Les femmes doivent éviter une grossesse si elles sont traitées par ce médicament et dans les six mois suivant la fin du traitement.

Les femmes doivent éviter une grossesse si leur partenaire sont traités par ce médicament et dans les six mois suivant la fin du traitement.

Cependant, tant que plus d'expérience n'a pas été recueillie, la posologie de doxorubicine chez des patients ayant une fonction hépatique altérée doit être diminuée, basé sur l'expérience des études cliniques dans le cancer du sein et de l'ovaire.

Cependant, tant que plus d'expérience n'a pas été recueillie, la posologie de doxorubicine chez des patients ayant une fonction hépatique altérée doit être diminuée, basé sur l'expérience des études cliniques dans le cancer du sein et de l'ovaire.

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :

- mettre une blouse à manches longues et poignets serrés afin d'éviter toute projection de solution sur la peau,
- porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,
- mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains,
- préparer la solution sur un champ de travail,
- arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine,
- éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet,
- détruire les déchets toxiques,
- manipuler les excreta et vomissures avec précaution.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Compte tenu des différences entre le profil pharmacocinétique et les schémas de doses, l'utilisation de ce médicament ne doit pas être interchangeable avec d'autres formulations à base de chlorhydrate de doxorubicine.


* Toxicité cardiaque

Il est recommandé que tous les patients traités par ce médicament soient soumis à une surveillance de l'ECG de façon régulière et fréquente. Des modifications transitoires de l'ECG telles un aplatissement de l'onde T, un sous-décalage du segment S-T et des arythmies bénignes, ne justifient pas l'interruption du traitement par ce médicament. En revanche, une réduction du complexe QRS est considérée comme plus significative d'une cardiotoxicité. Dans ce cas, le test de référence des atteintes myocardiques par les anthracyclines, c'est-à-dire la biopsie endomyocardique, doit être envisagé.

De manière plus spécifique que par l'ECG, la fonction cardiaque peut être évaluée et surveillée par la mesure de la fraction d'éjection systolique du ventricule gauche par échographie ou, de préférence, par angiographie multiplane (MUGA). Ces tests doivent être pratiqués régulièrement avant le début du traitement par ce médicament et répétés périodiquement pendant le traitement. L'évaluation de la fonction ventriculaire gauche est requise avant chaque nouvelle administration de ce médicament lorsque la dose cumulée individuelle d'anthracycline excède 450 mg/m2.

Les tests et méthodes de surveillance de la fonction cardiaque mentionnés ci-dessus relatifs au suivi d'un traitement par les anthracyclines doivent être utilisés dans l'ordre suivant : ECG, mesure de la fraction d'éjection du ventricule gauche, biopsie endomyocardique. Si l'un de ces tests révèle une atteinte cardiaque possible par ce médicament, il convient de mettre soigneusement en balance le bénéfice de la poursuite du traitement et le risque d'une atteinte myocardique.

Chez les patients ayant une pathologie cardiaque nécessitant un traitement, n'administrer ce médicament que lorsque le bénéfice du traitement l'emporte sur le risque encouru.

Prendre des précautions chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque et traités par ce médicament.

Lorsqu'une cardiomyopathie est suspectée, c'est-à-dire que la fraction d'éjection ventriculaire gauche a diminué de façon substantielle par rapport aux valeurs de pré-traitement, et/ou que la fraction d'éjection ventriculaire gauche est plus basse que la valeur pronostique attendue (par exemple < 45 %), une biopsie endomyocardique est à envisager et il convient de mettre soigneusement en balance le bénéfice de la poursuite du traitement et le risque de provoquer une lésion cardiaque irréversible.

Une insuffisance cardiaque congestive due à une cardiomyopathie peut survenir brutalement, sans modification préalable de l'ECG, et peut aussi s'observer plusieurs semaines après l'arrêt du traitement.

Des précautions doivent être prises chez les patients ayant déjà reçu d'autres anthracyclines. La dose totale de chlorhydrate de doxorubicine doit également prendre en compte tout traitement préalable (ou concomitant) par des composés cardiotoxiques tels que d'autres anthracyclines/anthraquinones ou par exemple le 5-fluorouracile. La toxicité cardiaque peut également survenir pour des doses cumulées d'anthracycline inférieures à 450 mg/m2 chez les patients avec une irradiation médiastinale préalable ou chez ceux recevant un traitement concomitant par cyclophosphamide.

Le profil de tolérance cardiaque du dosage recommandé dans le cancer du sein et de l'ovaire (50 mg/m2) est similaire au profil du dosage de 20 mg/m2 chez les patients ayant un SK-SIDA (cf. "Effets indésirables").


* Myélosuppression

De nombreux patients traités par ce médicament présentent une myélosuppression avant traitement due à des facteurs tels que leur infection préexistante par le VIH ou les nombreux traitements associés ou préalables, ou des tumeurs impliquant la moelle osseuse. Dans une étude clinique pivot chez des patients avec un cancer ovarien traité avec une dose de 50 mg/m2, la myélosuppression était généralement faible à modérée, réversible, et n'était pas associée à des épisodes d'infection neutropénique ou de complication septique. De plus, dans une étude clinique contrôlée de ce médicament vs. topotécan, l'incidence de la complication septique liée au traitement était substantiellement plus faible chez les patients avec cancer ovarien traités par ce médicament comparée au groupe de traitement topotécan. De même chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique recevant ce médicament en première ligne, une faible incidence de myélosuppression a été observée. Contrairement à l'expérience chez les patients avec cancer du sein ou de l'ovaire, la myélosuppression semble être l'effet indésirable dose-limitant chez les patients avec SK-SIDA (cf. "Effets indésirables"). En raison du risque potentiel de myélosuppression, des numérations formule sanguine/plaquettes doivent être pratiquées fréquemment pendant la durée du traitement par ce médicament et, au minimum, avant chaque administration de ce médicament.

Une myélosuppression sévère et persistante peut entraîner une surinfection ou des hémorragies.

D'après les études cliniques contrôlées chez les patients avec SK-SIDA versus l'association bléomycine/vincristine, il semble que les infections opportunistes soient plus fréquentes lors du traitement par ce médicament. Patients et médecins doivent être informés de cette plus grande incidence et prendre les mesures nécessaires.


* Hémopathies malignes secondaires

Comme avec d'autres agents anticancéreux altérant l'ADN, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observés après traitement combiné incluant la doxorubicine. En conséquence, tout patient traité par de la doxorubicine devrait faire l'objet d'un suivi hématologique.


* Tumeurs secondaires de la cavité buccale

De très rares cas de cancers secondaires de la cavité buccale ont été observés chez les patients exposés à la doxorubicine durant une longue période (supérieure à un an) ou ayant reçu une dose cumulée de doxorubicine supérieure à 720 mg/m2. Des cas de cancers secondaires de la cavité buccale ont été diagnostiqués à la fois en cours de traitement par doxorubicine et jusqu'à 6 ans après la dernière dose. Les patients doivent être examinés à intervalles réguliers à la recherche d'ulcération de la cavité buccale ou de toute gêne buccale qui pourrait indiquer un cancer secondaire de la cavité buccale.


* Réactions liées à la perfusion

Des réactions sérieuses et engageant parfois le pronostic vital liées à la perfusion, caractérisées par des réactions de type allergique ou anaphylactoïde, avec des symptômes tels que asthme, bouffée de chaleur, rash urticarien, douleur thoracique, fièvre, hypertension, tachycardie, prurit, sueurs, souffle court, oedème de la face, frissons, douleur dorsale, oppression thoracique et de la gorge et/ou hypotension pouvant survenir dans les minutes qui suivent le début de la perfusion de ce médicament. Des convulsions liées aux réactions à la perfusion ont été très rarement observées. Un arrêt temporaire de la perfusion sans traitement additionnel résout habituellement ces symptômes. Cependant, les médicaments traitant ces symptômes (par exemple anti-histaminiques, corticoïdes, adrénaline et anticonvulsivants), ainsi qu'un équipement d'urgence doivent être disponibles pour une utilisation immédiate. Chez la plupart des patients le traitement peut être poursuivi après la disparition de tous les symptômes, sans réapparition. Les réactions liées à la perfusion réapparaissent rarement après le premier cycle de traitement. Afin de minimiser le risque de réactions liées à la perfusion, la dose initiale doit être administrée à une vitesse inférieure ou égale à 1 mg/minute (Cf. rubrique "Posologie").


* Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP)

L'EPP se caractérise par une éruption cutanée douloureuse maculo-érythémateuse. Chez les patients qui présentent cet événement, il survient généralement après deux ou trois cycles de traitement. Généralement, on observe une amélioration après 1 à 2 semaines et dans certains cas, la résolution complète peut nécessiter 4 semaines ou plus. La pyridoxine à une dose de 50 à 150 mg par jour et des corticoïdes ont été utilisés pour la prophylaxie et le traitement de l'EPP, toutefois ces thérapies n'ont pas été évaluées dans les essais de phase III. D'autres stratégies visant à prévenir et traiter l'EPP comprennent le refroidissement des mains et des pieds en les exposant à de l'eau froide (immersion, bain), la prévention du contact avec de l'eau chaude/bouillante et des frottements (pas de chaussettes, ni de gants ou de chaussures serrées). L'EPP semble être principalement liée au schéma thérapeutique et peut être réduite en prolongeant l'intervalle d'administration de 1 à 2 semaines (Cf. rubrique "Posologie"). Toutefois, cette réaction peut être grave et invalidante chez certains patients et peut nécessiter l'arrêt du traitement (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Extravasation

Bien qu'une nécrose locale suite à une extravasation n'ait été que très rarement signalée, on considère que ce médicament est irritant. Les études animales montrent que l'administration du chlorhydrate de doxorubicine sous forme d'une formulation liposomale réduit le risque de lésion par extravasation. En présence de signes ou symptômes d'extravasation (par exemple, picotements, érythème), arrêtez immédiatement la perfusion et réinitiez-la dans une autre veine. L'application de glace au site de l'extravasation pendant environ 30 minutes peut aider à soulager la réaction locale. Ce médicament ne doit pas être administré par voie intramusculaire, ni par voie souscutanée.


* Patients diabétiques

A noter que chaque flacon de ce médicament contient du saccharose et est administré dans du glucose à 5 % (50 mg/ml) solution pour perfusion.


* Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium".

Pour les événements indésirables fréquents ayant nécessité une modification des doses ou un arrêt de l'administration, Cf. rubrique "Effets indésirables".