Classe pharmacothérapeutique : agents cytotoxiques (anthracyclines et substances apparentées), Code ATC : L01DB01.


* Mécanisme d'action

La substance active de ce médicament est le chlorhydrate de doxorubicine, un antibiotique cytotoxique anthracyclinique, obtenu à partir de Streptomyces peucetius var. caesius. Le mécanisme exact de l'activité anti-tumorale de la doxorubicine n'est pas connu. On pense généralement que c'est l'inhibition de l'ADN, de l'ARN et de la synthèse protéique qui est responsable du principal effet cytotoxique. C'est probablement le résultat de l'intercalation de l'anthracycline entre les paires de bases adjacentes de l'ADN dans la double hélice, ce qui empêche son déroulement en vue de sa réplication.


* Efficacité et sécurité cliniques

Une étude de phase III randomisée comparant le chlorhydrate de doxorubicine à la doxorubicine chez des patients présentant un cancer du sein métastatique a été conduite chez 509 patients. L'objectif du protocole de démontrer la non infériorité entre le chlorhydrate de doxorubicine et la doxorubicine a été atteint, la valeur de l'Hazard Ratio (HR) pour la survie sans progression (SSP) était de 1,0 (IC à 95 % pour le HR = 0,82 - 1,22). Les valeurs de l'HR pour la SSP après ajustement sur les facteurs de pronostic étaient similaires à celles observées pour la population en intention de traiter (ITT).

L'analyse de la cardiotoxicité prenant en compte la dose cumulée d'anthracycline a montré que le risque de développer un effet cardiaque était significativement plus faible avec le chlorhydrate de doxorubicine qu'avec la doxorubicine (HR=3,16, p < 0,001). A des doses cumulées supérieures à 450 mg/m2 aucun effet cardiaque n'a été rapporté avec le chlorhydrate de doxorubicine.

Une étude de phase III comparant le chlorhydrate de doxorubicine au topotécan chez des patients présentant un carcinome épithélial de l'ovaire en échec après une chimiothérapie de première ligne à base de platine a été conduite chez 474 patients. Une augmentation de la survie globale (SG) a été notée pour les patients traités par le chlorhydrate de doxorubicine comparativement aux patients traités par le topotécan, comme l'indique le hasard ratio (HR) de 1,216 (IC à 95 % : 1,000 ; 1,478), p=0,050. Les taux de survie à 1, 2 et 3 ans étaient de 56,3 %, 34,7 % et 20,2 % respectivement pour le chlorhydrate de doxorubicine , et de 54,0 %, 23,6 % et 13,2 % pour le topotécan.

Dans le sous-groupe de patients dont la maladie était sensible au platine, la différence était plus importante : HR de 1,432 (IC à 95 % : 1,066 ; 1,923), p=0,017. Les taux de survie à 1, 2 et 3 ans étaient respectivement de 74,1 %, 51,2 % et 28,4 % pour le chlorhydrate de doxorubicine et de 66,2 %, 31,0 % et 17,5 % pour le topotécan.

Les traitements étaient comparables dans le sous-groupe de patients dont la maladie était résistante au platine : HR de 1,069 (IC à 95 % : 0,823 ; 1,387), p=0,618. Les taux de survie à 1, 2 et 3 ans étaient respectivement de 41,5 %, 21,1 % et 13,8 % pour le chlorhydrate de doxorubicine et de 43,2 %, 17,2 % et 9,5 % pour le topotécan.

Une étude de phase III randomisée, en groupes parallèles, ouverte, multicentrique, comparant la tolérance et l'efficacité de l'association chlorhydrate de doxorubicine + bortézomib versus bortézomib en monothérapie chez des patients atteints de myélome multiple qui avaient reçu au moins un traitement antérieur et qui n'avaient pas progressé pendant le traitement à base d'anthracycline, a été conduite chez 646 patients. Une amélioration significative du critère principal temps avant progression (TTP) a été observée pour les patients ayant reçu l'association chlorhydrate de doxorubicine + bortézomib comparativement aux patients ayant reçu le bortézomib en monothérapie, amélioration indiquée par une réduction du risque (RR) de 35 % (IC à 95 % : 21-47 %), p < 0,0001, basée sur 407 événements TTP. Le TTP médian était de 6,9 mois pour les patients sous bortézomib en monothérapie, contre 8,9 mois pour les patients sous chlorhydrate de doxorubicine + bortézomib. Une analyse intermédiaire définie par le protocole (basée sur 249 événements TTP) a entraîné un arrêt précoce de l'étude, l'efficacité étant démontrée. Cette analyse intermédiaire a montré une réduction du risque de 45 % (IC à 95 % : 29-57 %), p < 0,0001. Le TTP médian était de 6,5 mois dans le groupe bortézomib en monothérapie, contre 9,3 mois dans le groupe chlorhydrate de doxorubicine + bortézomib. Ces résultats, quoique précoces, constituaient l'analyse finale définie par le protocole.
L'analyse finale de la survie globale réalisée après une durée médiane de suivi de 8,6 ans n'a montré aucune différence significative en termes de survie globale entre les deux bras de traitement. La médiane de survie globale était de 30,8 mois (IC à 95% ; 25,2-36,5 mois) chez les patients traités par bortézomib en monothérapie et de 33,0 mois (IC à 95% ; 28,9-37,1 mois) chez les patients traités par l'association chlorhydrate de doxorubicine + bortézomib.

Ce médicament est une formulation liposomale pégylée de chlorhydrate de doxorubicine, ayant une longue durée de circulation sanguine. Les liposomes pégylés contiennent des segments greffés en surface par le polymère hydrophile de méthoxypolyéthylène glycol (MPEG). Ces groupements linéaires de MPEG sont étalés sur la surface du liposome créant ainsi une pellicule protectrice qui réduit les interactions entre la double membrane lipidique et les composés plasmatiques. Cette disposition permet aux liposomes de ce médicament de se maintenir pendant des périodes prolongées dans la circulation sanguine. Les liposomes pégylés sont suffisamment petits (diamètre moyen approximatif 100 nm) pour passer intacts (extravasation) à travers les vaisseaux tumoraux altérés qui irriguent la tumeur. La preuve de la pénétration et de l'accumulation dans les tumeurs des liposomes pégylés à partir des vaisseaux sanguins a été établie dans les carcinomes coliques C-26 de la souris et chez la souris transgénique porteuse de lésions de type sarcome de Kaposi. Les liposomes pégylés ont également une matrice lipidique de faible perméabilité et un système tampon aqueux qui permet de maintenir le chlorhydrate de doxorubicine sous forme encapsulée pendant le temps où le liposome reste dans la circulation.

La pharmacocinétique plasmatique de ce médicament chez l'homme diffère significativement de celle rapportée dans la littérature pour les préparations conventionnelles de chlorhydrate de doxorubicine. A faibles doses (10 mg/m2 - 20 mg/m2) ce médicament présente une pharmacocinétique linéaire. Sur l'intervalle de dose de 10 mg/m2 - 60 mg/m2, ce médicament présente une pharmacocinétique non-linéaire. Le chlorhydrate de doxorubcine conventionnel présente une distribution tissulaire étendue (volume de distribution de 700 à 1100 l/m2) et une clairance d'élimination rapide (24 à 73 l/h/m2). Au contraire, le profil pharmacocinétique de ce médicament montre que ce médicament est surtout confiné dans le volume vasculaire et que la clairance de la doxorubicine à partir du sang dépend du véhicule liposomal. La doxorubicine devient disponible lorsque les liposomes s'extravasent et pénètrent dans le compartiment tissulaire.

A doses équivalentes, les valeurs de la concentration plasmatique et les valeurs de l'ASC de ce médicament qui représentent surtout le chlorhydrate de doxorubicine liposomal pégylé (contenant 90 % à 95 % de la doxorubicine mesurée) sont significativement plus élevées que celles observées avec les préparations conventionnelles de chlorhydrate de doxorubicine.

Ce médicament ne doit pas être remplacé par d'autres formulations à base de chlorhydrate de doxorubicine.


* Pharmacocinétique de population

Les paramètres pharmacocinétiques de ce médicament ont été évalués chez 120 patients issus de 10 études cliniques différentes en utilisant une analyse pharmacocinétique de population. Les paramètres pharmacocinétiques de ce médicament sur l'intervalle de doses de 10 mg/m2 à 60 mg/m2 étaient bien décrits par un modèle bi-compartimental non-linéaire d'ordre zéro et une élimination type Michaelis-Menten. La clairance intrinsèque moyenne de ce médicament était de 0,030 l/h/m2 (intervalle 0,008 à 0,152 l/h/m2) et le volume de distribution moyen était de 1,93 l/m2 (intervalle 0,96 - 3,85 l/m2) proche du volume plasmatique, La demi-vie apparente s'étalait entre 24 et 231 heures, avec une moyenne de 73,9 heures.


* Patients avec cancer du sein

Les paramètres pharmacocinétiques de ce médicament déterminés sur 18 patients avec cancer du sein étaient similaires aux paramètres pharmacocinétiques déterminés sur une population plus grande de 120 patients avec différents cancers. La clairance intrinsèque moyenne était de 0,016 l/h/m2 (intervalle 0,008 - 0,027 l/h/m2), le volume de distribution moyen était de 1,46 l/m2 (intervalle 1,10 - 1,64 l/m2). La demi-vie apparente moyenne était de 71,5 heures (intervalle 45,2 - 98,5 heures).


* Patients avec cancer ovarien

Les paramètres pharmacocinétiques de ce médicament déterminés sur 11 patients avec carcinome ovarien étaient similaires aux paramètres pharmacocinétiques déterminés sur une population plus grande de 120 patients avec différents cancers. La clairance intrinsèque moyenne était de 0,021 l/h/m2 (intervalle 0,009 - 0,041 l/h/m2), le volume de distribution moyen était de 1,95 l/m2 (intervalle 1,67 - 2,40 l/m2). La demi-vie apparente moyenne était de 75,0 heures (intervalle 36,1 - 125 heures).


* Patients sarcome de Kaposi-SIDA

Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques de ce médicament ont été évalués chez 23 patients avec sarcome de Kaposi qui avaient reçu des doses uniques de 20 mg/m2 administrées par perfusion de 30 minutes. Les paramètres pharmacocinétiques de ce médicament (représentant principalement le chlorhydrate de doxorubicine liposomal pégylé et de faibles doses de chlorhydrate de doxorubicine non-encapsulé) observés après des doses de 20 mg/m2 sont indiqués ci-dessous :

- Paramètres pharmacocinétiques (Moyenne +/- déviation standard) chez des patients avec sarcome de Kaposi-SIDA traités par ce médicament à 20 mg/m2 (n = 23) :
. concentration plasmatique maximale mesurée à la fin d'une perfusion de 30 minutes = 8,34 +/- 0,49 microgrammes/ml
. clairance plasmatique = 0,041 +/- 0,004 l/h/m2
. Volume de distribution = 2,72 +/- 0,12 l/m2
. ASC = 590 +/- 58,7 microgrammes/ml.h
. Demi-vie lambda 1 = 5,2 +/- 1,4 heures
. Demi-vie lambda 2 = 55,0 +/- 4,8 heures.

D'après les études de toxicité par administration réitérée conduites chez l'animal, le profil toxicologique de ce médicament est semblable à celui observé chez l'homme pour les traitements par perfusion au long cours de chlorhydrate de doxorubicine conventionnel. Avec ce médicament, l'encapsulage du chlorhydrate de doxorubicine dans des liposomes pégylés conduit à modifier l'intensité de ces effets de la façon suivante.


* Toxicité cardiaque

Des études chez le lapin ont démontré une cardiotoxicité plus faible de ce médicament par rapport aux préparations conventionnelles de chlorhydrate de doxorubicine.


* Toxicité dermatologique

Au cours d'études de toxicité par administration réitérée de ce médicament chez le rat et le chien, des lésions dermiques inflammatoires sévères avec ulcération ont été observées à des doses thérapeutiques. Dans l'étude chez le chien, l'incidence et la sévérité de ces lésions ont été réduites en diminuant les doses ou en espaçant les cycles. Des lésions identiques à celles connues sous le nom d'érythyodysesthésie palmo-plantaire ont également été observées chez des malades traités par des perfusions au long cours (cf. "Effets indésirables").


* Réponse anaphylactique

Au cours d'études de toxicité par administration réitérée chez le chien, une réponse aiguë caractérisée par hypotension, pâleur des muqueuses, sialorrhée, vomissement, périodes d'hyperactivité suivies d'hypoactivité et de léthargie, a été observée après administration de liposomes pégylés (placebo). Une réponse similaire, mais moins sévère, a également été observée chez les chiens traités par ce médicament et le chlorhydrate de doxorubicine conventionnel.

L'hypotension a pu être réduite par un traitement préalable par antihistaminiques. Quoi qu'il en soit, les réponses obtenues n'ont jamais mis en cause le pronostic vital et les chiens se sont rapidement rétablis après arrêt du traitement.


* Toxicité locale

Les études de tolérance sous-cutanée suggèrent une diminution du risque de lésion de la peau et des tissus adjacents par ce médicament par rapport au chlorhydrate de doxorubicine conventionnel en cas d'extravasation.


* Mutagenèse et cancérogenèse

Bien qu'aucune étude n'ait été conduite avec ce médicament, le chlorhydrate de doxorubicine, substance pharmacologiquement active de ce médicament, est mutagène et cancérogène. Les liposomes pégylés placebo ne sont ni mutagènes ni génotoxiques.


* Action sur la reproduction

Après administration d'une dose unique de 36 mg/kg, ce médicament a provoqué des atrophies ovariennes et testiculaires faibles et modérées chez la souris. Chez le rat, après administration réitérée de doses supérieures ou égales à 0,25 mg/kg/jour, on a observé une diminution du poids des testicules et une hypospermie ; chez le chien, après administration réitérée de doses de 1 mg/kg/jour, on a observé une dégénération diffuse des tubes séminifères et une diminution notable de la spermatogenèse (cf. "Grossesse et allaitement").


* Néphrotoxicité

Une étude a montré que ce médicament administré en intraveineux, à une dose unique, de plus de deux fois la dose clinique, produit une toxicité rénale chez les singes. La toxicité rénale a d'ailleurs été observée avec le chlorhydrate de doxorubicine chez les rats et les lapins avec des doses uniques inférieures. L'analyse des données de tolérance de ce médicament chez les patients depuis la mise sur le marché n'a pas suggéré un lien significatif entre néphrotoxicité et ce médicament, par conséquent ces observations chez les singes peuvent ne pas être pertinentes dans l'évaluation des risques pour le patient.