* Mécanisme d'action

Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des Janus kinases (JAK) JAK1 et JAK2 (valeurs CI50 de 3,3 nM et 2,8 nM pour les enzymes JAK1 et JAK2 respectivement). Ces enzymes sont impliquées dans la signalisation de différents facteurs de croissance et cytokines importants dans l'hématopoïèse et la fonction immunitaire.

La myélofibrose (MF) est une néoplasie myéloproliférative connue pour être associée à une dérégulation de la signalisation JAK1 et JAK2. Il semble que la base de cette dérégulation inclut des taux élevés de cytokines circulantes qui activent la voie JAK/STAT, des mutations activatrices telles que JAK2-V617F et l'inactivation de mécanismes régulateurs négatifs. Une dérégulation de la signalisation JAK est observée chez les patients atteints de myélofibrose, quel que soit le statut mutationnel JAK2-V617F.

Le ruxolitinib inhibe la signalisation JAK/STAT et la prolifération cellulaire de modèles de cellules d'hémopathies malignes dépendantes des cytokines, ainsi que des cellules Ba/F3 rendues indépendantes des cytokines en exprimant la protéine mutée JAK2V617F, avec des CI50 de 80 à 320 nM.


* Effets pharmacodynamiques

Chez des volontaires sains et des patients atteints de myélofibrose, le ruxolitinib inhibe la phosphorylation de STAT3 induite par la cytokine dans le sang total. Chez des volontaires sains et des patients atteints de myélofibrose, l'inhibition de la phosphorylation de STAT3 par le ruxolitinib a été maximale 2 heures après l'administration et elle est revenue à des valeurs proches des valeurs initiales en 8 heures, ce qui indique l'absence d'accumulation de la molécule mère ou des métabolites actifs.

Chez les patients atteints de myélofibrose, les élévations initiales des marqueurs inflammatoires associés aux symptômes constitutionnels tels que le TNFa, l'IL-6 et la CRP ont régressé après le traitement par le ruxolitinib. Les patients ne sont pas devenus réfractaires aux effets pharmacodynamiques du ruxolitinib au cours du temps.

Une étude approfondie de l'intervalle QT chez des volontaires sains, n'a pas montré de signes d'un effet sur l'allongement du QT/QTc par le ruxolitinib après administration de doses uniques allant jusqu'à la dose suprathérapeutique de 200 mg, ce qui indique que le ruxolitinib n'a pas d'effet sur la repolarisation cardiaque.


* Efficacité et sécurité clinique

Deux études de phase III randomisées (COMFORT-I et COMFORT-II) ont été menées chez des patients atteints de myélofibrose (myélofibrose primitive, myélofibrose secondaire à une maladie de Vaquez ou myélofibrose secondaire à une thrombocythémie essentielle). Dans les deux études, les patients présentaient une splénomégalie palpable de plus de 5 cm en dessous du rebord costal et une classification pronostique de risque intermédiaire-2 (2 facteurs pronostiques) ou élevé (> ou = 3 facteurs pronostiques) selon les critères de consensus de l'International Working Group (IWG). La dose initiale de ruxolitinib était basée sur la numération plaquettaire. COMFORT-I était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 309 patients qui étaient réfractaires ou non candidats au traitement standard. Les patients ont reçu le ruxolitinib ou un placebo. Le critère d'efficacité principal était le pourcentage de patients obtenant à la semaine 24 une réduction > ou = 35 % du volume de la rate, mesuré par IRM ou TDM, par rapport au début de l'étude.

Les critères secondaires étaient la durée du maintien d'une réduction > ou = 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude, le pourcentage de patients présentant une réduction > ou = 50 % du score total de symptômes à la semaine 24 par rapport au score initial, évalué à l'aide du carnet patient Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF) v2.0 modifié, une modification du score total de symptômes à la semaine 24 par rapport au score initial, évalué à l'aide du carnet patient MFSAF v2.0 modifié et la survie globale.

COMFORT-II était une étude randomisée en ouvert menée chez 219 patients. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2/1 pour recevoir le ruxolitinib ou le meilleur traitement disponible (BAT - Best available therapy). Le meilleur traitement disponible était choisi par l'investigateur individuellement pour chaque patient. Dans le groupe BAT, 47 % des patients ont reçu l'hydroxyurée et 16 % des corticoïdes. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le pourcentage de patients obtenant à la semaine 48 une réduction > ou = 35 % du volume de la rate, mesuré par IRM ou TDM, par rapport au début de l'étude.

Un critère secondaire de l'étude COMFORT-II était le pourcentage de patients obtenant une réduction > ou = 35 % du volume de la rate mesuré par IRM ou TDM à la semaine 24 par rapport au début de l'étude. La durée du maintien d'une réduction > ou = 35 % par rapport aux valeurs initiales, la survie globale, la survie sans progression et la survie sans leucémie était également des critères secondaires.

Dans les études COMFORT-I et COMFORT-II, les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient comparables entre les groupes de traitement.

Pourcentage de patients ayant obtenu une réduction > ou = 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude à la semaine 24 dans l'étude COMFORT-I et à la semaine 48 dans l'étude COMFORT-II

-> COMFORT-I

- Ruxolitinib (N = 155)
. Temps d'évaluation : Semaine 24
. Nombre (%) de patients présentant une réduction > ou = 35 % du volume de la rate : 65 (41,9)
. Intervalles de confiance à 95 % : 34,1 , 50,1
. Valeur P : < 0,0001

- Placebo (N = 153)
. Temps d'évaluation : Semaine 24
. Nombre (%) de patients présentant une réduction > ou = 35 % du volume de la rate : 1 (0,7)
. Intervalles de confiance à 95 % :0 , 3,6
. Valeur P : < 0,0001

-> COMFORT-II

- Ruxolitinib (N = 144)
. Temps d'évaluation : Semaine 48
. Nombre (%) de patients présentant une réduction > ou = 35 % du volume de la rate : 41 (28,5)
. Intervalles de confiance à 95 % : 21,3 , 36,6
. Valeur P : < 0,0001

- Meilleur traitement disponible (N = 72)
. Temps d'évaluation : Semaine 48
. Nombre (%) de patients présentant une réduction > ou = 35 % du volume de la rate : 0
. Intervalles de confiance à 95 % :0,0 , 5,0
. Valeur P : < 0,0001


Un pourcentage significativement plus élevé de patients du groupe ruxolitinib a obtenu une réduction > ou = 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude, quel que soit le statut mutationnel JAKV617F ou le sous-type de la maladie (myélofibrose primitive, myélofibrose secondaire à une maladie de Vaquez, myélofibrose secondaire à une thrombocythémie essentielle).


- Statut mutationnel JAKV617F :
Dans les études COMFORT-I et COMFORT-II, les taux de réponse des patients JAKV617F négatifs étaient inférieurs à ceux des patients JAKV617F positifs.

Chez les 80 patients de l'étude COMFORT-I et les 69 patients de l'étude COMFORT-II qui ont présenté une réduction > ou = 35 % à l'un des temps d'évaluation, la probabilité de maintien d'une réponse avec le ruxolitinib pendant au moins 24 semaines a été respectivement de 89 % et 87 %, tandis que la probabilité de maintien d'une réponse pendant au moins 48 semaines a été de 52 % dans l'étude COMFORT-II.

Le ruxolitinib améliore les symptômes de la myélofibrose et la qualité de vie chez des patients présentant une myélofibrose primitive, une myélofibrose secondaire à une maladie de Vaquez et une myélofibrose secondaire à une thrombocythémie essentielle. Dans l'étude COMFORT-I, les symptômes de la myélofibrose ont été enregistrés à l'aide du carnet patient MFSAF v2.0 modifié, qui était un carnet électronique que les patients remplissaient chaque jour. La variation du score total à la semaine 24 par rapport au score initial était un critère d'évaluation secondaire dans cette étude. Le pourcentage de patients ayant obtenu une amélioration > ou = 50 % du score total de symptômes à la semaine 24 par rapport au début de l'étude a été significativement plus élevé dans le groupe ruxolitinib que dans le groupe placebo (45,9 % et 5,3 % respectivement, P < 0,0001 [test du Chi2]).

Une amélioration de la qualité de vie globale a été mesurée par le questionnaire EORTC QLQ-C30 dans les deux études COMFORT-I et COMFORT-II. Dans COMFORT-I, le ruxolitinib a été comparé au placebo à la semaine 24 et dans COMFORT-II, le ruxolitinib a été comparé au meilleur traitement disponible à la semaine 48. Lors de l'inclusion dans les deux études, les scores de chaque sous échelle du questionnaire EORTC QLQ-C30 étaient similaires pour les groupes ruxolitinib et traitement comparateur. A la semaine 24 dans COMFORT-I, le groupe ruxolitinib a présenté une amélioration significative du score Etat de santé général/qualité de vie du questionnaire EORTC QLQ-C30 par
rapport au groupe placebo (variation moyenne de respectivement +12,3 et -3,4 pour les groupes ruxolitinib et placebo, P < 0,0001).

Dans l'étude COMFORT-I, 13 patients sur 155 (8,4 %) sont décédés dans le groupe ruxolitinib et 24 patients sur 154 (15.6 %) dans le groupe placebo. Dans l'étude COMFORT-II, 11 patients sur 146 (7,5 %) sont décédés dans le groupe ruxolitinib et 4 patients sur 73 (5,5 %) dans le groupe meilleur traitement disponible.
Les données n'ont pas permis de mettre en évidence de différence significative sur la survie globale, la survie sans progression et la survie sans leucémie entre le bras ruxolitinib et les bras comparateurs.

* Absorption

Le ruxolitinib est une molécule de classe I selon le système de classification biopharmaceutique (BCS - Biopharmaceutical Classification System) qui possède des caractéristiques de haute perméabilité, de haute solubilité et de dissolution rapide. Dans les études cliniques, le ruxolitinib est absorbé rapidement après une administration orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) étant atteinte en 1 heure environ. Sur la base d'une étude de mass balance chez l'homme, l'absorption orale du ruxolitinib sous forme du ruxolitinib ou des métabolites formés au cours du premier passage est d'au moins 95 %. La Cmax moyenne du ruxolitinib et l'exposition totale (ASC) augmentent proportionnellement dans un intervalle de doses uniques allant de 5 à 200 mg. Il n'a pas été observé de modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ruxolitinib après administration avec un repas à haute teneur en graisses : La Cmax moyenne a diminué modérément (24 %) tandis que l'ASC moyenne a été pratiquement identique (augmentation de 4 %).


* Distribution

Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre est approximativement de 75 litres chez les patients atteints de MF et de PV. Aux concentrations cliniquement pertinentes de ruxolitinib, la liaison aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine, est d'environ 97 % in vitro. Une étude d'autoradiographie du corps entier chez le rat a montré que le ruxolitinib ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.


* Biotransformation

Le ruxolitinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 (> 50 %), avec une contribution additionnelle du CYP2C9. La molécule mère est l'entité prédominante dans le plasma humain et représente environ 60 % des substances apparentées en circulation. Deux métabolites actifs majeurs, représentant 25 % et 11 % de l'ASC de la molécule mère, sont présents dans le plasma. L'activité pharmacologique de ces métabolites sur les JAK est inférieure de 50 % à 20 % à celle de la molécule mère. Le total de tous les métabolites actifs contribue à hauteur de 18 % à la pharmacodynamie globale du ruxolitinib. Aux concentrations cliniquement pertinentes, le ruxolitinib n'inhibe pas les CYPIA2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 hépatique et n'est pas un inducteur puissant du CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 selon les études in vitro. Les données in vitro indiquent que le ruxolitinib peut inhiber le CYP3A4 intestinal, la P-gp et la BCRP.


* Elimination

Le ruxolitinib est principalement éliminé par métabolisme. La demi-vie d'élimination moyenne du ruxolitinib est d'environ 3 heures. Après administration d'une dose orale unique de ruxolitinib marqué au [14C] chez des volontaires sains adultes, le métabolisme a été la voie principale d'élimination, 74 % de la radioactivité étant excrétés dans les urines et 22 % dans les fèces. La molécule mère sous forme inchangée représente moins de 1 % de la radioactivité totale excrétée.


* Linéarité/non-linéarité

La proportionnalité à la dose a été démontrée dans les études d'administration de doses uniques et de doses répétées.


* Populations particulières

- Effets de la surface corporelle, de l'âge, du sexe ou du groupe ethnique
Sur la base des études menées chez le volontaire sain, aucune différence notable de la
pharmacocinétique du ruxolitinib en fonction du sexe ou du groupe ethnique n'a été observée. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de MF, aucune relation entre la clairance orale et l'âge ou le groupe ethnique du patient n'a été apparente. La clairance orale prédite a été de 17,7 l/h chez les femmes et de 22,1 l/h chez les hommes, avec une variabilité interindividuelle de 39 % chez les patients atteints de MF. La clairance a été de 12,7 l/h chez les patients atteints de PV, avec une variabilité interindividuelle de 42 %, et aucune relation apparente dans cette population entre la clairance orale et le sexe, l'âge ou le groupe ethnique du patient, sur la base d'une évaluation pharmacocinétique de population chez les patients atteints de PV. La clairance était de 10,4 l/h chez les patients atteints de GvHD aiguë et de 7,8 l/h chez les patients atteints de GvHD chronique, avec une variabilité inter-sujet de 49 %. Aucune relation n'était apparente entre la clairance orale et le sexe, l'âge du patient ou la race, d'après une évaluation pharmacocinétique de population chez les patients atteints de GvHD. L'exposition était augmentée chez les patients atteints de GvHD ayant une surface corporelle (SC) faible. Chez les sujets ayant une SC de 1 m2, 1,25 m2 et 1,5 m2, l'exposition moyenne prévue (ASC) était respectivement supérieure de 31 %, 22 % et 12 % par rapport à un adulte normal (1,79 m2).


- Population pédiatrique
La pharmacocinétique de Jakavi chez les patients pédiatriques âgés de < 18 ans atteints de MF et de
PV n'a pas été établie. Le profil pharmacocinétique observé chez les patients adolescents atteints de GvHD aiguë ou chronique était comparable à celui de la population générale de patients (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques", "Population pédiatrique"). Le ruxolitinib n'a pas encore été évalué chez les patients pédiatriques atteints de GvHD aiguë ou chronique âgés de moins de 12 ans.

- Insuffisance rénale
La fonction rénale a été déterminée en utilisant à la fois l'équation MDRD et la créatinine urinaire. Après administration d'une dose unique de 25 mg de ruxolitinib, l'exposition du ruxolitinib a été similaire chez les sujets présentant différents degrés d'insuffisance rénale et chez ceux ayant une fonction rénale normale. Cependant, les valeurs de l'ASC plasmatique des métabolites du ruxolitinib ont eu tendance à augmenter avec la sévérité de l'insuffisance rénale et l'augmentation a été la plus importante chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère. On ne sait pas si une augmentation de l'exposition au métabolite constitue un problème de sécurité. Une modification de la dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et une insuffisance rénale terminale (Cf. rubrique "Posologie"). La prise uniquement les jours de dialyse réduit l'exposition au métabolite, mais également l'effet pharmacodynamique, en particulier sur les jours entre les dialyses.

- Insuffisance hépatique
Après administration d'une dose unique de 25 mg de ruxolitinib chez des patients présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, l'ASC moyenne du ruxolitinib est augmentée d'environ 87 %, 28 % et 65 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Aucune relation nette entre l'ASC et le degré d'insuffisance hépatique évalué par les scores de Child-Pugh n'a été mise en évidence. La demi-vie d'élimination terminale est prolongée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique par rapport aux témoins sains (4,1-5,0 heures versus 2,8 heures). Une réduction de la dose d'environ 50 % est recommandée chez les patients atteints de MF et de PV présentant une insuffisance hépatique (Cf. rubrique "Posologie").

Chez les patients atteints de GvHD et présentant une insuffisance hépatique non liée à la GvHD, la dose initiale de ruxolitinib doit être réduite de 50 %.

Le ruxolitinib a été évalué dans des études pharmacologiques de tolérance, de toxicologie à dose répétée, dans des études de génotoxicité et de toxicité de la reproduction, et dans une étude de cancérogenèse. Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ruxolitinib dans les études de doses répétées sont la moelle osseuse, le sang périphérique et les tissus lymphoïdes. Des infections généralement associées à une immunosuppression ont été observées chez le chien. Des diminutions délétères de la pression artérielle accompagnées d'augmentations de la fréquence cardiaque ont été observées dans une étude de télémétrie chez le chien et une diminution délétère du volume par minute a été constatée dans une étude de la fonction respiratoire chez le rat. Dans les études chez le chien et le rat, les marges (basées sur la Cmax du médicament non lié) de la DSEO ont été respectivement 15,7 et 10,4 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme de 25 mg deux fois par jour. Aucun effet n'a été observé dans une évaluation des effets neuropharmacologiques du ruxolitinib.

Dans les études chez les rats juvéniles, l'administration de ruxolitinib a entraîné des effets sur la mesure de la croissance et de l'os. Une croissance osseuse diminuée a été observée à des doses > ou = 5 mg/kg/jour lorsque le traitement a commencé le 7ème jour après la naissance (comparable à celui du nouveau-né humain) et > ou = 15 mg/kg/jour lorsque le traitement a commencé le 14ème ou le 21ème jour après la naissance (comparable à celui de l'enfant humain en bas-âge, de 1 à 3 ans). Des fractures et une mort précoce chez le rat ont été observées à des doses > ou = 30 mg/kg/jour lorsque le traitement a commencé le 7ème jour après la naissance. D'après l'ASC non liée, l'exposition à la NOAEL (dose sans effet indésirable observé) chez les rats juvéniles traités dès le 7ème jour après la naissance était de 0,3 fois celle des adultes à 25 mg deux fois par jour, tandis qu'une croissance osseuse diminuée et des fractures étaient respectivement de 1,5 et 13 fois celles des patients adultes à 25 mg deux fois par jour. Les effets étaient généralement plus graves lorsque l'administration avait débuté plus tôt dans la période post-natale. Hormis le développement osseux, les effets du ruxolitinib chez les rats juvéniles étaient similaires à ceux observés chez les rats adultes. Les rats juvéniles sont plus sensibles que les rats adultes à la toxicité du ruxolitinib.
Le ruxolitinib a diminué le poids des foetus et augmenté les pertes post-implantation dans les études chez l'animal. Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence chez le rat ou le lapin. Toutefois, les marges d'exposition comparées à la dose clinique la plus forte ont été faibles et les résultats ont donc une pertinence limitée chez l'homme. Aucun effet sur la fertilité n'a été mis en évidence. Dans une étude du développement prénatal et postnatal, un léger allongement de la période de gestation, une réduction du nombre de sites d'implantation et une réduction du nombre de petits mis bas ont été observés. Chez les petits, un poids corporel initial moyen plus faible et une courte période de diminution du gain pondéral moyen ont été observés. Chez les rates allaitantes, le ruxolitinib et/ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait à une concentration 13 fois supérieure à la concentration plasmatique maternelle. Le ruxolitinib n'a pas été mutagène ou clastogène. Le ruxolitinib n'a pas été cancérogène chez le modèle de souris transgénique Tg.rasH2.