Classe pharmacothérapeutique : Antibiotiques et chimiothérapies pour usage dermatologique, autres chimiothérapies, code ATC : D06BX02


* Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action du mébutate d'ingénol utilisé dans le traitement des kératoses actiniques n'est pas encore complètement élucidé. Les modèles in vivo et in vitro ont montré un double mécanisme du mébutate d'ingénol : 1) induction d'une mort cellulaire localisée au niveau de la lésion et 2) stimulation d'une réponse inflammatoire caractérisée par une production locale de cytokines et chémokines proinflammatoires et une infiltration de cellules immunocompétentes.


* Effets pharmacodynamiques

Les résultats de deux essais cliniques sur les effets biologiques du mébutate d'ingénol ont montré que l'administration topique a induit une nécrose épidermique et une réponse inflammatoire profonde tant dans l'épiderme que dans le derme supérieur de la peau traitée. Cette réponse inflammatoire était caractérisée par l'infiltration de cellules T, de neutrophiles et de macrophages. Une nécrose dans le derme a été rarement observée.
Les profils d'expression des gènes des biopsies de peau des zones traitées suggèrent des réponses inflammatoires et une réponse à une blessure, ce qui est compatible avec les évaluations histologiques.
L'examen non invasif de la peau traitée par microscopie confocale par réflexion a montré que les modifications cutanées induites par le mébutate d'ingénol étaient réversibles, avec une normalisation presque complète de tous les paramètres mesurés le 57ème jour après le traitement, ce qui est aussi conforté par les résultats cliniques et les études chez les animaux.


* Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la tolérance de ce médicament 150 microgrammes/gramme, appliqué sur le visage ou le cuir chevelu pendant 3 jours consécutifs ont été étudiées dans deux études cliniques, en double aveugle, contrôlées versus véhicule et qui ont inclus 547 patients adultes. De la même façon, l'efficacité et la tolérance de ce médicament 500 microgrammes/gramme, appliqué sur le tronc ou les extrémités pendant 2 jours consécutifs ont été étudiées dans deux études cliniques, en double aveugle, contrôlées versus véhicule et qui ont inclus 458 patients adultes. Les patients ont continué dans les études pendant une période de suivi de 8 semaines durant laquelle ils sont revenus pour un examen clinique et un suivi de tolérance. L'efficacité mesurée par le taux de rémission complète et partielle, ainsi que par le pourcentage médian de réduction des lésions, a été évaluée au 57ème jour (voir ci-dessous).

Les patients avaient entre 4 et 8 lésions de kératoses actiniques, typiques sur le plan clinique, visibles, discrètes, non-hyperkératosiques, non-hypertrophiques, situées sur une zone à traiter contiguë de 25 cm² au niveau du visage, du cuir chevelu, du tronc ou des extrémités. Pour chaque jour de traitement programmé, le gel à l'étude était appliqué sur la totalité de la zone à traiter.
Le taux d'observance a été élevé, avec 98 % des patients ayant terminé ces études.
Les patients de l'étude avaient entre 34 et 89 ans (âge moyen 64 ans et 66 respectivement pour les deux concentrations) et 94 % avaient une peau de type Fitzpatrick I, II ou III.

Au 57ème jour, les patients traités par ce médicament avaient un taux de rémission complète ou partielle plus élevé que les patients traités par le véhicule (p < 0,001). Le pourcentage médian de réduction des lésions de kératose actinique était plus élevé dans le groupe traité par le mébutate d'ingénol que dans le groupe véhicule (voir ci-dessous).

Taux de patients avec une rémission complète et partielle et pourcentage médian (%) de réduction des lésions de kératose actinique

Taux de Rémission Complète (a)
Visage et cuir chevelu : mébutate d'ingénol 150 microgrammes/gramme (n = 277) : 42,2 % (d)
Visage et cuir chevelu : véhicule (n = 270) : 3,7 %
Tronc et extrémités : mébutate d'ingénol 500 microgrammes/gramme (n = 226) : 34,1 % (d)
Tronc et extrémités : véhicule (n = 232) : 4,7 %

Taux de Rémission Partielle (b) (> ou = 75 %)
Visage et cuir chevelu : mébutate d'ingénol 150 microgrammes/gramme (n = 277) : 63,9 % (d)
Visage et cuir chevelu : véhicule (n = 270) : 7,4 %
Tronc et extrémités : mébutate d'ingénol 500 microgrammes/gramme (n = 226) : 49,1 % (d)
Tronc et extrémités : véhicule (n = 232) : 6,9 %

% Médian de Réduction (c)
Visage et cuir chevelu : mébutate d'ingénol 150 microgrammes/gramme (n = 277) : 83 %
Visage et cuir chevelu : véhicule (n = 270) : 0 %
Tronc et extrémités : mébutate d'ingénol 500 microgrammes/gramme (n = 226) : 75 %
Tronc et extrémités : véhicule (n = 232) : 0 %

(a) Taux de rémission complète définie comme la proportion de patients sans aucune (zéro) lésion de kératose actinique visible cliniquement dans la zone traitée.
(b) Taux de rémission partielle défini comme le pourcentage de patients chez lesquels 75 % ou plus du nombre de lésions de kératose actinique présentes en début d'étude ont disparu.
(c) Pourcentage (%) médian de réduction des lésions de kératose actinique par rapport à l'état initial.
(d) p < 0,001 par comparaison au véhicule selon un modèle de régression logistique pour le traitement, l'étude et la localisation anatomique.

Le niveau d'efficacité varie d'une localisation anatomique à une autre. Pour chacune des localisations les taux de rémissions complets et partiels étaient plus élevés dans le groupe traité par le mébutate d'ingénol que dans le groupe véhicule (voir ci-dessous).

Nombre et pourcentage (95 % IC) de sujets présentant une rémission complète et partielle au jour 57 par localisation anatomique visage et cuir chevelu

Visage
Rémission complète : mébutate d'ingénol 150 microgrammes/gramme (n = 277) : 104/220 ; 47 % (41-54 %)
Rémission complète : véhicule (n = 270) : 9/220 ; 4 % (2-8 %)
Rémission partielle (> ou = 75 %) : mébutate d'ingénol 150 microgrammes/gramme (n = 277) : 157/220 ; 71 % (65-77 %)
Rémission partielle (> ou = 75 %) : véhicule (n = 270) : 18/220 ; 8 % (5-13 %)

Cuir chevelu
Rémission complète : mébutate d'ingénol 150 microgrammes/gramme (n = 277) : 13/57 ; 23 % (13-36 %)
Rémission complète : véhicule (n = 270) : 1/50 ; 2 % (0-11 %)
Rémission partielle (> ou = 75 %) : mébutate d'ingénol 150 microgrammes/gramme (n = 277) : 20/57 ; 35 % (23-49 %)
Rémission partielle (> ou = 75 %) : véhicule (n = 270) : 2/50 ; 4 % (1-14 %)

Nombre et pourcentage (95 % IC) de sujets présentant une rémission complète et partielle au jour 57 par localisation anatomique tronc et extrémités

Bras
Rémission complète : mébutate d'ingénol 500 microgrammes/gramme (n = 226) : 49/142 ; 35 % (27-43 %)
Rémission complète : véhicule (n = 232) : 7/149 ; 5 % (2-9 %)
Rémission partielle (> ou = 75 %) : mébutate d'ingénol 500 microgrammes/gramme (n = 226) : 75/142 ; 53 % (44-61 %)
Rémission partielle (> ou = 75 %) : véhicule (n = 232) : 11/149 ; 7 % (4-13 %)

Dos de la main
Rémission complète : mébutate d'ingénol 500 microgrammes/gramme (n = 226) : 10/54 ; 19 % (9-31 %)
Rémission complète : véhicule (n = 232) : 0/56 ; 0 % (0-6 %)
Rémission partielle (> ou = 75 %) : mébutate d'ingénol 500 microgrammes/gramme (n = 226) : 16/54 ; 30 % (18-44 %)
Rémission partielle (> ou = 75 %) : véhicule (n = 232) : 1/56 ; 2 % (0-10 %)

Torse
Rémission complète : mébutate d'ingénol 500 microgrammes/gramme (n = 226) : 11/14 ; 79 % (49-95 %)
Rémission complète : véhicule (n = 232) : 2/11 ; 18 % (2-52 %)
Rémission partielle (> ou = 75 %) : mébutate d'ingénol 500 microgrammes/gramme (n = 226) : 12/14 ; 86 % (57-98 %)
Rémission partielle (> ou = 75 %) : véhicule (n = 232) : 2/11 ; 18 % (2-52 %)

Autre (a)
Rémission complète : mébutate d'ingénol 500 microgrammes/gramme (n = 226) : 7/16 ; 44 % (20-70 %)
Rémission complète : véhicule (n = 232) : 2/16 ; 13 % (2-38 %)
Rémission partielle (> ou = 75 %) : mébutate d'ingénol 500 microgrammes/gramme (n = 226) : 8/16 ; 50 % (25-75 %)
Rémission partielle (> ou = 75 %) : véhicule (n = 232) : 2/16 ; 13 % (2-38 %)

(a) Autre inclut épaule, dos et jambe.

La tolérance d'un traitement de 3 jours par ce médicament 150 microgrammes/gramme et de 2 jours par ce médicament 500 microgrammes/gramme était évaluée jusqu'au 57ème jour, la majorité des effets indésirables et les réponses cutanées locales étaient d'intensité légère à modérée et tous se sont résolus sans séquelles.

Des différences statistiquement significatives sur le devenir des patients ont été observées en faveur des patients recevant ce médicament par comparaison à ceux recevant le véhicule. Une moyenne supérieure des scores de satisfaction globale du patient, indiquant un taux supérieur de satisfaction générale, mesuré par le Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM), a été observé dans les groupes mébutate d'ingénol par comparaison aux groupes véhicule (p < 0,001).

- Efficacité long terme
Trois études observationnelles prospectives de suivi sur 1 an, ont été conduites pour évaluer le maintien de l'efficacité, en étudiant la récidive des lésions de kératoses actiniques au niveau du champ traité, et la tolérance chez les patients qui avaient reçu un traitement par ce médicament. Une étude a inclus des patients traités par ce médicament 150 microgrammes/gramme sur le visage et le cuir chevelu durant 3 jours et deux études ont inclus des patients traités par ce médicament 500 microgrammes/gramme sur le tronc et les extrémités durant 2 jours. Seuls les patients ayant eu une rémission complète au niveau de la zone traitée à la fin des études de phase 3 (jour 57) étaient éligibles pour le suivi long terme. Les patients ont été suivis tous les 3 mois pendant 12 mois (voir ci-dessous).

Taux de récidive des lésions de kératose actinique

Taux de Récidive à 12 mois
Estimation KM (95 % IC) (a)
Mébutate d'ingénol 150 microgrammes/gramme gel : visage et cuir chevelu (n = 108) : 53,9 % (44,6-63,7)
Mébutate d'ingénol 500 microgrammes/gramme gel : tronc et extrémités (n = 76 (c)) : 56,0 % (45,1-67,6)

Taux de Récidive Basée sur la Lésion (b) à 12 mois
Moyenne (écart-type)
Mébutate d'ingénol 150 microgrammes/gramme gel : visage et cuir chevelu (n = 108) : 12,8 % (19,1)
Mébutate d'ingénol 500 microgrammes/gramme gel : tronc et extrémités (n = 76 (c)) : 13,2 % (23,0)

(a) Le taux de récidive est l'estimation de Kaplan-Meier (KM) à la date programmée de la visite de l'étude exprimé en pourcentage (95 % IC). La récidive est définie comme toute lésion de kératose actinique identifiée dans la zone préalablement traitée chez les patients ayant été en rémission complète au jour 57 dans les précédentes études de phase 3.
(b) Le taux de récidive basé sur la lésion pour chaque patient est défini comme le rapport du nombre de lésions de kératose actinique à 12 mois sur le nombre de lésions à l'état initial dans les précédentes études de phase 3.
(c) Parmi eux, 38 sujets préalablement traités dans l'étude de phase 3 contrôlée versus véhicule et 38 sujets préalablement traités dans une étude de phase 3 non contrôlée.

- Risque de progression en carcinome spinocellulaire
A la fin de l'étude (jour 57), le taux de carcinome spinocellulaire (CSC) rapporté dans la zone traitée, était comparable chez les patients traités par le gel de mébutate d'ingénol (0,3 %, 3 des 1165 patients) et les patients traités par le véhicule (0,3 %, 2 des 632 patients) dans les études cliniques sur les kératoses actiniques conduites avec le gel de mébutate d'ingénol.

Un CSC n'a été rapporté dans la zone traitée chez aucun patient (0 des 184 patients préalablement traités par le gel de mébutate d'ingénol) des trois études observationnelles prospectives de suivi long terme sur 1 an.

- Expérience avec plus d'un cycle de traitement
Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus véhicule, jusqu'à deux cycles de traitement par ce médicament 150 microgrammes/gramme ont été appliqués à 450 patients présentant 4 à 8 KA sur une zone de traitement de 25 cm2 sur le visage ou le cuir chevelu. Les patients, chez lesquels, après 8 semaines, un premier cycle de traitement n'a pas abouti à une rémission complète de toutes les KA de la zone de traitement, ont été randomisés pour recevoir soit un autre cycle de traitement avec ce médicament, soit un traitement par le véhicule.
Les patients chez lesquels le premier cycle de traitement a abouti à une rémission complète ont été vus aux semaines 26 et 44, et randomisés pour un deuxième cycle de traitement s'ils avaient une récidive au niveau de la zone traitée (champ). Chez tous les patients, l'évaluation d'efficacité était faite 8 semaines après la randomisation. Le premier cycle de traitement, appliqué en ouvert, a abouti à un taux de rémission complète de 62 % (277/450). Les résultats du deuxième cycle de traitement en aveugle sont présentés ci-dessous.

Rémission complète (a) au niveau du champ 8 semaines après la randomisation et à 12 mois

8 semaines après la randomisation
Champ résistant (c) mébutate d'ingénol 150 microgrammes/gramme gel (n = 92) : 47 % (43) (p = 0,001 (b))
Champ résistant (c) véhicule (n = 49) : 18 % (9)
Champ récidivant (d) mébutate d'ingénol 150 microgrammes/gramme gel (n = 42) : 60 % (25) (p = 0,013 (b))
Champ récidivant (d) véhicule (n = 20) : 2 5% (5)

A 12 mois
Champ résistant (c) mébutate d'ingénol 150 microgrammes/gramme gel (n = 92) : 18 % (17) (p = 0,016 (b))
Champ résistant (c) véhicule (n = 49) : 4 % (2)
Champ récidivant (d) mébutate d'ingénol 150 microgrammes/gramme gel (n = 42) : 31 % (13) (p = 0,10 (b))
Champ récidivant (d) véhicule (n = 20) : 15 % (3)

(a) Taux de rémission complète défini comme la proportion de patients sans aucune (zéro) lésion de kératose actinique cliniquement visible dans la zone traitée.
(b) Test de Cochran-Mantel-Haenszel de ce gel 150 microgrammes/gramme comparé au véhicule ajusté pour la localisation anatomique (visage/cuir chevelu) et pour le pays.
(c) Les patients, chez lesquels un premier cycle de traitement n'a pas abouti à une rémission complète de toutes les KA sur la zone de traitement.
(d) Les patients chez lesquels le premier cycle de traitement a abouti à une rémission complète et qui ont présenté une récidive dans la zone traitée à la semaine 26 ou 44

- Kératoses Actiniques du Visage et du Cuir Chevelu, utilisation séquentielle après cryothérapie
Dans une étude à deux bras, 329 patients adultes avec des KA sur le visage ou le cuir chevelu ont été randomisés pour recevoir soit un traitement avec ce gel, 150 microgrammes/gramme soit le véhicule 3 semaines après la cryothérapie de toutes les lésions visibles dans la zone de traitement. L'étude a été menée chez des patients présentant 4 à 8 lésions de KA, typiques sur le plan clinique, visibles, discrètes, non-hypertrophiques et non-hyperkératosiques sur une zone de traitement contiguë de 25 cm2.

Onze semaines après l'inclusion, soit 8 semaines après application de ce gel ou du véhicule, le taux de rémission complète était de 61% chez les patients randomisés pour recevoir ce gel et de 49 % chez les patients randomisés pour recevoir le véhicule. À 12 mois, les taux de rémission complète dans ces groupes étaient respectivement de 31 % et de 19 %. Le pourcentage de réduction du nombre de KA dans le groupe mébutate d'ingénol était de 83 % à 11 semaines et de 57 % à 12 mois, alors qu'il était de 78 % à 11 semaines et de 42 % à 12 mois dans le groupe véhicule. Le nombre moyen de KA dans le groupe mébutate d'ingénol était de 5,7 à l'inclusion, de 0,8 à la semaine 11 et de 0,9 à 12 mois versus 5,8, 1,0 et 1,2 dans le groupe véhicule aux mêmes moments.
Concernant la tolérance de ce gel, les résultats de l'étude étaient comparables avec le profil de tolérance de ce gel, 150 microgrammes/gramme utilisé en monothérapie.

- Expérience du traitement sur de plus larges zones
Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus véhicule pour évaluer son exposition systémique, 4 tubes de ce gel 500 microgrammes/gramme, ont été appliqués sur une zone à traiter contiguë de 100 cm2 une fois par jour pendant 2 jours consécutifs.
Les résultats n'ont pas montré d'absorption systémique.
Ce gel 500 microgrammes/gramme a été bien toléré lorsqu'il a été appliqué sur une zone à traiter contiguë de 100 cm2 sur le tronc et les extrémités.

Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus véhicule chez des patients avec des KA sur le tronc et les extrémités, un produit expérimental avec du gel de mébutate d'ingénol à 600 microgrammes/gramme a été appliqué une fois par jour pendant 2, 3 ou 4 jours sur une surface de peau de 250 cm2. L'essai a inclus un grand nombre de patients ayant une peau sévèrement abîmée par le soleil. 12 patients sur 163 traités avec un produit expérimental de mébutate d'ingénol ont rapporté 16 tumeurs cutanées apparues au niveau de la zone traitée (1 carcinome spinocellulaire, 1 maladie de Bowen et 14 kératoacanthomes après une relecture anatomo-pathologique centralisée) comparés à 0/61 dans le groupe véhicule.


* Population pédiatrique

L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans les kératoses actiniques (voir rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).


* Population âgée

Parmi les 1165 patients traités avec ce médicament dans les études cliniques sur les kératoses actiniques conduites avec le gel de mébutate d'ingénol, 656 patients (56 %) avaient 65 ans ou plus, tandis que 241 patients (21 %) avaient 75 ans ou plus. Globalement aucune différence de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre les plus jeunes et les plus âgés.

Le profil pharmacocinétique systémique du mébutate d'ingénol et de ses métabolites n'a pas été défini chez l'homme en raison de l'absence de taux sanguins quantifiables après administration par voie cutanée.


* Absorption

Aucune absorption systémique n'a été détectée au niveau ou au-dessus de la limite de détection (0,1 ng/ml) lorsque 4 tubes de ce médicament 500 microgrammes/gramme ont été appliqués sur une zone de 100 cm2 sur la partie dorsale de l'avant-bras chez des patients atteints de kératoses actiniques une fois par jour pendant 2 jours consécutifs.

Les résultats d'une étude in vitro montrent que le mébutate d'ingénol n'inhibe pas et n'induit pas les isoformes du cytochrome P450 humain.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée et génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les études non cliniques de sécurité démontrent que l'administration cutanée du gel de mébutate d'ingénol est bien tolérée avec des irritations cutanées réversibles et un risque négligeable de toxicité systémique lorsque le produit est appliqué selon les recommandations d'utilisation.

Chez le rat, le mébutate d'ingénol n'a pas été associé à des effets sur le développement foetal à des doses jusqu'à 5 microgrammes/kg/jour (30 microgrammes/m2/jour) en IV. Chez le lapin, il n'y a pas eu d'anomalies majeures.
Des anomalies foetales mineures ou des altérations ont été observées chez les foetus des femelles traitées à la dose de 1 microgramme/kg/jour (12 microgrammes/m2/jour).