décembre 2023

Ministère de l'europe et des affaires étrangères.

Décret no 2023-1334 du 29 décembre 2023 portant publication de l'amendement à l'annexe I de la convention internationale contre le dopage dans le sport, adopté à Paris le 15 novembre 2023 (1)


CODE MONDIAL ANTIDOPAGE

LISTE DES INTERDICTIONS 2024 - STANDARD INTERNATIONAL

Entrée en vigueur le 1er janvier 2024

Le texte officiel de la Liste des interdictions est maintenu par l'AMA et sera publié en anglais et en français. En cas de conflit entre les versions anglaise et française, la version anglaise prévaudra.

Voici quelques termes utilisés dans cette Liste des substances et des méthodes interdites :

INTERDITE EN COMPÉTITION
Sous réserve d'une période différente ayant été approuvée par l'AMA pour un sport donné, la période En compétition est en principe la période commençant juste avant minuit (à 23 h 59) la veille d'une compétition à laquelle le sportif doit participer jusqu'à la fin de la compétition et le processus de collecte des échantillons.

INTERDITE EN PERMANENCE
Cela signifie que la substance ou la méthode est interdite en tout temps tel que défini dans le Code.

SPÉCIFIÉE ET NON-SPÉCIFIÉE
Conformément à l'article 4.2.2 du Code mondial antidopage, "aux fins de l'application de l'article 10, toutes les substances interdites sont des substances spécifiées sauf mention contraire dans la Liste des interdictions. Aucune méthode interdite ne sera considérée comme une méthode spécifiée si elle n'est pas identifiée comme telle dans la Liste des interdictions". Selon le commentaire de l'article, "les substances et méthodes spécifiées identifiées à l'article 4.2.2 ne devraient en aucune manière être considérées comme moins importantes ou moins dangereuses que d'autres substances ou méthodes dopantes. Au contraire, ce sont simplement des substances et des méthodes qui ont plus de probabilité d'avoir été consommées ou utilisées par un sportif dans un but autre que l'amélioration des performances sportives."

SUBSTANCES D'ABUS
Conformément à l'article 4.2.3 du Code, les substances d'abus sont "les substances interdites qui sont spécifiquement identifiées comme des substances d'abus dans la Liste des interdictions parce qu'elles donnent souvent lieu à des abus dans la société en dehors du contexte sportif". Ce qui suit sont désignées Substances d'abus : cocaïne, diamorphine (héroïne), méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA/"ecstasy"), tétrahydrocannabinol (THC).

SUBSTANCES ET METHODES INTERDITES EN PERMANENCE (EN ET HORS COMPETITION)

SUBSTANCES INTERDITES


* S0. SUBSTANCES NON APPROUVEES

Toutes les substances de cette classe sont interdites en permanence (en et hors compétition). Toutes les substances interdites de cette classe sont des substances spécifiées.
Toute substance pharmacologique non incluse dans une section de la Liste ci-dessous et qui n'est pas actuellement approuvée pour une utilisation thérapeutique chez l'Homme par une autorité gouvernementale réglementaire de la santé (par ex. médicaments en développement préclinique ou clinique ou médicaments discontinués, médicaments à façon, substances approuvées seulement pour usage vétérinaire) est interdite en permanence.
Cette classe couvre de nombreuses substances différentes, y compris, mais sans s'y limiter, le BPC-157, le 2,4- dinitrophénol (DNP) et les activateurs de la troponine (par ex. le reldesemtiv et le tirasemtiv).


* S4. MODULATEURS HORMONAUX ET METABOLIQUES

Les substances interdites des classes S4.1 et S4.2 sont des substances spécifiées. Celles des classes S4.3 et S.4.4 sont des substances non-spécifiées.
Certaines de ces substances peuvent être trouvées, sans limitation, dans les médicaments utilisés par ex. pour le traitement du cancer du sein, du diabète, de l'infertilité (femme), du syndrome des ovaires polykystiques.

Les hormones et modulateurs hormonaux suivants sont interdits :

S4.1. Inhibiteurs d'aromatase, incluant sans s'y limiter :
2-androsténol (5alpha-androst-2-ène-17-ol) ;
2-androsténone (5alpha-androst-2-ène-17-one) ;
3-androsténol (5alpha-androst-3-ène-17-ol) ;
3-androsténone (5alpha-androst-3-ène-17-one) ;
4-androstène-3,6,17 trione (6-oxo) ;
aminoglutéthimide ;
anastrozole ;
androsta-1,4,6-triène-3,17-dione (androstatriènedione) ;
androsta-3,5-diène-7,17-dione (arimistane) ;
exémestane ;
formestane ;
létrozole ;
testolactone.

S4.2. Substances anti-oestrogéniques [anti-œstrogènes et modulateurs (SERM), incluant sans s'y limiter :
bazédoxifène ;
clomifène ;
cyclofénil ;
fulvestrant ;
ospémifène ;
raloxifène ;
tamoxifène ;
torémifène.

S4.3. Agents prévenant l'activation du récepteur IIB de l'activine, incluant sans s'y limiter : :
les anticorps neutralisant l'activine A ;
les anticorps anti-récepteurs IIB de l'activine (par ex. bimagrumab) ;
les compétiteurs du récepteur IIB de l'activine par ex. récepteurs leurres de l'activine (par ex. ACE-031) ;
les inhibiteurs de la myostatine tels que les agents réduisant ou supprimant l'expression de la myostatine ;
les anticorps neutralisant la myostatine ou son précurseur (par ex. apitegromab, domagrozumab, landogrozumab, stamulumab) ;
les protéines liant la myostatine (par ex. follistatine, propeptide de la myostatine).

S4.4. Modulateurs métaboliques :

S4.4.1 Activateurs de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK), par ex. AICAR ; et agonistes du récepteur activé par les proliférateurs des péroxysomes delta (PPARdelta), par ex. acide 2-(2-méthyl-4-((4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)méthylthio)phénoxy) acétique (GW 1516, GW501516) et agonistes du récepteur Rev-erb?, par ex. SR9009, SR9011 ;

S4.4.2 Insulines et mimétiques de l'insuline ;

S4.4.3 Meldonium ;

S4.4.4 Trimétazidine.

La prise de certains médicaments peut déclencher une crise de porphyrie aigüe ou une éruption cutanée de bulles. Chez les porteurs de porphyries aigüe ou cutanée, la maladie demeure quiescente la plupart du temps. Les symptômes ne se manifestent généralement que lorsque plusieurs facteurs interagissent pour abaisser le seuil d'activation. L'âge, le sexe, de même que l'activité enzymatique résiduelle, déterminent la sensibilité aux agents qui peuvent précipiter la survenue des signes cliniques.

La vulnérabilité du patient à l'action des agents porphyrinogènes augmente si certains facteurs entrent en jeu, notamment un équilibre calorique négatif, une infection en cours, un stress physique ou psychologique, la consommation d'alcool, l'exposition à un solvant organique ou un traitement avec un médicament ou des hormones sexuelles potentiellement porphyrinogènes.

Chez les femmes, la sensibilité augmente également durant les périodes de bouleversement hormonal, par exemple durant la période prémenstruelle, au cours du premier mois de grossesse et dans la période précédant ou suivant l'accouchement.

Les médicaments sont classés en trois catégories distinctes selon leur compatibilité avec les porphyries : ils sont autorisés, interdits ou non-classés.

Cette classification constitue une forme de conseil qui repose sur une évaluation précise de l'expérience clinique internationale, des cas cliniques publiés, de la liste des médicaments publiée antérieurement et des considérations théoriques. Cependant, la qualité des comptes-rendus de patients utilisés dans ces évaluations est souvent insatisfaisante. Les évidences cliniques disponibles pour la plupart des évaluations sont également insuffisantes. De plus, les modèles théoriques sur les mécanismes d'actions des médicaments utilisées dans les porphyries sont encore incomplets.

Le médicament de première intention pour un porteur de porphyrie hépatique aigüe est toujours celui classé comme autorisé.

En cas de doute, contactez le Centre Français des Porphyries.

La prise de certains médicaments peut déclencher une crise de porphyrie aigüe ou une éruption cutanée de bulles. Chez les porteurs de porphyries aigüe ou cutanée, la maladie demeure quiescente la plupart du temps. Les symptômes ne se manifestent généralement que lorsque plusieurs facteurs interagissent pour abaisser le seuil d'activation. L'âge, le sexe, de même que l'activité enzymatique résiduelle, déterminent la sensibilité aux agents qui peuvent précipiter la survenue des signes cliniques.

La vulnérabilité du patient à l'action des agents porphyrinogènes augmente si certains facteurs entrent en jeu, notamment un équilibre calorique négatif, une infection en cours, un stress physique ou psychologique, la consommation d'alcool, l'exposition à un solvant organique ou un traitement avec un médicament ou des hormones sexuelles potentiellement porphyrinogènes.

Chez les femmes, la sensibilité augmente également durant les périodes de bouleversement hormonal, par exemple durant la période prémenstruelle, au cours du premier mois de grossesse et dans la période précédant ou suivant l'accouchement.

Les médicaments sont classés en trois catégories distinctes selon leur compatibilité avec les porphyries : ils sont autorisés, interdits ou non-classés.

Cette classification constitue une forme de conseil qui repose sur une évaluation précise de l'expérience clinique internationale, des cas cliniques publiés, de la liste des médicaments publiée antérieurement et des considérations théoriques. Cependant, la qualité des comptes-rendus de patients utilisés dans ces évaluations est souvent insatisfaisante. Les évidences cliniques disponibles pour la plupart des évaluations sont également insuffisantes. De plus, les modèles théoriques sur les mécanismes d'actions des médicaments utilisées dans les porphyries sont encore incomplets.

Le médicament de première intention pour un porteur de porphyrie hépatique aigüe est toujours celui classé comme autorisé.

En cas de doute, contactez le Centre Français des Porphyries.

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la trimétazidine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (cf. rubrique "Données de sécurité préclinique"). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de ce médicament pendant la grossesse.

* Fertilité

Les études de reprotoxicité n'ont pas montré d'effet sur la fertilité des rats mâles et femelles (cf. rubrique "Données de sécurité préclinique").

* Allaitement

On ne sait pas si la trimétazidine/métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

La trimétazidine n'a pas montré d'effets hémodynamiques dans les études cliniques, cependant des cas de vertiges et de somnolence ont été observés après commercialisation (Cf. rubrique "Effets indésirables"), pouvant affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.