Thériaque

Interactions médicamenteuses

L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et un substrat et un inhibiteur modéré de la glycoprotéine P (PgP). Par conséquent, l'absorption puis l'élimination de l'évérolimus peuvent être influencées par les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP. In vitro, l'évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6. Les interactions connues et théoriques avec des inhibiteurs et des inducteurs sélectifs du CYP3A4 et de la PgP sont décrites ci-dessous. * Inhibiteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles d'augmenter les concentrations d'évérolimus Les inhibiteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent augmenter les concentrations sanguines de l'évérolimus en diminuant le métabolisme ou l'efflux de l'évérolimus des cellules intestinales. * Inducteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles de diminuer les concentrations d'évérolimus Les substances qui sont des inducteurs du CYP3A4 et de la PgP peuvent diminuer les concentrations sanguines de l'évérolimus en augmentant le métabolisme de l'évérolimus ou l'efflux de l'évérolimus des cellules intestinales. -> Inhibiteurs puissants de CYP3A4/PgP - Substances actives par interaction : Kétoconazole . Interaction - Modifications de ASC/Cmax de l'évérolimus - Moyenne géométrique du rapport (intervalle des valeurs observées) : ASC augmente 15,3 fois (intervalle 11,2-22,5) - Cmax augmente 4,1 fois (intervalle 2,6-7,0) . Recommandations pour l'administration concomitante : L'administration concomitante de ce médicament avec des inhibiteurs puissants est déconseillée - Substances actives par interaction : Itraconazole, posaconazole, voriconazole, Télithromycine, clarithromycine Néfazodone, Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir . Interaction - Modifications de ASC/Cmax de l'évérolimus - Moyenne géométrique du rapport (intervalle des valeurs observées) : Non étudiée, une augmentation importante des concentrations de l'évérolimus est attendue. . Recommandations pour l'administration concomitante : L'administration concomitante de ce médicament avec des inhibiteurs puissants est déconseillée -> Inhibiteurs modérés de CYP3A4/PgP . Substances actives par interaction : Erythromycine . Interaction - Modifications de ASC/Cmax de l'évérolimus - Moyenne géométrique du rapport (intervalle des valeurs observées) : ASC ?4,4 fois (intervalle 2,0-12,6) - Cmax augmente 2,0 fois (intervalle 0,9-3,5) . Substances actives par interaction : Imatinib . Interaction - Modifications de ASC/Cmax de l'évérolimus - Moyenne géométrique du rapport (intervalle des valeurs observées) : ASC augmente 3,7-fois - Cmax augmente 2,2-fois . Substances actives par interaction : Vérapamil . Interaction - Modifications de ASC/Cmax de l'évérolimus - Moyenne géométrique du rapport (intervalle des valeurs observées) : ASC augmente 3,5 fois (intervalle 2,2-6,3) - Cmax augmente 2,3 fois (intervalle 1,3-3,8) . Substances actives par interaction : Ciclosporine orale . Interaction - Modifications de ASC/Cmax de l'évérolimus - Moyenne géométrique du rapport (intervalle des valeurs observées) : ASC augmente 2,7 fois (intervalle 1,5-4,7) - Cmax augmente 1,8 fois (intervalle 1,3-2,6) . Substances actives par interaction : Fluconazole - Diltiazem - Dronédarone - Amprenavir, fosamprenavir . Interaction - Modifications de ASC/Cmax de l'évérolimus - Moyenne géométrique du rapport (intervalle des valeurs observées) : Non étudiée. Exposition accrue attendue. . Recommandations pour l'administration concomitante : Utilisation avec précaution quand l'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP ne peut être évitée. Pour les patients présentant un angiomyolipome rénal associé à une STB : Si l'administration concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP est requise, une réduction de dose à 5 mg ou 2,5 mg par jour peut être envisagée. Toutefois, il n'ya pas de données cliniques suffisantes sur l'ajustement de dose. En raison de la variabilité entre les sujets, les ajustements de dose recommandés ne peuvent être optimaux pour tous les individus, une surveillance étroite des effets indésirables est donc recommandée. Si l'inhibiteur modéré est arrêté, envisager une période d'élimination d'au moins 2 à 3 jours (temps moyen d'élimination des inhibiteurs modérés les plus utilisés) avant de reprendre la dose de ce médicament utilisée avant l'instauration de l'administration concomitante (Cf. également Suivi thérapeutique dans la rubrique "Posologie"). Pour les patients présentant un SEGA associé à une STB : Si l'administration concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP est requise, réduire la dose quotidienne d'environ 50 %. Une autre réduction de la dose peut s'avérer nécessaire pour gérer les effets indésirables (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). Les concentrations résiduelles d'évérolimus doivent être déterminées au moins 1 semaine après l'instauration du traitement concomitant par un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP. Si le traitement par l'inhibiteur modéré est arrêté, envisager une période d'élimination d'au moins 2 à 3 jours (temps moyen d'élimination des inhibiteurs modérés les plus utilisés) avant de reprendre la dose de ce médicament utilisée avant l'instauration de l'administration concomitante. La concentration résiduelle d'évérolimus doit être déterminée au moins 1 semaine plus tard (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). - Substances actives par interaction : Jus de pamplemousse ou autres aliments ayant un effet sur les CYP3A4/PgP . Interaction - Modifications de ASC/Cmax de l'évérolimus - Moyenne géométrique du rapport (intervalle des valeurs observées) : Non étudiée. Exposition accrue attendue (variation élevée des effets) . Recommandations pour l'administration concomitante : L'association doit être évitée. -> Inducteurs puissants et modérés de CYP3A4 - Substances actives par interaction : Rifampicine . Interaction - Modifications de ASC/Cmax de l'évérolimus - Moyenne géométrique du rapport (intervalle des valeurs observées) : AUC diminue de 63 % (intervalle 0-80 %) - Cmax de iminue de 58 % (intervalle 10-70 %) . Recommandations pour l'administration concomitante : Eviter l'utilisation concomitante avec les inducteurs puissants du CYP3A4 .. Pour les patients présentant un angiomyolipome rénal associé à une STB : Si une administration concomitante avec un inducteur puissant du CYP3A4 est requise, une augmentation de la dose d'évérolimus de 10 mg par jour jusqu'à 20 mg par jour en utilisant une augmentation par pallier de 5 mg ou moins est appliquée le 4iéme jour et 8ième jour après l'initiation du traitement par l'inducteur. Cette dose d'évérolimus est établie pour ajuster l'AUC à l'intervalle de valeurs observées sans inducteur. Toutefois il n'existe aucune donnée clinique disponible avec cet ajustement de dose. Lorsque le traitement par l'inducteur puissant est arrêté, envisager une période d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (temps raisonnable pour une levée significative de l'induction enzymatique), avant de reprendre la dose de Votubia utilisée avant l'instauration de l'administration concomitante (Cf. également "Suivi thérapeutique" dans la rubrique "Posologie"). .. Pour les patients présentant un SEGA associé à une STB : En cas d'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4, une augmentation de la dose d'évérolimus peut être nécessaire pour obtenir la même exposition que chez les patients ne recevant pas d'inducteurs puissants. La posologie doit être adaptée pour atteindre une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml. Si la concentration est inférieure à 5 ng/ml, la dose quotidienne peut être augmentée de 2,5 mg toutes les 2 semaines, en contrôlant la concentration résiduelle et en évaluant la tolérance avant d'augmenter la dose. L'ajout d'un autre inducteur puissant de CYP3A4 concomitant peut ne pas nécessiter d'adaptation posologique supplémentaire. Évaluer le niveau résiduel d'évérolimus 2 semaines après l'initiation de l'inducteur additionnel. Ajuster la dose progressivement par paliers de 2,5 mg si nécessaire pour maintenir la concentration résiduelle cible. L'arrêt d'un des inducteurs puissants du CYP3A4 peut ne pas nécessiter d'ajustement posologique supplémentaire. Évaluer le niveau résiduel d'évérolimus 2 semaines après l'arrêt d'un des inducteurs puissants du CYP3A4. Si les traitements par tous les inducteurs puissants sont arrêtés, envisager une période d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (temps raisonnable pour une levée significative de l'induction enzymatique), avant de reprendre la dose d'évérolimus utilisée avant l'instauration de l'administration concomitante. La concentration résiduelle d'évérolimus doit être déterminée 2 à 4 semaines plus tard sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). - Substances actives par interaction : Dexaméthasone, Antiépileptiques (e.g. Carbamazépine, phénobarbital, phénytoine) , Efavirenz, nevirapine . Interaction - Modifications de ASC/Cmax de l'évérolimus - Moyenne géométrique du rapport (intervalle des valeurs observées) : Non étudiée. Diminution de l'exposition attendue. . Recommandations pour l'administration concomitante : Eviter l'utilisation concomitante avec les inducteurs puissants du CYP3A4 .. Pour les patients présentant un angiomyolipome rénal associé à une STB : Si une administration concomitante avec un inducteur puissant du CYP3A4 est requise, une augmentation de la dose d'évérolimus de 10 mg par jour jusqu'à 20 mg par jour en utilisant une augmentation par pallier de 5 mg ou moins est appliquée le 4iéme jour et 8ième jour après l'initiation du traitement par l'inducteur. Cette dose d'évérolimus est établie pour ajuster l'AUC à l'intervalle de valeurs observées sans inducteur. Toutefois il n'existe aucune donnée clinique disponible avec cet ajustement de dose. Lorsque le traitement par l'inducteur puissant est arrêté, envisager une période d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (temps raisonnable pour une levée significative de l'induction enzymatique), avant de reprendre la dose de ce médicament utilisée avant l'instauration de l'administration concomitante (Cf. également "Suivi thérapeutique" dans la rubrique "Posologie"). .. Pour les patients présentant un SEGA associé à une STB : En cas d'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4, une augmentation de la dose d'évérolimus peut être nécessaire pour obtenir la même exposition que chez les patients ne recevant pas d'inducteurs puissants. La posologie doit être adaptée pour atteindre une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml. Si la concentration est inférieure à 5 ng/ml, la dose quotidienne peut être augmentée de 2,5 mg toutes les 2 semaines, en contrôlant la concentration résiduelle et en évaluant la tolérance avant d'augmenter la dose. L'ajout d'un autre inducteur puissant de CYP3A4 concomitant peut ne pas nécessiter d'adaptation posologique supplémentaire. Évaluer le niveau résiduel d'évérolimus 2 semaines après l'initiation de l'inducteur additionnel. Ajuster la dose progressivement par paliers de 2,5 mg si nécessaire pour maintenir la concentration résiduelle cible. L'arrêt d'un des inducteurs puissants du CYP3A4 peut ne pas nécessiter d'ajustement posologique supplémentaire. Évaluer le niveau résiduel d'évérolimus 2 semaines après l'arrêt d'un des inducteurs puissants du CYP3A4. Si les traitements par tous les inducteurs puissants sont arrêtés, envisager une période d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (temps raisonnable pour une levée significative de l'induction enzymatique), avant de reprendre la dose d'évérolimus utilisée avant l'instauration de l'administration concomitante. La concentration résiduelle d'évérolimus doit être déterminée 2 à 4 semaines plus tard sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). - Substances actives par interaction : Millepertuis (Hypericum Perforatum) . Interaction - Modifications de ASC/Cmax de l'évérolimus - Moyenne géométrique du rapport (intervalle des valeurs observées) : Non étudiée. Diminution importante de l'exposition attendue. . Recommandations pour l'administration concomitante : Les préparations contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées pendant un traitement par l'évérolimus. * Produits dont la concentration plasmatique peut être altérée par l'évérolimus Au vu des résultats des études in vitro et des concentrations systémiques obtenues avec des doses par voie orale de 10 mg, l'inhibition de la PgP, du CYP3A4 et du CYP2D6 est peu vraisemblable. Toutefois, l'inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut être exclue. Une étude d'interaction chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de midazolam, un substrat sensible du CYP3A, avec l'évérolimus entraînait une augmentation de 25 % de la Cmax du midazolam et une augmentation de 30 % de l'AUC(0-inf) du midazolam. Cet effet est susceptible d'être dû à l'inhibition du CYP3A4 intestinal par l'évérolimus. L'évérolimus peut donc modifier la biodisponibilité des substrats du CYP3A4 administrés en association par voie orale. Toutefois, un effet cliniquement pertinent sur l'exposition aux substrats du CYP3A4 administrés par voie systémique n'est pas attendu (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Dans EXIST-3 (Etude CRAD001M2304), l'évérolimus a entrainé une augmentation d'environ 10 % des concentrations résiduelles (pré dose) des antiépileptiques carbamazépine, clobazam et du métabolite du clobazam N-desméthylclobazam. L'augmentation des concentrations résiduelles (pré dose) de ces antiépileptiques peut ne pas être cliniquement significative mais des adaptations posologiques peuvent être envisagées pour les antiépileptiques ayant une marge thérapeutique étroite, par exemple la carbamazépine. L'évérolimus n'a eu aucun impact sur les concentrations résiduelles (pré dose) des antiépileptiques qui sont des substrats du CYP3A4 (clonazépam, diazépam, felbamate et zonisamide). * Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l'ECA (par exemple ramipril) peuvent être plus à risque de développer un oedème de Quincke (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). * Vaccinations La réponse immunitaire à la vaccination peut être affectée. Ainsi, la vaccination au cours d'un traitement par ce médicament peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par ce médicament. Exemples de vaccins vivants : vaccin antigrippal intranasal, vaccins anti-rougeoleux, contre les oreillons, anti-rubéolique, vaccin antipoliomyélitique oral, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), vaccins antiamarile, contre la varicelle et vaccin typhoïde Ty21a. * Radiothérapie Des cas de potentialisation des toxicités radio-induites ont été rapportés chez des patients recevant l'évérolimus (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables").

Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 24/06/2022