Classe pharmacothérapeutique : psycholeptiques, autres antipsychotiques.

Code ATC : N05AX13

Ce médicament contient un mélange racémique de palipéridone (+) et (-).


* Mécanisme d'action

La palipéridone est un agent sélectif bloquant les effets des monoamines, dont les propriétés pharmacologiques sont différentes de celles des neuroleptiques conventionnels. La palipéridone se lie fortement aux récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 et dopaminergiques D2. La palipéridone bloque également les récepteurs alpha 1-adrénergiques et à un moindre degré, les récepteurs0 histaminergiques H1 et alpha 2-adrénergiques. L'activité pharmacologique des énantiomères (+) et (-) de la palipéridone est qualitativement et quantitativement comparable.

La palipéridone ne se lie pas aux récepteurs cholinergiques. Bien que la palipéridone soit un puissant antagoniste D2, qui est considéré comme responsable de l'effet bénéfique sur les symptômes positifs de la schizophrénie, elle entraîne moins de catalepsie et diminue moins la motricité que les neuroleptiques conventionnels. L'antagonisme sérotoninergique central dominant peut diminuer la capacité de la palipéridone à induire des effets indésirables extrapyramidaux.


* Efficacité clinique

- Traitement de la phase aiguë de la schizophrénie
L'efficacité de ce médicament dans le traitement de la phase aiguë de la schizophrénie a été établie au cours de quatre études à court terme (une étude de 9 semaines et trois études de 13 semaines) en double aveugle, randomisées, contrôlées versus placebo, à doses fixes chez des patients adultes en rechute hospitalisés en phase aiguë et répondant aux critères DSM-IV de la schizophrénie. Les doses fixes de ce médicament dans ces études on été administrées aux jours 1, 8 et 36 dans l'étude de 9 semaines ainsi qu'au jour 64 dans les études de 13 semaines. Aucune couverture additionnelle avec un antipsychotique oral n'a été requise pendant le traitement de la phase aiguë de la schizophrénie par ce médicament. Le critère primaire d'efficacité a été défini comme la diminution des scores totaux à l'échelle PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) comme indiqué dans les données ci-dessous. L'échelle PANSS est un inventaire validé de plusieurs items portant sur cinq facteurs afin d'évaluer les symptômes positifs, les symptômes négatifs, les pensées désorganisées, l'hostilité/l'excitation incontrôlées et l'anxiété/la dépression. Le fonctionnement a été évalué en utilisant l'échelle PSP (Personal and Social Performance). L'échelle PSP est une échelle validée notée par les cliniciens qui mesure le fonctionnement personnel et social dans quatre domaines : les activités utiles à la société (travail et études), les relations personnelles et sociales, l'autonomie et les comportements perturbateurs et agressifs.

Dans une étude de 13 semaines (n = 636) comparant trois doses fixes de ce médicament (injection initiale de 150 mg dans le muscle deltoïde suivie de 3 doses dans le muscle fessier ou deltoïde de 25 mg/4 semaines, 100 mg/4 semaines ou 150 mg mg/4 semaines) au placebo, les trois doses de ce médicament ont été supérieures au placebo dans l'amélioration du score total à l'échelle PANSS. Dans cette étude, les groupes de traitement de 100 mg/4 semaines et 150 mg/4 semaines ont montré une supériorité statistique par rapport au placebo sur l'échelle PSP, mais pas celui de 25 mg/4 semaines. Ces résultats soutiennent l'efficacité sur la durée totale du traitement et l'amélioration sur l'échelle PANSS qui a été observée dès le jour 4 avec une différence significative par rapport au placebo dans les groupes ce médicament 25 mg et 150 mg à partir du jour 8.

Les résultats des autres études ont fourni des résultats statistiquement significatifs en faveur de ce médicament, excepté pour la dose de 50 mg dans une étude (Cf. données ci-dessous).

-> Score total à l'échelle Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) pour la schizophrénie - Variations entre l'état initial et la dernière évaluation - Données en LOCF dans les études R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 et R092670-PSY-3007 : Analyse de l'efficacité primaire

- R092670-PSY-3007 (*)
. Placebo (n=160)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 86,8 (10,31)
.. Variation moyenne (ET) : -2,9 (19,26)
.. Valeur de P (vs placebo) : --

. 25 mg (n=155)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 86,9 (11,99)
.. Variation moyenne (ET) : -8,0 (19,90)
.. Valeur de P (vs placebo) : 0,034

. 50 mg (n=0)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : --
.. Variation moyenne (ET) : --
.. Valeur de P (vs placebo) : --

. 100 mg (n=161)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 86,2 (10,77)
.. Variation moyenne (ET) : -11,6 (17,63)
.. Valeur de P (vs placebo) < 0,001

. 150 mg (n=160)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 88,4 (11,70)
.. Variation moyenne (ET) : -13,2 (18,48)
.. Valeur de P (vs placebo) < 0,001

- R092670-PSY-3003
. Placebo (n=132)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 92,4 (12,55)
.. Variation moyenne (ET) : -4,1 (21,01)
.. Valeur de P (vs placebo) : --

. 25 mg (n=0)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : --
.. Variation moyenne (ET) : --
.. Valeur de P (vs placebo) : --

. 50 mg (n=93)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 89,9 (10,78)
.. Variation moyenne (ET) : -7,9 (18,71)
.. Valeur de P (vs placebo) : 0,193

. 100 mg (n=94)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 90,1 (11,66)
.. Variation moyenne (ET) : -11,0 (19,06)
.. Valeur de P (vs placebo) : 0,019

. 150 mg (n=30)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 92,2 (11,72)
.. Variation moyenne (ET) : -5,5 (19,78)
.. Valeur de P (vs placebo) : --

- R092670-PSY-3004
. Placebo (n=125)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 90,7 (12,22)
.. Variation moyenne (ET) : -7,0 (20,07)
.. Valeur de P (vs placebo) : --

. 25 mg (n=129)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 90,7 (12,25)
.. Variation moyenne (ET) : -13,6 (21,45)
.. Valeur de P (vs placebo) : 0,015

. 50 mg (n=128)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 91,2 (12,02)
.. Variation moyenne (ET) : -13,2 (20,14)
.. Valeur de P (vs placebo) : 0,017

. 100 mg (n=131)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 90,8 (11,70)
.. Variation moyenne (ET) : -16,1 (20,36)
.. Valeur de P (vs placebo) < 0,001

. 150 mg (n=0)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : --
.. Variation moyenne (ET) : --
.. Valeur de P (vs placebo) : --


- R092670-SCH-201
. Placebo (n=66)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 87,8 (13,90)
.. Variation moyenne (ET) : 6,2 (18,25)
.. Valeur de P (vs placebo) : --

. 25 mg (n=0)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : --
.. Variation moyenne (ET) : --
.. Valeur de P (vs placebo) : --

. 50 mg (n=63)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 88,0 (12,39)
.. Variation moyenne (ET) : -5,2 (21,52)
.. Valeur de P (vs placebo) : 0,001

. 100 mg (n=68)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : 85,2 (11,09)
.. Variation moyenne (ET) : -7,8 (19,40)
.. Valeur de P (vs placebo) < 0,0001

. 150 mg (n=0)
.. Moyenne à la ligne de base (ET) : --
.. Variation moyenne (ET) : --
.. Valeur de P (vs placebo) : --

(*) Dans l'étude R092670-PSY-3007, une dose d'initiation de 150 mg a été administrée à tous les sujets des groupes de traitement par ce médicament au jour 1 suivie par la dose assignée par la suite.
Note : une variation négative du score indique une amélioration.

- Maintien du contrôle des symptômes et prévention des rechutes de la schizophrénie
L'efficacité de ce médicament dans le maintien du contrôle des symptômes et la prévention des rechutes de la schizophrénie a été établie dans une étude à long terme en double aveugle, contrôlée versus placebo, à doses flexibles impliquant 849 patients adultes non âgés répondant aux critères DSM-IV de la schizophrénie. Cette étude incluait une phase de traitement de la phase aigüe et de stabilisation de 33 semaines en ouvert, une phase randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo pour observer les rechutes et une période d'extension en ouvert de 52 semaines. Dans cette étude, ce médicament a été administré mensuellement à des doses de 25, 50, 75 et 100 mg ; la dose de 75 mg a été autorisée uniquement dans l'extension ouverte de 52 semaines. Les patients ont reçu initialement des doses flexibles (25-100 mg) de ce médicament pendant une période de transition de 9 semaines, suivie d'une période d'entretien de 24 semaines, au cours de laquelle les patients devaient avoir un score PANSS < ou = 75. Des adaptations posologiques ont été autorisées uniquement pendant les 12 premières semaines de la période d'entretien. Un total de 410 patients stabilisés ont été randomisés sous ce médicament (durée médiane de 171 jours [allant de 1 à 407 jours]) ou sous placebo (durée médiane de 105 jours [allant de 8 à 441 jours]) jusqu'à ce qu'ils présentent une recrudescence des symptômes schizophréniques dans la phase en double aveugle de durée variable. L'essai a été arrêté très tôt pour des raisons d'efficacité car un délai avant rechute significativement plus long (p < 0,0001, Figure 1) a été observé chez les patients traités par ce médicament comparativement au placebo (hazard ratio= 4,32 ; IC à 95 % : 2,4 à 7,7).

- Population pédiatrique
L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique de schizophrénie. Cf. rubrique "Posologie" pour des informations concernant l'usage pédiatrique.

* Absorption et distribution

Le palmitate de palipéridone est un ester de palmitate, prodrogue de la palipéridone. En raison de sa solubilité extrêmement faible dans l'eau, le palmitate de palipéridone se dissout lentement après une injection intramusculaire avant d'être hydrolysé en palipéridone et absorbé dans la circulation sanguine. Après administration d'une dose unique par voie intramusculaire, les concentrations plasmatiques de palipéridone augmentent graduellement pour atteindre des concentrations plasmatiques maximum à un Tmax médian de 13 jours. La libération de la substance active démarre dès le jour 1 et dure au moins 4 mois.

Après l'injection intramusculaire de doses uniques (25-150 mg) dans le muscle deltoïde, une Cmax, en moyenne 28 % supérieure a été observée par rapport à l'injection dans le muscle fessier. Les deux injections intramusculaires initiales dans le muscle deltoïde de 150 mg le jour 1 et de 100 mg le jour 8 permettent d'atteindre rapidement les concentrations thérapeutiques. Le profil de libération et le schéma posologique de ce médicament aboutissent au maintien prolongé des concentrations thérapeutiques. L'exposition totale à la palipéridone après administration de ce médicament a été dose-proportionnelle dans un intervalle de doses allant de 25 à 150 mg et la Cmax a été inférieure à la dose proportionnalité pour les doses dépassant 50 mg. Le ratio moyen pic/vallée à l'état d'équilibre pour une dose de 100 mg de ce médicament était de 1,8 après l'administration dans le muscle fessier et de 2,2 après l'administration dans le muscle deltoïde. La demi-vie apparente médiane de la palipéridone après l'administration de ce médicament dans l'intervalle de doses 25-150 mg allait de 25 à 49 jours.

La biodisponibilité absolue du palmitate de palipéridone après l'administration de ce médicament est de 100 %.

Après l'administration du palmitate de palipéridone, les énantiomères (+) et (-) de la palipéridone s'interconvertissent atteignant un ratio d'AUC (+) sur (-) d'environ 1,6- 1,8.

La liaison aux protéines plasmatiques de la palipéridone racémique est de 74 %.


* Biotransformation et élimination

Une semaine après l'administration d'une dose orale unique de 1 mg de 14C-palipéridone à libération immédiate, 59 % de la dose a été excrétée sous forme inchangée dans les urines, indiquant que la palipéridone n'est pas extensivement métabolisée au niveau hépatique. Environ 80 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et 11 % dans les fèces. Quatre voies métaboliques ont été identifiées in vivo, aucune d'entre elles ne concerne plus de 6,5 % de la dose : déalkylation, hydroxylation, déshydrogénation et coupure du noyau benzisoxazole. Bien que les études in vitro suggèrent un rôle du CYP2D6 et du CYP3A4 dans le métabolisme de la palipéridone, il n'existe pas de preuve in vivo que ces isoenzymes jouent un rôle significatif dans le métabolisme de la palipéridone. Les analyses de pharmacocinétique de population n'ont indiqué aucune différence notoire sur la clairance apparente de la palipéridone après l'administration de palipéridone orale entre les métaboliseurs rapides et les métaboliseurs lents des substrats du CYP2D6. Les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que la palipéridone n'inhibe pas de façon substantielle le métabolisme des médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450, incluant CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP3A5.

Des études in vitro ont montré que la palipéridone est un substrat de la P-gp et un inhibiteur faible de la P-gp à des concentrations élevées. Aucune donnée in vivo n'est disponible et la signification clinique n'est pas connue.


* Injection de palmitate de palipéridone à action prolongée versus palipéridone orale à libération prolongée

Ce médicament est conçu pour délivrer la palipéridone sur une période mensuelle alors que la palipéridone orale à libération prolongée est administrée quotidiennement. Le schéma initial de ce médicament (150 mg/100 mg dans le muscle deltoïde aux jour 1/jour 8) a été établi afin d'atteindre rapidement des concentrations de palipéridone à l'état d'équilibre lors de l'instauration du traitement sans utiliser de couverture orale supplémentaire.

En général, les concentrations plasmatiques initiales totales de ce médicament étaient comprises dans l'intervalle d'exposition observée avec des doses de palipéridone orale à libération prolongée allant de 6 à 12 mg. L'utilisation du schéma initial de ce médicament a permis aux patients de rester dans la fenêtre d'exposition obtenue avec des doses de 6 à 12 mg de palipéridone orale à libération prolongée même les jours précédant l'administration de la dose (jour 8 et jour 36) où l'exposition est plus faible. En raison de la différence de profils pharmacocinétiques médians entre les deux médicaments, la prudence est recommandée lors d'une comparaison directe de leurs propriétés pharmacocinétiques.


* Insuffisance hépatique

La palipéridone n'est pas extensivement métabolisée au niveau hépatique. Bien que ce médicament n'ait pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Dans une étude sur la palipéridone orale chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child- Pugh : classe B), les concentrations plasmatiques de la palipéridone libre étaient comparables à celles des sujets sains. La palipéridone n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.


* Insuffisance rénale

L'élimination d'une dose orale unique de 3 mg de palipéridone sous forme de comprimé à libération prolongée a été étudiée chez des sujets présentant différents degrés de fonction rénale. L'élimination de la palipéridone décroît avec la diminution de la clairance estimée de la créatinine. Chez les sujets avec une fonction rénale altérée, la clairance totale de la palipéridone était réduite de 32 % en moyenne lors d'une insuffisance rénale légère (ClCr = 50 à < 80 ml/min), de 64 % lors d'une insuffisance rénale modérée (ClCr = 30 à < 50 ml/min) et de 71 % lors d'une insuffisance rénale sévère (ClCr = 10 à < 30 ml/min), ce qui correspondait à une augmentation moyenne de l'exposition (ASCinf) de 1,5, 2,6 et 4,8 fois, respectivement, par rapport à des sujets sains. Sur la base d'un nombre
limité d'observations de ce médicament chez les sujets atteint d'insuffisance rénale légère et de simulations pharmacocinétiques, une réduction de dose est recommandée (Cf. rubrique "Posologie").


* Sujet âgé

Aucune adaptation de dose n'est recommandée du seul fait de l'âge. Toutefois, une adaptation de dose peut être requise en raison des diminutions de la clairance de la créatinine liées à l'âge (Cf. ci-dessus et rubrique "Posologie").


* Indice de masse corporelle (IMC)/poids corporel

Des études pharmacocinétiques sur le palmitate de palipéridone ont montré des concentrations plasmatiques de palipéridone légèrement plus faibles (10 à 20 %) chez les patients en surpoids ou obèses par rapport aux patients présentant un poids normal (Cf. rubrique "Posologie").


* Origine ethnique

Une analyse de pharmacocinétique de population sur les données d'études menées avec la palipéridone orale n'a pas mis en évidence de différences liées à l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de la palipéridone après administration de ce médicament.


* Sexe

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les hommes et les femmes.


* Tabagisme

D'après des études in vitro utilisant des enzymes hépatiques humaines, la palipéridone n'est pas un substrat du CYP1A2 ; le tabagisme ne devrait donc pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique de la palipéridone. Une analyse de pharmacocinétique de population basée sur des données de la palipéridone orale sous forme de comprimés à libération prolongée a montré une exposition à la palipéridone légèrement plus faible chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. Il est peu probable que la différence soit cliniquement significative.

Les études toxicologiques à doses répétées réalisées avec le palmitate de palipéridone injecté par voie intramusculaire et la palipéridone administrée oralement chez le rat et le chien ont montré des effets principalement pharmacologiques, tels que la sédation et des effets sur les glandes mammaires et l'appareil génital médiés par la prolactine. Chez les animaux traités avec le palmitate de palipéridone, une réaction inflammatoire a été observée au niveau du site d'injection intramusculaire. La formation d'abcès est survenue occasionnellement.

Au cours des études de reproduction chez le rat avec la rispéridone orale, qui est extensivement convertie en palipéridone chez le rat et l'Homme, des effets indésirables ont été observés sur le poids de naissance et la survie des progénitures. Aucune embryotoxicité ou malformation n'a été observée après l'administration intramusculaire du palmitate de palipéridone à des rats gravides jusqu'à la dose la plus élevée (160 mg/kg/jour), correspondant à 4,1 fois l'exposition chez l'homme à la dose maximale recommandée de 150 mg. D'autres antagonistes dopaminergiques, lorsqu'ils ont été administrés à des animaux gravides, ont entraîné des effets délétères sur les capacités d'apprentissage et le développement moteur des progénitures.

Le palmitate de palipéridone et la palipéridone n'ont pas été génotoxiques. Au cours d'études de cancérogénèse orale réalisées avec la rispéridone chez le rat et la souris, des augmentations de l'incidence des adénomes hypophysaires (souris), des adénomes du pancréas endocrine (rat), et de la glande mammaire (chez les deux espèces) ont été observées. Le potentiel cancérogène du palmitate de palipéridone injecté par voie intramusculaire a été évalué chez le rat. Une augmentation statistiquement significative des adénocarcinomes des glandes mammaires chez les rats femelles à 10, 30 et 60 mg/kg/mois a été observée. Les rats mâles ont montré une augmentation statistiquement significative des adénomes et des carcinomes des glandes mammaires à 30 et 60 mg/kg/mois, ce qui correspond à 1,2 et 2,2 fois l'exposition chez l'Homme à la dose maximale recommandée. Ces
tumeurs peuvent être liées à un antagonisme D2 dopaminergique prolongé et à une hyperprolactinémie. La signification de ces données tumorales chez les rongeurs en termes de risque pour l'espèce humaine est inconnue.