Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Autres immunosuppresseurs, Code ATC : L04AX06
* Mécanisme d'action
Le pomalidomide a un effet cytotoxique direct contre le myélome, des effets immunomodulateurs et il inhibe le support des cellules stromales pour la prolifération des cellules malignes du myélome multiple. En particulier, le pomalidomide inhibe la prolifération et induit l'apoptose des cellules malignes hématopoïétiques. En outre, le pomalidomide inhibe la prolifération des lignées cellulaires de myélome multiple résistantes au lénalidomide et exerce un effet synergique avec la dexaméthasone dans les lignées cellulaires sensibles et résistantes au lénalidomide pour induire l'apoptose des cellules malignes. Le pomalidomide stimule l'immunité impliquant les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK) et inhibe la synthèse de cytokines pro inflammatoires (par exemple TNF-alpha
et IL-6) par les monocytes. Le pomalidomide inhibe également l'angiogenèse en bloquant la migration et l'adhésion des cellules endothéliales.
Le pomalidomide se lie directement à la protéine céréblon (CRBN), qui fait partie d'un complexe E3-ligase comprenant les protéines DDB1 (acide désoxyribonucléique [DNA] damage-binding protein 1), cullin 4 (CUL4) et régulateur de cullins-1 (Roc1), et pouvant inhiber l'auto-ubiquitination du CRBN dans le complexe. Les ubiquitines ligases E3 sont responsables de la polyubiquitination de différentes protéines substrats et peuvent partiellement expliquer les effets pléiotropes observés sur les cellules dans le cadre d'un traitement par le pomalidomide.
En présence de pomalidomide in vitro, les protéines substrats Aiolos et Ikaros sont ciblées pour l'ubiquitination et la dégradation qui en découle, ce qui entraîne des effets cytotoxiques directs et des effets immunomodulateurs. In vivo, un traitement par le pomalidomide entraîne une diminution des taux d'Ikaros chez les patients présentant un myélome multiple en rechute - réfractaires au lénalidomide.
* Efficacité et sécurité cliniques
- Le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
L'efficacité et la sécurité du pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone à faible dose (Pom + Btz + Dex-DF) ont été évaluées par rapport à celles du bortézomib en association avec la dexaméthasone à faible dose (Btz + Dex-DF) dans une étude de phase III multicentrique randomisée en ouvert (CC-4047-MM-007) chez des patients adultes présentant un myélome multiple qui avaient reçu au moins un traitement antérieur comportant le lénalidomide et avaient montré une progression de la maladie durant le dernier traitement ou après celui-ci. Au total, 559 patients ont été inclus et randomisés dans l'étude : 281 dans le groupe Pom + Btz + Dex-DF et 278 dans le groupe Btz + Dex-DF. 54 % des patients étaient des hommes ; l'âge médian de la population globale était de 68 ans (min, max : 27, 89 ans). Environ 70 % des patients étaient réfractaires au lénalidomide (71,2 % dans le groupe Pom + Btz + Dex-DF, 68,7 % dans le groupe Btz + Dex-DF). Environ 40 % des patients étaient en 1re rechute et environ 73 % des patients avaient reçu du bortézomib comme traitement antérieur.
Les patients du groupe Pom + Btz + Dex-DF ont reçu 4 mg de pomalidomide par voie orale les jours 1 à 14 de chaque cycle de 21 jours. Le bortézomib (1,3 mg/m2/dose) a été administré aux patients dans les deux groupes de l'étude les jours 1, 4, 8 et 11 des 21 jours des cycles 1 à 8 ; ainsi que les jours 1 et 8 des 21 jours du cycle 9 et des cycles suivants. La dexaméthasone à faible dose (20 mg/jour [= 75 ans] ou 10 mg/jour [> 75 ans]) a été administrée aux patients des deux groupes de l'étude les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 d'un cycle de 21 jours pour les cycles 1 à 8 et les jours 1, 2, 8 et 9 des 21 jours du cycle 9 et des cycles suivants. En cas de besoin, les doses ont été réduites et le traitement a été temporairement interrompu ou arrêté pour gérer la toxicité (Cf. rubrique "Posologie").
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP), déterminée par l'analyse du Comité d'adjudication indépendant (IRAC) selon les critères IMWG en utilisant la population en intention de traiter (ITT). Dans le groupe Pom + Btz + Dex-DF, après une durée médiane de suivi de 15,9 mois, la durée médiane de la SSP a été de 11,20 mois (IC à 95 % : 9,66, 13,73). Dans le groupe Btz + Dex-DF, la durée médiane de la SSP a été de 7,1 mois (IC à 95 % : 5,88, 8,48).
Une synthèse des données d'efficacité globales est présentée dans le tableau 10, à la date du gel des données, le 26 octobre 2017. La figure ci-dessous présente la courbe de Kaplan-Meier pour la SSP dans la population ITT.
Synthèse des données d'efficacité globales
SSP (mois)
- Durée médiane (a) (IC à 95 %) (b)
. Pom + Btz + Dex-DF - (N = 281) : 11,20 (9,66 ; 13,73)
. Btz + Dex-DF - (N = 278) : 7,10 (5,88 ; 8,48)
- RR (c) (IC à 95 %), valeur P (d) : 0,61 (0,49 ; 0,77), < 0,0001
- TRG, n (en %)
. Pom + Btz + Dex-DF - (N = 281) : 82,2 %
. Btz + Dex-DF - (N = 278) : 50,0 %
- RCs
. Pom + Btz + Dex-DF - (N = 281) : 9 (3,2)
. Btz + Dex-DF - (N = 278) : 2 (0,7)
- RC
. Pom + Btz + Dex-DF - (N = 281) : 35 (12,5)
. Btz + Dex-DF - (N = 278) : 9 (3,2)
- TBRP ou mieux
. Pom + Btz + Dex-DF - (N = 281) : 104 (37,0)
. Btz + Dex-DF - (N = 278) : 40 (14,4)
- RP
. Pom + Btz + Dex-DF - (N = 281) : 83 (29,5)
. Btz + Dex-DF - (N = 278) : 88 (31,7)
- RC (IC à 95 %) (e), valeur P (f) : 5,02 (3,35 ; 7,52), < 0,001
DdR (mois)
- Durée médiane (a) (IC à 95 %) (b)
. Pom + Btz + Dex-DF - (N = 281) : 13,7 (10,94 ; 18,10)
. Btz + Dex-DF - (N = 278) : 10,94 (8,11 ; 14,78)
- RR (c) (IC à 95 %) : 0,76 (0,56 ; 1,02)
Btz = bortézomib ; IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; DdR = durée de réponse ; RR = rapport des risques ; Dex-DF = dexaméthasone à dose faible ; RC = rapport des cotes (Odds Ratio) ; TRG = taux de réponse globale ; SSP = survie sans progression ; POM = pomalidomide ; RP = réponse partielle ; RCs = réponse complète stricte ; TBRP = très bonne réponse partielle.
(a) La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan Meier.
(b) IC à 95 % pour la médiane.
(c) Basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox.
(d) La valeur P est basée sur un test du log-rank stratifié.
(e) Rapports des cotes (Odds Ratio) pour Pom + Btz + Dex-DF/Btz + Dex-DF.
(f) La valeur p est basée sur un test CMH, avec stratification en fonction de l'âge (< ou = 75 ans vs > 75 ans), du nombre de traitements antérieurs du myélome (1 versus > 1) et du taux de bêta 2 microglobuline lors de la sélection (< 3,5 mg/l versus > ou = 3,5 mg/l, < ou = 5,5 mg/l versus > 5,5 mg/l).
La durée médiane de traitement a été de 8,8 mois (12 cycles de traitement) dans le groupe Pom + Btz + Dex-DF et de 4,9 mois (7 cycles de traitement) dans le groupe Btz + Dex-DF.
L'avantage en termes de SSP était plus marqué chez les patients ayant reçu une seule ligne de traitement antérieure. Chez les patients ayant reçu une ligne de traitement antérieure du myélome, la durée médiane de la SSP a été de 20,73 mois (IC à 95 % : 15,11, 27,99) dans le groupe Pom + Btz + Dex-DF et de 11,63 mois (IC à 95 % : 7,52, 15,74) dans le groupe Btz + Dex-DF. Une réduction de 46 % du risque a été observée avec le traitement par Pom + Btz + Dex-DF (RR = 0,54, IC à 95 % : 0,36, 0,82).
Figure . Survie sans progression déterminée par l'analyse de la réponse par l'IRAC selon les critères IMWG (test du log- rank stratifié) (population ITT) (Cf. RCP)
Conformément à l'analyse intermédiaire pour la survie globale (SG), utilisant un gel des données au 15 septembre 2018 (médiane de suivi de 26,2 mois), la médiane de SG des estimations de Kaplan-Meier a été de 40,5 mois pour Pom + Btz + Dex-DF et de 30,5 mois pour Btz + Dex-DF ; RR = 0,91, IC à 95 % : 0,70; 1,18, avec un taux global d'événement de 43,3%.
- Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone
L'efficacité et la sécurité du pomalidomide en association avec la dexaméthasone ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique randomisée en ouvert (CC-4047-MM 003) au cours de laquelle le traitement par pomalidomide plus dexaméthasone à faible dose (Pom + Dex-DF) a été comparé à la dexaméthasone à dose élevée en monothérapie (Dex-DE) chez des patients adultes présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire qui avaient reçu au moins deux traitements antérieurs comportant le lénalidomide et le bortézomib et dont la maladie avait progressé pendant le dernier traitement. Au total, 455 patients ont été inclus dans l'étude : 302 dans le groupe Pom + Dex-DF et 153 dans le groupe Dex-DE. La majorité des patients étaient des hommes (59 %) blancs (79 %) ; l'âge médian de la population globale était de 64 ans (min, max : 35, 87 ans).
Les patients du groupe Pom+Dex-DF ont reçu 4 mg de pomalidomide par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours. La dexaméthasone à dose faible (40 mg) était administrée une fois par jour les jours 1, 8, 15 et 22 d'un cycle de 28 jours. Pour le groupe Dex-DE, la dexaméthasone (40 mg) était administrée une fois par jour les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 d'un cycle de 28 jours. Chez les patients de plus de 75 ans, la dose initiale de dexaméthasone était de 20 mg. Le traitement était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG). Pour la population en intention de traiter (ITT), la médiane de SSP, déterminée par l'analyse du Comité d'adjudication indépendant (IRAC) selon les critères IMWG a été de 15,7 semaines (IC à 95 % : 13,0 ; 20,1) dans le groupe Pom + Dex-DF ; le taux estimé de survie sans événement à 26 semaines a été de 35,99 % (± 3,46 %). Dans le groupe Dex-DE, la médiane de SSP a été de 8,0 semaines (IC à 95 % : 7,0 ; 9,0) ; le taux estimé de survie sans événement à 26 semaines a été de 12,15 % (± 3,63 %).
La SSP a été évaluée dans plusieurs sous-groupes pertinents : sexe, groupe ethnique, score ECOG, facteurs de stratification (âge, populations de maladie, traitements du myélome antérieurs [2, > 2]), paramètres de significativité pronostique sélectionnés (taux initial de bêta 2 microglobuline, taux initial d'albumine, présence d'une insuffisance rénale lors de l'inclusion et risque cytogénétique) et exposition et absence de réponse aux traitements antérieurs du myélome. Quel que soit le groupe évalué, la SSP a été généralement concordante avec celle observée dans la population ITT pour les deux groupes de traitement.
Une synthèse de la SSP est présentée ci-dessous pour la population ITT. La figure présente la courbe de Kaplan-Meier pour la SSP dans la population ITT.
Durée de survie sans progression déterminée par l'analyse de l'IRAC selon les critères IMWG (test du log-rank stratifié) (population ITT)
- Survie sans progression (SSP), N
. Pom + Dex-DF - (N = 302) : 302 (100,0)
. Dex-DE - (N = 153) : 153 (100,0)
- Censurés, n (%)
. Pom + Dex-DF - (N = 302) : 138 (45,7)
. Dex-DE - (N = 153) : 50 (32,7)
- Progression/Décès, n (%)
. Pom + Dex-DF - (N = 302) : 164 (54,3)
. Dex-DE - (N = 153) : 103 (67,3)
Durée de survie sans progression (semaines)
- Médiane (a)
. Pom + Dex-DF - (N = 302) : 15.7
. Dex-DE - (N = 153) : 8.0
- IC à 95 % bilatéral (b)
. Pom + Dex-DF - (N = 302) : [13,0 ; 20,1]
. Dex-DE - (N = 153) : [7,0 ; 9,0]
- Rapport de risque (Pom + Dex-DF/Dex-DE) IC à 95 % bilatéral (c) : 0,45 [0,35 ; 0,59]
- Valeur P (test du log-rank bilatéral) (d) : < 0,001
Note : IC = intervalle de confiance ; IRAC =Independent ReviewAdjudication Committee, Comité d'adjudication indépendant ; NE = non estimable.
(a) La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
(b) Intervalle de confiance à 95 % pour la durée médiane de survie sans progression.
(c) Sur la base d'un modèle de risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux groupes de traitement, avec stratification en fonction de l'âge (< ou = 75 versus > ou = 75), des populations de maladie (réfractaire au lénalidomide et au bortézomib versus non réfractaire aux deux substances actives) et du nombre de traitements antérieurs du myélome (2 versus > 2). d La valeur P est basée sur un test du log-rank stratifié selon les mêmes facteurs de stratification que le modèle de Cox ci-dessus.
Date de gel des données : 07 septembre 2012
Figure . Survie sans progression déterminée par l'analyse de la réponse par l'IRAC selon les critères IMWG (test du log-rank stratifié) (population ITT) (Cf. RCP)
La survie globale était le principal critère secondaire de l'étude. Au total, 226 patients du groupe Pom + Dex-DF (74,8 %) et 95 patients du groupe Dex-DE (62,1 %) étaient en vie à la date du gel des données (7 septembre 2012). La médiane de survie globale des estimations de Kaplan Meier n'a pas été atteinte pour le groupe Pom + Dex-DF, mais il est attendu qu'elle soit d'au moins 48 semaines, soit la limite inférieure de l'IC à 95 %. Dans le groupe Dex-DF, la SG médiane a été de 34 semaines (IC à 95 % : 23,4, 39,9). Le taux sans événement à 1 an a été de 52,6 % (+/- 5,72 %) dans le groupe Pom + Dex-DF et de 28,4 % (+/- 7,51 %) dans le groupe Dex-DE. La différence de survie globale entre les deux groupes de traitement a été statistiquement significative (P < 0,001).
Une synthèse de la survie globale est présentée ci-dessous pour la population ITT. La figure ci-dessous présente la courbe de Kaplan-Meier pour la SG dans la population ITT.
Sur la base des résultats des deux critères de SSP et de SG, le Comité de surveillance indépendant établi pour cette étude a recommandé de terminer l'étude et de faire passer les patients du groupe Dex-DE dans le groupe Pom + Dex-DF.
- Survie globale : Population ITT
. Statistiques : N
. Pom + Dex-DF (N = 302) : 302 (100,0)
. Dex-DE (N = 153) : 153 (100,0)
- Censurés
. Statistiques : n (%)
. Pom + Dex-DF (N = 302) : 226 (74,8)
. Dex-DE (N = 153) : 95 (62,1)
- Décédés
. Statistiques : n (%)
. Pom + Dex-DF (N = 302) : 76 (25,2)
. Dex-DE (N = 153) : 58 (37,9)
- Durée de survie (semaines)
. Statistiques : Médiane (a) - IC à 95 % bilatéral (b)
. Pom + Dex-DF (N = 302) : NE - [48,1 ; NE]
. Dex-DE (N = 153) : 34,0 - [23,4 ; 39,9]
- Rapport de risque (Pom + Dex-DF/Dex-DE) [IC à 95 % bilatéral (c)] : 0,53 [0,37 ; 0,74]
- Valeur P (test du log rank bilatéral) (d) : < 0,001
Note : IC = intervalle de confiance. NE = non estimable.
(a) La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan Meier.
(b) Intervalle de confiance à 95 % pour la durée médiane de survie globale.
(c) Sur la base d'un modèle de risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux groupes de traitement.
(d) La valeur P est basée sur un test du log-rank non stratifié.
Date de gel des données : 07 sept. 2012
Figure . Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population ITT) (Cf. RCP)
* Population pédiatrique
Dans une étude de phase 1 à dose croissante, en ouvert, à bras unique, la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) du pomalidomide pour les patients pédiatriques a été déterminée à 2,6 mg/m2/jour, administrée par voie orale les Jours 1 à 21 d'un cycle de 28 jours répété.
L'efficacité n'a pas été démontrée dans une étude multicentrique de phase 2, en ouvert, en groupes parallèles, menée auprès de 52 patients pédiatriques âgés de 4 à 18 ans, traités par le pomalidomide et présentant un gliome de haut grade, un médulloblastome, un épendymome ou un gliome infiltrant du tronc cérébral (Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG), récurrent ou progressif, avec localisation primaire dans le système nerveux central (SNC).
Dans l'étude de phase 2, deux patients du groupe gliome de haut grade (N = 19) ont obtenu une réponse comme définie dans le protocole, l'un de ces patients présentant une réponse partielle (RP) et l'autre présentant une maladie stable (MS) à long terme, qui a résulté en une réponse objective (RO) et un taux de MS à long terme de 10,5 % (IC à 95 % : 1,3, 33,1). Un patient du groupe épendymome (N = 9) a présenté une MS à long terme, qui a résulté en une RO et un taux de MS à long terme de 11,1 % (IC à 95 % : 0,3, 48,2). Aucune RO confirmée ni MS à long terme a été observée chez les patients évaluables dans les groupes gliome infiltrant du tronc cérébral (DIPG) (N = 9) et médulloblastome (N = 9). Aucun des 4 groupes parallèles évalués dans cette étude de phase 2 n'a satisfait le critère d'évaluation principal de réponse objective ou de taux de maladie stable à long terme.
Le profil de sécurité globale du pomalidomide chez les patients pédiatriques était cohérent avec le profil de sécurité connu pour les adultes. Les paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été évalués dans une analyse PK intégrée des études de phase 1 et de phase 2 et ne présentaient aucune différence significative avec ceux observés chez les patients adultes (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").