* Mécanisme d'action
Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des Janus kinases (JAK) JAK1 et JAK2 (valeurs CI50 de 3,3 nM et 2,8 nM pour les enzymes JAK1 et JAK2 respectivement). Ces enzymes sont impliquées dans la signalisation de différents facteurs de croissance et cytokines importants dans l'hématopoïèse et la fonction immunitaire.
La myélofibrose (MF) est une néoplasie myéloproliférative connue pour être associée à une dérégulation de la signalisation JAK1 et JAK2. Il semble que la base de cette dérégulation inclut des taux élevés de cytokines circulantes qui activent la voie JAK/STAT, des mutations activatrices telles que JAK2-V617F et l'inactivation de mécanismes régulateurs négatifs. Une dérégulation de la signalisation JAK est observée chez les patients atteints de myélofibrose, quel que soit le statut mutationnel JAK2-V617F.
Le ruxolitinib inhibe la signalisation JAK/STAT et la prolifération cellulaire de modèles de cellules d'hémopathies malignes dépendantes des cytokines, ainsi que des cellules Ba/F3 rendues indépendantes des cytokines en exprimant la protéine mutée JAK2V617F, avec des CI50 de 80 à 320 nM.
* Effets pharmacodynamiques
Chez des volontaires sains et des patients atteints de myélofibrose, le ruxolitinib inhibe la phosphorylation de STAT3 induite par la cytokine dans le sang total. Chez des volontaires sains et des patients atteints de myélofibrose, l'inhibition de la phosphorylation de STAT3 par le ruxolitinib a été maximale 2 heures après l'administration et elle est revenue à des valeurs proches des valeurs initiales en 8 heures, ce qui indique l'absence d'accumulation de la molécule mère ou des métabolites actifs.
Chez les patients atteints de myélofibrose, les élévations initiales des marqueurs inflammatoires associés aux symptômes constitutionnels tels que le TNFa, l'IL-6 et la CRP ont régressé après le traitement par le ruxolitinib. Les patients ne sont pas devenus réfractaires aux effets pharmacodynamiques du ruxolitinib au cours du temps.
Une étude approfondie de l'intervalle QT chez des volontaires sains, n'a pas montré de signes d'un effet sur l'allongement du QT/QTc par le ruxolitinib après administration de doses uniques allant jusqu'à la dose suprathérapeutique de 200 mg, ce qui indique que le ruxolitinib n'a pas d'effet sur la repolarisation cardiaque.
* Efficacité et sécurité clinique
Deux études de phase III randomisées (COMFORT-I et COMFORT-II) ont été menées chez des patients atteints de myélofibrose (myélofibrose primitive, myélofibrose secondaire à une maladie de Vaquez ou myélofibrose secondaire à une thrombocythémie essentielle). Dans les deux études, les patients présentaient une splénomégalie palpable de plus de 5 cm en dessous du rebord costal et une classification pronostique de risque intermédiaire-2 (2 facteurs pronostiques) ou élevé (> ou = 3 facteurs pronostiques) selon les critères de consensus de l'International Working Group (IWG). La dose initiale de ruxolitinib était basée sur la numération plaquettaire. COMFORT-I était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 309 patients qui étaient réfractaires ou non candidats au traitement standard. Les patients ont reçu le ruxolitinib ou un placebo. Le critère d'efficacité principal était le pourcentage de patients obtenant à la semaine 24 une réduction > ou = 35 % du volume de la rate, mesuré par IRM ou TDM, par rapport au début de l'étude.
Les critères secondaires étaient la durée du maintien d'une réduction > ou = 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude, le pourcentage de patients présentant une réduction > ou = 50 % du score total de symptômes à la semaine 24 par rapport au score initial, évalué à l'aide du carnet patient Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF) v2.0 modifié, une modification du score total de symptômes à la semaine 24 par rapport au score initial, évalué à l'aide du carnet patient MFSAF v2.0 modifié et la survie globale.
COMFORT-II était une étude randomisée en ouvert menée chez 219 patients. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2/1 pour recevoir le ruxolitinib ou le meilleur traitement disponible (BAT - Best available therapy). Le meilleur traitement disponible était choisi par l'investigateur individuellement pour chaque patient. Dans le groupe BAT, 47 % des patients ont reçu l'hydroxyurée et 16 % des corticoïdes. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le pourcentage de patients obtenant à la semaine 48 une réduction > ou = 35 % du volume de la rate, mesuré par IRM ou TDM, par rapport au début de l'étude.
Un critère secondaire de l'étude COMFORT-II était le pourcentage de patients obtenant une réduction > ou = 35 % du volume de la rate mesuré par IRM ou TDM à la semaine 24 par rapport au début de l'étude. La durée du maintien d'une réduction > ou = 35 % par rapport aux valeurs initiales, la survie globale, la survie sans progression et la survie sans leucémie était également des critères secondaires.
Dans les études COMFORT-I et COMFORT-II, les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient comparables entre les groupes de traitement.
Pourcentage de patients ayant obtenu une réduction > ou = 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude à la semaine 24 dans l'étude COMFORT-I et à la semaine 48 dans l'étude COMFORT-II
-> COMFORT-I
- Ruxolitinib (N = 155)
. Temps d'évaluation : Semaine 24
. Nombre (%) de patients présentant une réduction > ou = 35 % du volume de la rate : 65 (41,9)
. Intervalles de confiance à 95 % : 34,1 , 50,1
. Valeur P : < 0,0001
- Placebo (N = 153)
. Temps d'évaluation : Semaine 24
. Nombre (%) de patients présentant une réduction > ou = 35 % du volume de la rate : 1 (0,7)
. Intervalles de confiance à 95 % :0 , 3,6
. Valeur P : < 0,0001
-> COMFORT-II
- Ruxolitinib (N = 144)
. Temps d'évaluation : Semaine 48
. Nombre (%) de patients présentant une réduction > ou = 35 % du volume de la rate : 41 (28,5)
. Intervalles de confiance à 95 % : 21,3 , 36,6
. Valeur P : < 0,0001
- Meilleur traitement disponible (N = 72)
. Temps d'évaluation : Semaine 48
. Nombre (%) de patients présentant une réduction > ou = 35 % du volume de la rate : 0
. Intervalles de confiance à 95 % :0,0 , 5,0
. Valeur P : < 0,0001
Un pourcentage significativement plus élevé de patients du groupe ruxolitinib a obtenu une réduction > ou = 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude, quel que soit le statut mutationnel JAKV617F ou le sous-type de la maladie (myélofibrose primitive, myélofibrose secondaire à une maladie de Vaquez, myélofibrose secondaire à une thrombocythémie essentielle).
- Statut mutationnel JAKV617F :
Dans les études COMFORT-I et COMFORT-II, les taux de réponse des patients JAKV617F négatifs étaient inférieurs à ceux des patients JAKV617F positifs.
Chez les 80 patients de l'étude COMFORT-I et les 69 patients de l'étude COMFORT-II qui ont présenté une réduction > ou = 35 % à l'un des temps d'évaluation, la probabilité de maintien d'une réponse avec le ruxolitinib pendant au moins 24 semaines a été respectivement de 89 % et 87 %, tandis que la probabilité de maintien d'une réponse pendant au moins 48 semaines a été de 52 % dans l'étude COMFORT-II.
Le ruxolitinib améliore les symptômes de la myélofibrose et la qualité de vie chez des patients présentant une myélofibrose primitive, une myélofibrose secondaire à une maladie de Vaquez et une myélofibrose secondaire à une thrombocythémie essentielle. Dans l'étude COMFORT-I, les symptômes de la myélofibrose ont été enregistrés à l'aide du carnet patient MFSAF v2.0 modifié, qui était un carnet électronique que les patients remplissaient chaque jour. La variation du score total à la semaine 24 par rapport au score initial était un critère d'évaluation secondaire dans cette étude. Le pourcentage de patients ayant obtenu une amélioration > ou = 50 % du score total de symptômes à la semaine 24 par rapport au début de l'étude a été significativement plus élevé dans le groupe ruxolitinib que dans le groupe placebo (45,9 % et 5,3 % respectivement, P < 0,0001 [test du Chi2]).
Une amélioration de la qualité de vie globale a été mesurée par le questionnaire EORTC QLQ-C30 dans les deux études COMFORT-I et COMFORT-II. Dans COMFORT-I, le ruxolitinib a été comparé au placebo à la semaine 24 et dans COMFORT-II, le ruxolitinib a été comparé au meilleur traitement disponible à la semaine 48. Lors de l'inclusion dans les deux études, les scores de chaque sous échelle du questionnaire EORTC QLQ-C30 étaient similaires pour les groupes ruxolitinib et traitement comparateur. A la semaine 24 dans COMFORT-I, le groupe ruxolitinib a présenté une amélioration significative du score Etat de santé général/qualité de vie du questionnaire EORTC QLQ-C30 par
rapport au groupe placebo (variation moyenne de respectivement +12,3 et -3,4 pour les groupes ruxolitinib et placebo, P < 0,0001).
Dans l'étude COMFORT-I, 13 patients sur 155 (8,4 %) sont décédés dans le groupe ruxolitinib et 24 patients sur 154 (15.6 %) dans le groupe placebo. Dans l'étude COMFORT-II, 11 patients sur 146 (7,5 %) sont décédés dans le groupe ruxolitinib et 4 patients sur 73 (5,5 %) dans le groupe meilleur traitement disponible.
Les données n'ont pas permis de mettre en évidence de différence significative sur la survie globale, la survie sans progression et la survie sans leucémie entre le bras ruxolitinib et les bras comparateurs.
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Cette monographie a été revue le : 07/06/2012
| Voie(s) d'administration : |
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| Forme(s) pharmaceutique(s) : |
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Comprimé |
| Référence(s) bibliographique(s) : |
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Excipient(s) |
| Précision(s) composition : |
| Chaque comprimé contient 5 mg de ruxolitinib sous forme de phosphate Excipients : chaque comprimé de 5 mg contient 71,45 mg de lactose monohydraté |
Référence(s) officielle(s) : Ampliation ATU 05/06/2012
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* Absorption Le ruxolitinib est une molécule de classe I selon le système de classification biopharmaceutique (BCS - Biopharmaceutical Classification System) qui possède des caractéristiques de haute perméabilité, de haute solubilité et de dissolution rapide. Dans les études cliniques, le ruxolitinib est absorbé rapidement après une administration orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) étant atteinte en 1 heure environ. Sur la base d'une étude de mass balance chez l'homme, l'absorption orale du ruxolitinib sous forme du ruxolitinib ou des métabolites formés au cours du premier passage est d'au moins 95 %. La Cmax moyenne du ruxolitinib et l'exposition totale (ASC) augmentent proportionnellement dans un intervalle de doses uniques allant de 5 à 200 mg. Il n'a pas été observé de modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ruxolitinib après administration avec un repas à haute teneur en graisses : La Cmax moyenne a diminué modérément (24 %) tandis que l'ASC moyenne a été pratiquement identique (augmentation de 4 %). * Distribution Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre est approximativement de 75 litres chez les patients atteints de MF et de PV. Aux concentrations cliniquement pertinentes de ruxolitinib, la liaison aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine, est d'environ 97 % in vitro. Une étude d'autoradiographie du corps entier chez le rat a montré que le ruxolitinib ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. * Biotransformation Le ruxolitinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 (> 50 %), avec une contribution additionnelle du CYP2C9. La molécule mère est l'entité prédominante dans le plasma humain et représente environ 60 % des substances apparentées en circulation. Deux métabolites actifs majeurs, représentant 25 % et 11 % de l'ASC de la molécule mère, sont présents dans le plasma. L'activité pharmacologique de ces métabolites sur les JAK est inférieure de 50 % à 20 % à celle de la molécule mère. Le total de tous les métabolites actifs contribue à hauteur de 18 % à la pharmacodynamie globale du ruxolitinib. Aux concentrations cliniquement pertinentes, le ruxolitinib n'inhibe pas les CYPIA2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 hépatique et n'est pas un inducteur puissant du CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 selon les études in vitro. Les données in vitro indiquent que le ruxolitinib peut inhiber le CYP3A4 intestinal, la P-gp et la BCRP. * Elimination Le ruxolitinib est principalement éliminé par métabolisme. La demi-vie d'élimination moyenne du ruxolitinib est d'environ 3 heures. Après administration d'une dose orale unique de ruxolitinib marqué au [14C] chez des volontaires sains adultes, le métabolisme a été la voie principale d'élimination, 74 % de la radioactivité étant excrétés dans les urines et 22 % dans les fèces. La molécule mère sous forme inchangée représente moins de 1 % de la radioactivité totale excrétée. * Linéarité/non-linéarité La proportionnalité à la dose a été démontrée dans les études d'administration de doses uniques et de doses répétées. * Populations particulières - Effets de la surface corporelle, de l'âge, du sexe ou du groupe ethnique Sur la base des études menées chez le volontaire sain, aucune différence notable de la pharmacocinétique du ruxolitinib en fonction du sexe ou du groupe ethnique n'a été observée. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de MF, aucune relation entre la clairance orale et l'âge ou le groupe ethnique du patient n'a été apparente. La clairance orale prédite a été de 17,7 l/h chez les femmes et de 22,1 l/h chez les hommes, avec une variabilité interindividuelle de 39 % chez les patients atteints de MF. La clairance a été de 12,7 l/h chez les patients atteints de PV, avec une variabilité interindividuelle de 42 %, et aucune relation apparente dans cette population entre la clairance orale et le sexe, l'âge ou le groupe ethnique du patient, sur la base d'une évaluation pharmacocinétique de population chez les patients atteints de PV. La clairance était de 10,4 l/h chez les patients atteints de GvHD aiguë et de 7,8 l/h chez les patients atteints de GvHD chronique, avec une variabilité inter-sujet de 49 %. Aucune relation n'était apparente entre la clairance orale et le sexe, l'âge du patient ou la race, d'après une évaluation pharmacocinétique de population chez les patients atteints de GvHD. L'exposition était augmentée chez les patients atteints de GvHD ayant une surface corporelle (SC) faible. Chez les sujets ayant une SC de 1 m2, 1,25 m2 et 1,5 m2, l'exposition moyenne prévue (ASC) était respectivement supérieure de 31 %, 22 % et 12 % par rapport à un adulte normal (1,79 m2). - Population pédiatrique La pharmacocinétique de Jakavi chez les patients pédiatriques âgés de < 18 ans atteints de MF et de PV n'a pas été établie. Le profil pharmacocinétique observé chez les patients adolescents atteints de GvHD aiguë ou chronique était comparable à celui de la population générale de patients (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques", "Population pédiatrique"). Le ruxolitinib n'a pas encore été évalué chez les patients pédiatriques atteints de GvHD aiguë ou chronique âgés de moins de 12 ans. - Insuffisance rénale La fonction rénale a été déterminée en utilisant à la fois l'équation MDRD et la créatinine urinaire. Après administration d'une dose unique de 25 mg de ruxolitinib, l'exposition du ruxolitinib a été similaire chez les sujets présentant différents degrés d'insuffisance rénale et chez ceux ayant une fonction rénale normale. Cependant, les valeurs de l'ASC plasmatique des métabolites du ruxolitinib ont eu tendance à augmenter avec la sévérité de l'insuffisance rénale et l'augmentation a été la plus importante chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère. On ne sait pas si une augmentation de l'exposition au métabolite constitue un problème de sécurité. Une modification de la dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et une insuffisance rénale terminale (Cf. rubrique "Posologie"). La prise uniquement les jours de dialyse réduit l'exposition au métabolite, mais également l'effet pharmacodynamique, en particulier sur les jours entre les dialyses. - Insuffisance hépatique Après administration d'une dose unique de 25 mg de ruxolitinib chez des patients présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, l'ASC moyenne du ruxolitinib est augmentée d'environ 87 %, 28 % et 65 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Aucune relation nette entre l'ASC et le degré d'insuffisance hépatique évalué par les scores de Child-Pugh n'a été mise en évidence. La demi-vie d'élimination terminale est prolongée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique par rapport aux témoins sains (4,1-5,0 heures versus 2,8 heures). Une réduction de la dose d'environ 50 % est recommandée chez les patients atteints de MF et de PV présentant une insuffisance hépatique (Cf. rubrique "Posologie"). Chez les patients atteints de GvHD et présentant une insuffisance hépatique non liée à la GvHD, la dose initiale de ruxolitinib doit être réduite de 50 %. |
Le ruxolitinib a été évalué dans des études pharmacologiques de tolérance, de toxicologie à dose répétée, dans des études de génotoxicité et de toxicité de la reproduction, et dans une étude de cancérogenèse. Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ruxolitinib dans les études de doses répétées sont la moelle osseuse, le sang périphérique et les tissus lymphoïdes. Des infections généralement associées à une immunosuppression ont été observées chez le chien. Des diminutions délétères de la pression artérielle accompagnées d'augmentations de la fréquence cardiaque ont été observées dans une étude de télémétrie chez le chien et une diminution délétère du volume par minute a été constatée dans une étude de la fonction respiratoire chez le rat. Dans les études chez le chien et le rat, les marges (basées sur la Cmax du médicament non lié) de la DSEO ont été respectivement 15,7 et 10,4 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme de 25 mg deux fois par jour. Aucun effet n'a été observé dans une évaluation des effets neuropharmacologiques du ruxolitinib. Dans les études chez les rats juvéniles, l'administration de ruxolitinib a entraîné des effets sur la mesure de la croissance et de l'os. Une croissance osseuse diminuée a été observée à des doses > ou = 5 mg/kg/jour lorsque le traitement a commencé le 7ème jour après la naissance (comparable à celui du nouveau-né humain) et > ou = 15 mg/kg/jour lorsque le traitement a commencé le 14ème ou le 21ème jour après la naissance (comparable à celui de l'enfant humain en bas-âge, de 1 à 3 ans). Des fractures et une mort précoce chez le rat ont été observées à des doses > ou = 30 mg/kg/jour lorsque le traitement a commencé le 7ème jour après la naissance. D'après l'ASC non liée, l'exposition à la NOAEL (dose sans effet indésirable observé) chez les rats juvéniles traités dès le 7ème jour après la naissance était de 0,3 fois celle des adultes à 25 mg deux fois par jour, tandis qu'une croissance osseuse diminuée et des fractures étaient respectivement de 1,5 et 13 fois celles des patients adultes à 25 mg deux fois par jour. Les effets étaient généralement plus graves lorsque l'administration avait débuté plus tôt dans la période post-natale. Hormis le développement osseux, les effets du ruxolitinib chez les rats juvéniles étaient similaires à ceux observés chez les rats adultes. Les rats juvéniles sont plus sensibles que les rats adultes à la toxicité du ruxolitinib. Le ruxolitinib a diminué le poids des foetus et augmenté les pertes post-implantation dans les études chez l'animal. Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence chez le rat ou le lapin. Toutefois, les marges d'exposition comparées à la dose clinique la plus forte ont été faibles et les résultats ont donc une pertinence limitée chez l'homme. Aucun effet sur la fertilité n'a été mis en évidence. Dans une étude du développement prénatal et postnatal, un léger allongement de la période de gestation, une réduction du nombre de sites d'implantation et une réduction du nombre de petits mis bas ont été observés. Chez les petits, un poids corporel initial moyen plus faible et une courte période de diminution du gain pondéral moyen ont été observés. Chez les rates allaitantes, le ruxolitinib et/ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait à une concentration 13 fois supérieure à la concentration plasmatique maternelle. Le ruxolitinib n'a pas été mutagène ou clastogène. Le ruxolitinib n'a pas été cancérogène chez le modèle de souris transgénique Tg.rasH2. |
| Groupe générique(s) : Néant |
| Spécialité(s) générique(s) ansm et date(s) d'application : Néant |
Recommandations et protocoles thérapeutiques ansm, HAS, INCa
| AUTORISATION TEMPORAIRE D'UTILISATION |
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* Conditions de prescription et de délivrance Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux médecins spécialistes en hématologie et aux médecins compétents en maladies du sang * ATU Sont soumises à ATU, toutes les utilisations réalisées en dehors du cadre des essais cliniques, de spécialité pharmaceutique sans AMM en France, qu'ils bénéficient ou non d'une AMM à l'étranger. Les poursuites de traitement en fin d'essai clinique doivent faire l'objet d'un amendement au protocole initial et ne relèvent généralement pas d'ATU. L'utilisation d'un médicament dans une indication autre que celle de son AMM relève de la responsabilité du prescripteur et ne peut faire l'objet d'ATU. En raison de leur statut sans AMM, les médicaments bénéficiant d'ATU ne sont pas disponibles en officine et ne peuvent être dispensés que par les pharmacies d'établissement de santé. Leur prescription peut être restreinte à une catégorie de prescripteurs. * Rétrocession - Arrêté du 27 juillet 2012 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 02/08/2012) * Conditions de prescription et de délivrance Est classé sur la liste I des substances vénéneuses le produit suivant sous toutes ses formes : - ruxolitinib (JO du 08/04/2015) |
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| Référence(s) officielle(s): Journal Officiel 08/04/2015 | |
| Code UCD13 : | 3400893822623 |
| Code UCD7 : | 9382262 |
| Code identifiant spécialité : | Non renseigné |
| Laboratoire(s) titulaire(s) ATU: |
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| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 05/06/2012 | |
Présentation (S) :
| Code CIP13 | 3400958930720 |
| Code CIP7 | 5893072 |
| Commercialisation | Supprimé le 23/11/2012 |
| Agrément collectivités/date JO | Non |
| Présentation réservée à l'hôpital | Oui |
| Dose totale contenue dans l'unité commune de dispensation (UCD) |
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| Conditionnement primaire | 1 FLACON(S) (1) |
| Nb unités de prise par conditionnement primaire | 60 COMPRIME(S) par FLACON(S) |
| Matériau(x) |
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| Caractéristique(s) du conditionnement primaire |
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* Nature et contenu de l'emballage extérieur |
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| Présentation unitaire | NON |
| Référence(s) bibliographique(s) | |
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| Conditions de délivrance |
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| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 05/06/2012 | |
| Statut de la présentation |
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| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 05/06/2012 | |
| 1. Prix en officine ville | |
| Prix de cette présentation (CIP)/date JO | non concerné |
| Tarif forfaitaire de responsabilité/date JO (génériques) | Non concerné |
| 2. Prix à l'hôpital (Pharmacie à usage intérieur) | |
| Prix de vente aux établissements de santé par UCD/date JO (rétrocession - vente au public) | Non concerné |
| Tarif de responsabilité par UCD (tarification à l'activité) | Non concerné |
| 1. Ville | |
| Taux de remboursement |
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| 2. Hôpital (Rétrocession - vente au public) | |
| Taux de remboursement |
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| Statut(s) du remboursement |
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| SMR spécifique de cette présentation | NON |
| Modalité(s) de dispensation |
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* Rétrocession |
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| Durée(s) et condition(s) de conservation |
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* Durée de conservation |
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| Référence(s) officielles(s) : Ampliation ATU 05/06/2012 | |
SPLENOMEGALIE MYELOIDE
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Ruxolitinib est indiqué dans le traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie chez l'adulte atteint de myélofibrose primitive (appelée également myélofibrose chronique idiopathique). |
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| SMR de l'indication | Cf. Critères de choix : ASMR/SMR, RAPPE, EPAR, FIT, RMO, Recommandations |
| CIM10 |
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| Maladie rare | Oui - Lien Orphanet : Splénomégalie myéloïde |
| Myélofibrose idiopathique ; Myélofibrose primitive ; Myélosclérose avec métaplasie myéloïde ; Osteomyélofibrose |
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MYELOFIBROSE SECONDAIRE
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Ruxolitinib est indiqué dans le traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie chez l'adulte atteint de myélofibrose secondaire à la maladie de Vaquez (polycythémie vraie) ou de myélofibrose secondaire à la thrombocytémie essentielle. |
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| SMR de l'indication | Cf. Critères de choix : ASMR/SMR, RAPPE, EPAR, FIT, RMO, Recommandations |
| CIM10 |
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| Maladie rare | Non |
MALADIE DE VAQUEZ
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Ruxolitinib est indiqué dans le traitement des adultes atteints de la maladie de Vaquez qui sont résistants ou intolérants à l'hydroxyurée. |
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| SMR de l'indication | Cf. Critères de choix : ASMR/SMR, RAPPE, EPAR, FIT, RMO, Recommandations |
| CIM10 |
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| Maladie rare | Oui - Lien Orphanet : Polyglobulie de Vaquez |
| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie INITIALE | |
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| Dose | 5 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement min | 4 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE |
| Posologie INITIALE | |
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| Dose | 10 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement min | 4 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE |
| Posologie INITIALE | |
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| Dose | 15 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement min | 4 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE |
| Posologie INITIALE | |
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| Dose | 20 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement min | 4 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE |
| Posologie ENTRETIEN | |
| Dose | ADAPTER MG/PRISE |
| Fréquence maximale | ADAPTER |
| Durée de traitement |
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| Posologie MAXIMALE | |
| Dose | 25 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Posologie USUELLE | |
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| Dose | ADAPTER MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Adaptation posologique |
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| Surveillance |
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| Recommandation(s) |
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| Le traitement par ruxolitinib ne doit être instauré que par un médecin ayant l'expérience de l'administration d'agents anticancéreux. Un hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être pratiquée avant l'instauration du traitement par ruxolitinib. L'hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être contrôlée toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à la stabilisation de la dose de ruxolitinib, puis lorsque cela est cliniquement indiqué (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). * Posologie - Dose initiale La dose initiale recommandée de ce médicament dans la myélofibrose (MF) est basée sur les taux de plaquettes : Doses initiales dans la myélofibrose - Taux de plaquettes : Supérieur à 200 000/mm3 . Dose initiale : 20 mg par voie orale deux fois par jour - Taux de plaquettes : 100 000 à 200 000/mm3 . Dose initiale : 15 mg par voie orale deux fois par jour - Taux de plaquettes : De 75 000 à moins de 100 000/mm3 . Dose initiale : 10 mg par voie orale deux fois par jour - Taux de plaquettes : De 50 000 à moins de 75 000/mm3 . Dose initiale : 5 mg par voie orale deux fois par jour - Modifications de la dose La dose peut être modifiée en fonction de l'efficacité et de la tolérance. Si l'efficacité est considérée comme insuffisante et que les numérations sanguines sont adéquates, la dose peut être augmentée par paliers de 5 mg deux fois par jour au maximum, jusqu'à la dose maximale de 25 mg deux fois par jour. La dose initiale ne doit pas être augmentée durant les quatre premières semaines de traitement et par la suite, les augmentations de doses doivent se faire à intervalles de temps d'au moins 2 semaines Le traitement doit être interrompu lorsque le taux de plaquettes est inférieur à 50 000/mm3 ou le nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500/mm3. Après récupération des numérations sanguines au-dessus de ces seuils, le traitement peut être repris à la dose de 5 mg deux fois par jour, et la dose augmentée progressivement en surveillant étroitement l'hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire. Des diminutions de la dose doivent être envisagées si le taux de plaquettes diminue en dessous de 100 000/mm3, afin d'éviter des interruptions du traitement en raison d'une thrombopénie. Dosage recommandé pour les patients atteints de MF présentant une thrombocytopénie Taux de plaquettes / Nouvelle dose - 100 000 à <125 000/mm3 . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 25 mg deux fois par jour : 20 mg deux fois par jour . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 20 mg deux fois par jour : 15 mg deux fois par jour . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 15 mg deux fois par jour : Aucun changement . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 10 mg deux fois par jour : Aucun changement . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 5 mg deux fois par jour : Aucun changement - 75 000 à <100 000/mm3 . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 25 mg deux fois par jour : 10 mg deux fois par jour . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 20 mg deux fois par jour : 10 mg deux fois par jour . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 15 mg deux fois par jour : 10 mg deux fois par jour . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 10 mg deux fois par jour : Aucun changement . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 5 mg deux fois par jour : Aucun changement - 50 000 à <75 000/mm3 . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 25 mg deux fois par jour : 5 mg deux fois par jour . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 20 mg deux fois par jour : 5 mg deux fois par jour . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 15 mg deux fois par jour : 5 mg deux fois par jour . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 10 mg deux fois par jour : 5 mg deux fois par jour . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 5 mg deux fois par jour : Aucun changement - Moins de 50 000/mm3 . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 25 mg deux fois par jour : Interrompre . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 20 mg deux fois par jour : Interrompre . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 15 mg deux fois par jour : Interrompre . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 10 mg deux fois par jour : Interrompre . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 5 mg deux fois par jour : Interrompre - Adaptation de la dose en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de doubles inhibiteurs des CYP2C9/3A4 En cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4 (par exemple le fluconazole), la dose unitaire de ruxolitinib doit être diminuée d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour (Cf. rubrique "Interactions"). L'utilisation concomitante de ruxolitinib avec des doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour doit être évitée. Il est recommandé de surveiller plus fréquemment (par exemple deux fois par semaine) les paramètres hématologiques et les signes et symptômes cliniques d'effets indésirables liés à ruxolitinib au cours du traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou par des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4. * Populations particulières - Insuffisance rénale Aucune adaptation spécifique de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. - Patients âgés (> ou = 65 ans) Aucune adaptation posologique supplémentaire n'est recommandée chez les patients âgés. - Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité de ruxolitinib chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans atteints de MF n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). * Arrêt du traitement Le traitement peut être poursuivi aussi longtemps que le rapport bénéfice/risque reste positif. En revanche, le traitement doit être arrêté après 6 mois en l'absence de réduction de la taille de la rate ou d'amélioration des symptômes depuis l'instauration du traitement. Il est recommandé que, pour les patients ayant démontré un certain degré d'amélioration clinique, le traitement par ruxolitinib soit interrompu s'ils conservent une taille de rate supérieure à 40 % par rapport à la taille initiale (à peu près équivalent à une augmentation de 25 % du volume de la rate) et s'ils n'ont plus d'amélioration tangible des symptômes liés à la maladie. |
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| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie INITIALE | |
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| Dose | 2,5 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement min | 4 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE |
| Posologie INITIALE | |
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| Dose | 5 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement min | 4 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE |
| Posologie INITIALE | |
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| Dose | 7,5 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Posologie INITIALE | |
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| Dose | 10 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Posologie ENTRETIEN | |
| Dose | ADAPTER MG/PRISE |
| Fréquence maximale | ADAPTER |
| Durée de traitement |
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| Posologie MAXIMALE | |
| Dose | 25 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Adaptation posologique |
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| Surveillance |
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| Recommandation(s) |
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| Le traitement par ruxolitinib ne doit être instauré que par un médecin ayant l'expérience de l'administration d'agents anticancéreux. Un hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être pratiquée avant l'instauration du traitement par ruxolitinib. L'hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être contrôlée toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à la stabilisation de la dose de ruxolitinib, puis lorsque cela est cliniquement indiqué (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). * Posologie - Dose initiale La dose initiale recommandée de ce médicament dans la myélofibrose (MF) est basée sur les taux de plaquettes : Doses initiales dans la myélofibrose - Taux de plaquettes : Supérieur à 200 000/mm3 . Dose initiale : 20 mg par voie orale deux fois par jour - Taux de plaquettes : 100 000 à 200 000/mm3 . Dose initiale : 15 mg par voie orale deux fois par jour - Taux de plaquettes : De 75 000 à moins de 100 000/mm3 . Dose initiale : 10 mg par voie orale deux fois par jour - Taux de plaquettes : De 50 000 à moins de 75 000/mm3 . Dose initiale : 5 mg par voie orale deux fois par jour - Modifications de la dose La dose peut être modifiée en fonction de l'efficacité et de la tolérance. Si l'efficacité est considérée comme insuffisante et que les numérations sanguines sont adéquates, la dose peut être augmentée par paliers de 5 mg deux fois par jour au maximum, jusqu'à la dose maximale de 25 mg deux fois par jour. La dose initiale ne doit pas être augmentée durant les quatre premières semaines de traitement et par la suite, les augmentations de doses doivent se faire à intervalles de temps d'au moins 2 semaines Le traitement doit être interrompu lorsque le taux de plaquettes est inférieur à 50 000/mm3 ou le nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500/mm3. Après récupération des numérations sanguines au-dessus de ces seuils, le traitement peut être repris à la dose de 5 mg deux fois par jour, et la dose augmentée progressivement en surveillant étroitement l'hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire. Des diminutions de la dose doivent être envisagées si le taux de plaquettes diminue en dessous de 100 000/mm3, afin d'éviter des interruptions du traitement en raison d'une thrombopénie. Dosage recommandé pour les patients atteints de MF présentant une thrombocytopénie Taux de plaquettes / Nouvelle dose - 100 000 à <125 000/mm3 . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 25 mg deux fois par jour : 20 mg deux fois par jour . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 20 mg deux fois par jour : 15 mg deux fois par jour . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 15 mg deux fois par jour : Aucun changement . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 10 mg deux fois par jour : Aucun changement . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 5 mg deux fois par jour : Aucun changement - 75 000 à <100 000/mm3 . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 25 mg deux fois par jour : 10 mg deux fois par jour . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 20 mg deux fois par jour : 10 mg deux fois par jour . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 15 mg deux fois par jour : 10 mg deux fois par jour . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 10 mg deux fois par jour : Aucun changement . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 5 mg deux fois par jour : Aucun changement - 50 000 à <75 000/mm3 . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 25 mg deux fois par jour : 5 mg deux fois par jour . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 20 mg deux fois par jour : 5 mg deux fois par jour . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 15 mg deux fois par jour : 5 mg deux fois par jour . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 10 mg deux fois par jour : 5 mg deux fois par jour . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 5 mg deux fois par jour : Aucun changement - Moins de 50 000/mm3 . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 25 mg deux fois par jour : Interrompre . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 20 mg deux fois par jour : Interrompre . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 15 mg deux fois par jour : Interrompre . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 10 mg deux fois par jour : Interrompre . Dose au moment de la diminution des plaquettes - 5 mg deux fois par jour : Interrompre - Adaptation de la dose en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de doubles inhibiteurs des CYP2C9/3A4 En cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4 (par exemple le fluconazole), la dose unitaire de ruxolitinib doit être diminuée d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour (Cf. rubrique "Interactions"). L'utilisation concomitante de ruxolitinib avec des doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour doit être évitée. Il est recommandé de surveiller plus fréquemment (par exemple deux fois par semaine) les paramètres hématologiques et les signes et symptômes cliniques d'effets indésirables liés à ruxolitinib au cours du traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou par des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4. * Populations particulières - Insuffisance rénale Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), la dose initiale recommandée basée sur le taux de plaquettes chez les patients atteints de MF doit être réduite d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour. Le patient doit être surveillé étroitement au regard de la tolérance et de l'efficacité pendant le traitement par ruxolitinib. Les données permettant de déterminer les meilleures options posologiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse sont limitées. Les simulations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques reposant sur les données disponibles dans cette population semblent indiquer que la dose initiale chez les patients présentant une MF et atteints d'IRT sous hémodialyse est une dose unique de 15-20 mg ou deux doses de 10 mg à 12 heures d'intervalle, à administrer après la dialyse, mais uniquement les jours d'hémodialyse. Une dose unique de 15 mg est recommandée chez les patients présentant une MF lorsque le taux de plaquettes est compris entre 100 000/mm3 et 200 000/mm3. Une dose unique de 20 mg ou deux doses de 10 mg à 12 heures d'intervalle, est recommandée chez les patients présentant une MF lorsque le taux de plaquettes est supérieur à 200 000/mm3. Les doses ultérieures (en une seule administration ou en deux doses de 10 mg à 12 heures d'intervalle) doivent être administrées uniquement les jours d'hémodialyse, après chaque séance de dialyse. Ces recommandations posologiques sont basées sur des simulations et toute modification de dose chez l'IRT doit être suivie d'une surveillance étroite de la tolérance et de l'efficacité chez chaque patient. Aucune donnée n'est disponible chez les patients sous dialyse péritonéale ou sous hémofiltration veino-veineuse continue (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance hépatique Chez les patients atteints de MF présentant une insuffisance hépatique, la dose initiale recommandée basée sur le taux de plaquettes doit être diminuée d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour. Les doses ultérieures doivent être adaptées sur la base d'une surveillance étroite de la tolérance et de l'efficacité. Si une insuffisance hépatique est diagnostiquée pendant le traitement par ruxolitinib, le patient doit bénéficier d'une surveillance de l'hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, au moins toutes les 1 à 2 semaines au cours des 6 premières semaines de traitement par ruxolitinib, puis lorsque cela est cliniquement indiqué après stabilisation de la fonction hépatique et de l'hémogramme. La dose de ruxolitinib peut être adaptée afin de réduire le risque de cytopénie. Chez les patients présentant un insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère non liée à la GvHD, la dose initiale de ruxolitinib doit être diminuée de 50 % (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Patients âgés (> ou = 65 ans) Aucune adaptation posologique supplémentaire n'est recommandée chez les patients âgés. - Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité de ruxolitinib chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans atteints de MF n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). * Arrêt du traitement Le traitement peut être poursuivi aussi longtemps que le rapport bénéfice/risque reste positif. En revanche, le traitement doit être arrêté après 6 mois en l'absence de réduction de la taille de la rate ou d'amélioration des symptômes depuis l'instauration du traitement. Il est recommandé que, pour les patients ayant démontré un certain degré d'amélioration clinique, le traitement par ruxolitinib soit interrompu s'ils conservent une taille de rate supérieure à 40 % par rapport à la taille initiale (à peu près équivalent à une augmentation de 25 % du volume de la rate) et s'ils n'ont plus d'amélioration tangible des symptômes liés à la maladie. |
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| Voie(s) d'administration |
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| Modalité(s) |
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* Mode d'administration Ruxolitinib doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas. En cas d'omission d'une dose, le patient ne doit pas prendre une nouvelle dose, mais doit attendre la prochaine dose selon la prescription habituelle. * Si vous arrêtez de prendre ce médicament (Cf. Notice) Si vous interrompez votre traitement par ruxolitinib, les symptômes de la myélofibrose peuvent réapparaître. Par conséquent, vous ne devez pas arrêter de prendre ce médicament sans en parler avec votre médecin. |
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Autres sources d'information
| Terrain N° 1 | ANOMALIE METABOLISME GALACTOSE |
| Niveau(x) |
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| Ce médicament contient du lactose comme excipient. - Voie d'administration : Orale - Seuil : Zéro - Informations Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. - Commentaires Proposition de RCP : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 2 | DEFICIT EN LACTASE |
| Niveau(x) |
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| Ce médicament contient du lactose comme excipient. - Voie d'administration : Orale - Seuil : Zéro - Informations Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. - Commentaires Proposition de RCP : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 3 | SYNDROME DE MALABSORPTION / INTOLERANCE DIGESTIVE
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| Niveau(x) |
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| Ce médicament contient du lactose comme excipient. - Voie d'administration : Orale - Seuil : Zéro - Informations Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. - Commentaires Proposition de RCP : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 4 | REGIME SANS GALACTOSE |
| Niveau(x) |
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| Ce médicament contient du lactose comme excipient. - Voie d'administration : Orale - Seuil : Zéro - Informations Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. - Commentaires Proposition de RCP : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 5 | HYPERSENSIBILITE
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| Niveau(x) |
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| Ce médicament contient du lactose comme excipient. - Voie d'administration : Orale - Seuil : Zéro - Informations Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. - Commentaires Proposition de RCP : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 6 | HYPERSENSIBILITE
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| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 7 | GROSSESSE |
| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 8 | ALLAITEMENT |
| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 9 | THROMBOPENIE
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| Niveau(x) |
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| Le traitement doit être interrompu lorsque le taux de plaquettes est inférieur à 50 000/mm3. | |
| CIM 10 |
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| Terrain N° 10 | NEUTROPENIE
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| Niveau(x) |
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| Le traitement doit être interrompu lorsque le nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500/mm3. | |
| CIM 10 |
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| Terrain N° 11 | AGRANULOCYTOSE |
| Niveau(x) |
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| Le traitement doit être interrompu lorsque le nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500/mm3. | |
| CIM 10 |
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| Terrain N° 12 | APLASIE MEDULLAIRE |
| Niveau(x) |
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| Le traitement doit être interrompu lorsque le nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500/mm3. | |
| CIM 10 |
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| Terrain N° 13 | NOUVEAU-NE |
| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 14 | NOURRISSON |
| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 15 | ENFANT
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| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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Autres sources d'information
| Terrain N° 1 | THROMBOPENIE
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| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 2 | NEUTROPENIE
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| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 3 | ANEMIE |
| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 4 | TROUBLE DE LA COAGULATION |
| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 5 | HEMOPHILIE |
| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 6 | VON WILLEBRAND MALADIE |
| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 7 | TROUBLE DE L'HEMOSTASE |
| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 8 | INFECTION |
| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 9 | TUBERCULOSE
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| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 10 | TUBERCULOSE
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| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 11 | HEPATITE
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| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 12 | ZONA |
| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 13 | TROUBLE COGNITIF |
| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 14 | TROUBLE NEUROLOGIQUE |
| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 15 | TROUBLE PSYCHIATRIQUE |
| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 16 | TROUBLE PSYCHIQUE |
| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 17 | TROUBLE PSYCHOTIQUE / PSYCHOSE |
| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 18 | LEUCOENCEPHALOPATHIE MULTIFOCALE (LEMP) |
| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 19 | CANCER DE LA PEAU
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| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 20 | DYSLIPIDEMIE / ANOMALIE METAB LIPIDE |
| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 21 | INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE
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| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 22 | DIALYSE |
| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 23 | INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE
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| Niveau(x) |
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Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, la dose initiale doit être basée sur le taux de plaquettes. |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 24 | INSUFFISANCE HEPATIQUE |
| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 25 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 26 | INTERACTION D'ORIGINE ALIMENTAIRE
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| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 27 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 28 | QUEL QUE SOIT LE TERRAIN |
| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 29 | FEMME EN AGE DE PROCREER |
| Niveau(x) |
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De ce fait, Ruxolitinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement. |
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| CIM 10 |
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| Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. Ruxolitinib est éliminé par un métabolisme catalysé par les CYP3A4 et CYP2C9. Aussi, les médicaments inhibant ces enzymes peuvent entraîner une augmentation de l'exposition au ruxolitinib. * Interactions nécessitant une réduction de la dose de ruxolitinib + Inhibiteurs du CYP3A4 - Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que, entre autres, bocéprévir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, mibéfradil, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, telaprévir, télithromycine, voriconazole) Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de Jakavi (dose unique de 10 mg) et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, le kétoconazole, a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'ASC du ruxolitinib de respectivement 33 % et 91 % par rapport à l'administration de ruxolitinib seul. La demi-vie a été prolongée de 3,7 à 6,0 heures en cas d'administration concomitante de kétoconazole. En cas d'administration de ruxolitinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose unitaire de ruxolitinib doit être diminuée d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour. Il est nécessaire de surveiller étroitement (par exemple, deux fois par semaine) les cytopénies et d'adapter la dose en fonction de la tolérance et de l'efficacité (Cf. rubrique "Posologie"). - Doubles inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4 Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de ruxolitinib (dose unique de 10 mg) et d'un double inhibiteur des enzymes CYP2C9 et CYP3A4, le fluconazole, a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'ASC du ruxolitinib de respectivement 47 % et 232 % par rapport à l'administration du ruxolitinib seul. Une réduction de 50 % de la dose peut être envisagée en cas d'utilisation de médicaments qui sont des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4 (par exemple le fluconazole). Eviter l'utilisation concomitante de ce médicament avec des doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour. * Inducteurs enzymatiques + Inducteurs du CYP3A4 (tels que, entre autres, avasimibe, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine, extrait de millepertuis (Hypericum perforatum)) Il est nécessaire de surveiller étroitement les patients et d'adapter la dose en fonction de la tolérance et de l'efficacité (Cf. rubrique "Posologie"). Chez des volontaires sains recevant du ruxolitinib (dose unique de 50 mg) après la rifampicine un inducteur puissant du CYP3A4 (dose quotidienne de 600 mg pendant 10 jours), l'ASC du ruxolitinib a été inférieure de 70 % par rapport à celle observée suite à l'administration de ruxolitinib seul. L'exposition aux métabolites actifs du ruxolitinib a été inchangée. Dans l'ensemble, l'activité pharmacodynamique du ruxolitinib a été similaire, semblant indiquer que l'induction du CYP3A4 a eu un effet pharmacodynamique minime. Toutefois cela pourrait être lié à la dose élevée de ruxolitinib entrainant des effets pharmacodynamiques proches de Emax. Il est possible que chez le patient, une augmentation de la dose de ruxolitinib soit nécessaire lorsque le traitement est initié avec un inducteur enzymatique fort. * Autres interactions affectant ruxolitinib à prendre en compte + Inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (tels que, entre autres, ciprofloxacine, érythromycine, amprénavir, atazanavir, diltiazem, cimétidine) Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de ruxolitinib (dose unique de 10 mg) et d'érythromycine 500 mg deux fois par jour pendant 4 jours a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'ASC du ruxolitinib de respectivement 8 % et 27 % par rapport à l'administration de ruxolitinib seul. Aucune adaptation posologique n'est recommandée en cas d'administration concomitante de ruxolitinib avec des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine). Toutefois, les cytopénies doivent être surveillées étroitement en cas d'instauration d'un inhibiteur modéré du CYP3A4. * Effets du ruxolitinib sur les autres médicaments + Substances transportées par la glycoprotéine P ou d'autres transporteurs Le ruxolitinib peut inhiber la P-glycoprotéine et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) dans l'intestin. Cela peut conduire à une augmentation de l'exposition systémique aux substrats de ces transporteurs, tels que le dabigatran étexilate, la ciclosporine, la rosuvastatine et potentiellement la digoxine. La surveillance des concentrations médicamenteuses (TDM) ou la surveillance clinique de la substance affectée est conseillée. Il est possible que l'inhibition potentielle de la P-gp et de la BCRP dans l'intestin puisse être minimisée si le délai entre les administrations est le plus long possible. Une étude chez le volontaire sain a montré que le ruxolitinib n'inhibait pas le métabolisme du midazolam par voie orale, qui est un substrat du CYP3A4. Par conséquent, une augmentation de l'exposition des substrats du CYP3A4 n'est pas attendue lorsque ceux-ci sont associés à ruxolitinib. Une autre étude chez le volontaire sain a montré que ruxolitinib ne modifiait pas la pharmacocinétique d'un contraceptif oral contenant de l'éthinylestradiol et du levonorgestrel. Par conséquent, il n'est pas prévu que l'efficacité contraceptive de cette combinaison soit compromise par la co-administration de ruxolitinib. |
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Effet spécialité |
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| Niveau(x) de risque |
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Il n'existe pas de données sur l'utilisation de ruxolitinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont montré que le ruxolitinib est embryotoxique et foetotoxique. Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence chez le rat ou le lapin. Toutefois, les marges d'exposition comparées à la dose clinique la plus forte ont été faibles et les résultats ont donc une pertinence limitée chez l'homme (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Par mesure de précaution, l'utilisation de ruxolitinib pendant la grossesse est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). |
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| Recommandations |
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Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par ruxolitinib. Si une patiente débute une grossesse pendant le traitement par ruxolitinib, le rapport bénéfice/risque doit être évalué de façon individuelle en conseillant soigneusement la patiente sur les risques potentiels pour le foetus (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). |
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| Passage dans le lait | Pas d'information |
| Fixation protéique | Pas d'information |
| Rapport concentration lait/plasma maternels | Pas d'information |
| Concentration dans 100 ml de lait maternel | Pas d'information |
| Recommandations |
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Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement (Cf. rubrique "Contre-indications") et l'allaitement doit donc être arrêté lors de l'instauration du traitement. On ne sait pas si le ruxolitinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du ruxolitinib et de ses métabolites dans le lait (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). |
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| Recommandations |
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Ruxolitinib a un effet sédatif nul ou négligeable. Les patients qui présentent des étourdissements après la prise de ruxolitinib doivent toutefois éviter de conduire des véhicules ou utiliser des machines. |
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Les effets indésirables de la base Theriaque incluent d'une part les effets
indésirables du RCP de la spécialité consultée, d'autre part une compilation
bibliographique des effets indésirables des médicaments appartenant à la même
classe thérapeutique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance.
Site internet: www.ansm.sante.fr.
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