Classe pharmacothérapeutique : antiviraux systémiques, autres antiviraux, Code ATC : J05AX08.
* Mécanisme d'action
Le raltégravir est un inhibiteur de l'intégrase du VIH, actif contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase, une enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche l'insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Les génomes du VIH qui ne s'intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles particules virales infectieuses, et par conséquent l'inhibition de l'intégration empêche la propagation de l'infection virale.
* Activité antivirale in vitro
Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le variant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31 +/- 20 nM, a inhibé la réplication du VIH-1 de 95 % (CI95) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus. Par ailleurs, le raltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléaires du sang périphérique humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaires de VIH-1, incluant des isolats de 5 sous-types non B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase. Dans un essai d'infection sur un seul cycle de réplication, le raltégravir a inhibé l'infection de 23 isolats du VIH représentant 5 sous-types non B et 5 formes recombinantes circulantes, avec des CI50 allant de 5 à 12 nM.
* Résistance
La plupart des virus isolés, chez les patients en échec sous raltégravir, avaient un haut niveau de résistance au raltégravir résultant de l'émergence de 2 mutations ou plus de l'intégrase. La plupart présentaient une mutation au niveau de l'acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l'acide aminé 148 (Q148 modifié en H, K ou R) ou de l'acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu'une ou plusieurs mutations supplémentaires de l'intégrase (par exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Les mutations diminuent la sensibilité virale au raltégravir et la présence de mutations supplémentaires accroît la diminution de sensibilité au raltégravir. Les facteurs qui réduisent la probabilité de développer une résistance comprennent une charge virale faible à l'inclusion et l'utilisation d'autres agents antirétroviraux actifs. Les mutations à l'origine de la résistance au raltégravir causent également en général une résistance à l'elvitégravir, un inhibiteur de transfert de brin médié par l'intégrase. Les mutations au niveau de l'acide aminé 143 entraînent une plus grande résistance au raltégravir qu'à l'elvitégravir, tandis que la mutation E92Q provoque une résistance plus importante à l'elvitégravir qu'au raltégravir. Les virus présentant une mutation au niveau de l'acide aminé 148, ainsi qu'une ou plusieurs mutations supplémentaires causant une résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au dolutégravir.
* Expérience clinique
La démonstration de l'efficacité du raltégravir est basée sur l'analyse des données à 96 semaines de deux études en cours, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2, Protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes prétraités infectés par le VIH-1 et sur l'analyse des données à 240 semaines d'une étude randomisée en cours, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif (STARTMRK, Protocole 021) menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement.
* Efficacité
- Traitement des patients adultes prétraités
BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques en cours, randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo) évaluent la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deux fois par jour versus placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO), chez des patients infectés par le VIH, âgés de 16 ans et plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicament de chacune des 3 classes d'antirétroviraux (INTIs, INNTIs, IPs). Avant la randomisation, les TO ont été déterminés par l'investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que des résultats des tests de résistance génotypique et phénotypique à l'inclusion.
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les groupes recevant du raltégravir 400 mg deux fois par jour et le placebo. Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux pendant une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 ARVs a été utilisé dans le TO.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines
Les résultats combinés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 et semaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée d'ISENTRESS 400 mg deux fois par jour sont présentés ci-dessous.
Résultats d'efficacité aux semaines 48 et 96
BENCHMRK 1 et 2 combinés
Paramètre
. Pourcentage de patients avec ARN-VIH < 400 copies/ml (IC à 95 %)
Tous les patients (*)
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 72 (68 ; 76)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 37 (31 ; 44)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 62 (57 ; 66)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 28 (23 ; 34)
Caractéristiques à l'inclusion (**) :
ARN-VIH > 100000 copies/ml
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 62 (53 ; 69)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 17 (9 ; 27)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 53 (45 ; 61)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 15 (8 ; 25)
ARN-VIH < ou = 100000 copies/ml
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 82 (77 ; 86)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 49 (41 ; 58)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 74 (69 ; 79)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 39 (31 ; 47)
Taux de CD4 < ou = 50 cellules/mm3
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 61 (53 ; 69)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 21 (13 ; 32)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 51 (42 ; 60)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 14 (7 ; 24)
Taux de CD4 > 50 et < ou = 200 cellules/mm3
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 80 (73 ; 85)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 44 (33 ; 55)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 70 (62 ; 77)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 36 (25 ; 48)
Taux de CD4 > 200 cellules/mm3
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 83 (76 ; 89)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 51 (39 ; 63)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 78 (70 ; 85)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 42 (30 ; 55)
Score de sensibilité (GSS) (***) : 0
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 52 (42 ; 61)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 8 (3 ; 17)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 46 (36 ; 56)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 5 (1 ; 13)
Score de sensibilité (GSS) (***) : 1
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 81 (75 ; 87)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 40 (30 ; 51)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 76 (69 ; 83)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 31 (22 ; 42)
Score de sensibilité (GSS) (***) : 2 et plus
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 84 (77 ; 89)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 65 (52 ; 76)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 71 (63 ; 78)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 56 (43 ; 69)
. Pourcentage de patients avec ARN-VIH < 50 copies/ml (IC à 95 %)
Tous les patients (**)
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 62 (57 ; 67)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 33 (27 ; 39)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 57 (52 ; 62)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 26 (21 ; 32)
Caractéristiques à l'inclusion (**) :
ARN-VIH > 100000 copies/ml
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 48 (40 ; 56)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 16 (8 ; 26)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 47 (39 ; 55)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 13 (7 ; 23)
ARN-VIH < ou = 100000 copies/ml
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 73 (68 ; 78)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 43 (35 ; 52)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 70 (64 ; 75)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 36 (28 ; 45)
Taux de CD4 < ou = 50 cellules/mm3
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 50 (41 ; 58)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 20 (12 ; 31)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 50 (41 ; 58)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 13 (6 ; 22)
Taux de CD4 > 50 et < ou = 200 cellules/mm3
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 67 (59 ; 74)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 39 (28 ; 50)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 65 (57 ; 72)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 32 (22 ; 44)
Taux de CD4 > 200 cellules/mm3
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 76 (68 ; 83)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 44 (32 ; 56)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 71 (62 ; 78)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 41 (29 ; 53)
Score de sensibilité (GSS) (***) : 0
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 45 (35 ; 54)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 3 (0 ; 11)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 41 (32 ; 51)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 5 (1 ; 13)
Score de sensibilité (GSS) (***) : 1
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 67 (59 ; 74)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 37 (27 ; 48)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 72 (64 ; 79)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 28 (19 ; 39)
Score de sensibilité (GSS) (***) : 2 et plus
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 75 (68 ; 82)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 59 (46 ; 71)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 65 (56 ; 72)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 53 (40 ; 66)
. Variation moyenne du taux de CD4 (IC à 95 %), cellules/mm3
Tous les patients (**)
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 109 (98 ; 121)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 45 (32 ; 57)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 123 (110 ; 137)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 49 (35 ; 63)
Caractéristiques à l'inclusion (**) :
ARN-VIH > 100000 copies/ml
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 126 (107 ; 144)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 36 (17 ; 55)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 140 (115 ; 165)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 40 (16 ; 65)
ARN-VIH < ou = 100000 copies/ml
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 100 (86 ; 115)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 49 (33 ; 65)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 114 (98 ; 131)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 53 (36 ; 70)
Taux de CD4 < ou = 50 cellules/mm3
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 121 (100 ; 142)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 33 (18 ; 48)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 130 (104 ; 156)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 42 (17 ; 67)
Taux de CD4 > 50 et = 200 cellules/mm3
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 104 (88 ; 119)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 47 (28 ; 66)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 123 (103 ; 144)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 56 (34 ; 79)
Taux de CD4 > 200 cellules/mm3
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 104 (80 ; 129)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 54 (24 ; 84)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 117 (90 ; 143)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 48 (23 ; 73)
Score de sensibilité (GSS) (***) : 0
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 81 (55 ; 106)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 11 (4 ; 26)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 97 (70 ; 124)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 15 (-0 ; 31)
Score de sensibilité (GSS) (***) : 1
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 113 (96 ; 130)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 44 (24 ; 63)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 132 (111 ; 154)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 45 (24 ; 66)
Score de sensibilité (GSS) (***) : 2 et plus
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) : 125 (105 ; 144)
48 semaines - placebo + TO (n = 237) : 76 (48 ; 103)
96 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) : 134 (108 ; 159)
96 semaines - placebo + TO (N = 237) : 90 (57 ; 123)
(*) Les sorties d'étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sont considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont reportés.
(**) Pour l'analyse selon les facteurs de pronostic, les échecs virologiques ont été reportés en pourcentages de patients inférieurs aux seuils de 400 et de 50 copies/ml. Pour la variation moyenne des taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échecs virologiques.
(***) Le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) a été défini par le nombre total d'ARVs du traitement de fond optimisé (TO) auquel la souche virale du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance génotypique. L'utilisation de l'enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d'enfuvirtide a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO.
De même, l'utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO.
Le traitement par raltégravir a permis d'obtenir des charges virales plasmatiques ARN VIH plasmatiques < 50 copies/ml chez 61,7 % des patients à la semaine 16, chez 62,1 % des patients à la semaine 48 et chez 57,0 % à la semaine 96 (données manquantes = échec). Chez certains patients un rebond viral a été observé entre la semaine 16 et la semaine 96. Les facteurs associés à l'échec comprenaient une charge virale élevée à l'inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent anti-rétroviral actif puissant.
- Switch par raltégravir
Les études SWITCHMRK 1 et 2 (Protocoles 032 et 033) visaient à évaluer des patients infectés par le VIH recevant un traitement efficace (ARN VIH lors de la sélection < 50 copies/ml, schéma thérapeutique stable depuis plus de trois mois) composé de lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg, deux comprimés deux fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, qui ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir, 2 comprimés deux fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement) ou remplacer le lopinavir (+) ritonavir par le raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patients ayant des antécédents d'échec virologique n'ont pas été exclus et le nombre de traitements antirétroviraux antérieurs n'était pas limité.
Ces études ont été interrompues après l'analyse primaire d'efficacité à 24 semaines car la non-infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n'a pas été démontrée. Dans ces deux études, à la semaine 24, une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/ml a été maintenue chez 84,4 % des patients du groupe raltégravir versus 90,6 % du groupe lopinavir (+) ritonavir (données manquantes = échec). Pour ce qui est du besoin d'administrer le raltégravir avec deux autres agents antirétroviraux actifs, voir la rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi".
- Patients adultes naïfs de traitement
L'étude STARTMRK (étude en cours, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif) évalue la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale de raltégravir 400 mg deux fois par jour versus éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l'emtricitabine (+) ténofovir chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge virale supérieure à 5 000 copies/ml. La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale ARN VIH lors de la sélection (< ou = 50000 copies/ml et > 50000 copies/ml) et du statut VHB ou VHC (positif ou négatif).
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre le groupe raltégravir 400 mg deux fois par jour et le groupe éfavirenz 600 mg au coucher.
- Analyse des résultats à 48 semaines et à 240 semaines
Concernant le critère primaire d'efficacité, le pourcentage (%) de patients ayant obtenu une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/ml à la semaine 48 a été de 241/280 (86,1 %) dans le groupe traité par raltégravir et de 230/281 (81,9 %) dans le groupe traité par l'éfavirenz. La différence entre les traitements (Iraltégravir - éfavirenz) a été de 4,2 %, avec un IC à 95 % de (-1,9 ; 10,3), ce qui démontre que le raltégravir est non-inférieur à l'éfavirenz (valeur de p pour la non-infériorité < 0,001). A la semaine 240, la différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 9,5 %, avec un IC à 95 % de (1,7 ; 17,3). Les données suivantes présentent les résultats (semaine 48 et semaine 240) chez les patients de l'étude STARTMRK recevant la dose recommandée de raltégravir de 400 mg deux fois par jour.
Résultats d'efficacité aux semaines 48 et 240
Etude STARTMRK
Paramètre
. Pourcentage de patients ayant un ARN VIH < 50 copies/ml (IC à 95 %)
Tous patients (*)
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 86 (81 ; 90)
48 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 82 (77 ; 86)
240 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 71 (65 ; 76)
240 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 61 (55 ; 67)
Caractéristiques à l'inclusion (**) :
ARN VIH > 100000 copies/ml
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 91 (85 ; 95)
48 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 89 (83 ; 94)
240 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 70 (62 ; 77)
240 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 65 (56 ; 72)
ARB VIH < ou = 100000 copies/ml
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 93 (86 ; 97)
48 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 89 (82 ; 94)
240 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 72 (64 ; 80)
240 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 58 (49 ; 66)
Taux de CD4 < ou = 50 cellules/mm3
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 84 (64 ; 95)
48 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 86 (67 ; 96)
240 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 58 (37 ; 77)
240 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 77 (58 ; 90)
Taux de CD4 > 50 et < ou = 200 cellules/mm3
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 89 (81 ; 95)
48 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 86 (77 ; 92)
240 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 67 (57 ; 76)
240 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 60 (50 ; 69)
Taux de CD4 > 200 cellules/mm3
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 94 (89 ; 98)
48 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 92 (87 ; 96)
240 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 76 (68 ; 82)
240 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 60 (51 ; 68)
Sous-type viral Clade B
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 90 (85 ; 94)
48 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 89 (83 ; 93)
240 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 71 (65 ; 77)
240 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 59 (52 ; 65)
Sous-type viral Non clade B
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 96 (87 ; 100)
48 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 91 (78 ; 97)
240 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 68 (54 ; 79)
240 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 70 (54 ; 82)
. Variation moyenne du taux de CD4 (IC à 95 %) ; cellules/mm3
Tous patients (**)
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 189 (174 ; 204)
48 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 163 (148 ; 178)
240 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 374 (345 ; 403)
240 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 312 (284 ; 339)
Caractéristiques à l'inclusion (**) :
ARN VIH > 100000 copies/ml
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 196 (174 ; 219)
48 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 192 (169 ; 214)
240 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 392 (350 ; 435)
240 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 329 (293 ; 364)
ARN VIH < ou = 100000 copies/ml
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 180 (160 ; 200)
48 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 134 (115 ; 153)
240 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 350 (312 ; 388)
240 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 294 (251 ; 337)
Taux de CD4 < ou = 50 cellules/mm3
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 170 (122 ; 218)
48 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 152 (123 ; 180)
240 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 304 (209 ; 399)
240 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 314 (242 ; 386)
Taux de CD4 > 50 et = 200 cellules/mm3
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 193 (169 ; 217)
48 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 175 (151 ; 198)
240 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 413 (360 ; 465)
240 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 306 (264 ; 348)
Taux de CD4 > 200 cellules/mm3
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 190 (168 ; 212)
48 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 157 (134 ; 181)
240 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 358 (321 ; 395)
240 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 316 (272 ; 359)
Sous-type viral clade B
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 187 (170 ; 204)
48 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 164 (147 ; 181)
240 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 380 (346 ; 414)
240 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 303 (272 ; 333)
Sous-type viral Non clade B
48 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 189 (153 ; 225)
48 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 156 (121 ; 190)
240 semaines - raltégravir 400 mg 2 fois/jour (n = 281) : 332 (275 ; 388)
240 semaines - éfavirenz 600 mg au coucher (n = 282) : 329 (260 ; 398)
(*) Les données manquantes sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sont considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu sont présentés avec l'intervalle de confiance (IC) à 95 %.
(**) Pour l'analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages de patients ayant un taux inférieur à 50 et à 400 copies/ml. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échec virologique.
Notes : Les analyses sont basées sur toutes les données disponibles.
Le raltégravir et l'éfavirenz ont été administrés avec l'emtricitabine (+) ténofovir.
- Population pédiatrique
. Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans
IMPAACT P1066 est une étude multicentrique de phase I/II en ouvert pour évaluer le profil pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du raltégravir chez les enfants infectés par le VIH. 126 enfants et adolescents prétraités âgés de 2 à 18 ans ont été inclus dans cette étude. Les patients étaient stratifiés par âge, incluant les adolescents en premier, puis successivement les enfants plus jeunes. Les patients recevaient soit la formulation en comprimé à 400 mg (patients âgés de 6 à 18 ans), soit la formulation en comprimés à croquer (patients âgés de 2 à moins de 12 ans).
Le raltégravir était administré avec un traitement de fond optimisé.
La phase initiale de recherche de dose incluait une évaluation pharmacocinétique intensive. La sélection de la dose était basée sur l'obtention d'une exposition plasmatique et d'une concentration résiduelle de raltégravir comparables à celles observées chez l'adulte, ainsi que d'une sécurité d'emploi acceptable à court terme. Après sélection de la dose, d'autres patients ont été inclus pour évaluer la sécurité d'emploi à long terme, la tolérance et l'efficacité. Parmi les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée de raltégravir (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").
Caractéristiques à l'inclusion et résultats d'efficacité aux semaines 24 and 48 IMPAACT P1066 (patients âgés de 2 à 18 ans)
Population avec la dose finale : N = 96
. Données démographiques
Age (années), médiane [intervalle] : 13 [2 - 18]
Sexe masculin : 49 %
Origine ethnique : caucasien : 34 %
Origine ethnique : noir : 59 %
. Caractéristiques à l'inclusion
Plasma ARN-VIH-1 (log10 copies/ml), moyenne [intervalle] : 4,3 [2,7 - 6)]
nombre de cellules CD4 (cellules/mm3 ), médiane [intervalle] : 481 [0 - 2361]
pourcentage de CD4, médiane [intervalle] : 23,3 % [0 - 44]
ARN-VIH-1 >100000 copies/ml : 8 %
VIH CDC catégorie B ou C : 59 %
. Avant utilisation ARN par classe
INNTI : 78 %
IP : 83 %
. Réponse
Diminution > ou = 1 log10 de l'ARN VIH par rapport à l'inclusion ou < 400 copies/mL
Semaine 24 : 72 %
Semaine 48 : 79 %
ARN VIH < 50 copies/mL
Semaine 24 : 54 %
Semaine 48 : 57 %
Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis l'inclusion
Semaine 24 : 119 cellules/mm3 (3,8 %)
Semaine 48 : 156 cellules/mm3 (4,6 %)
. Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans
L'étude IMPAACT P1066 incluait également des nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans précédemment traités par un antirétroviral, en prophylaxie pour la prévention de la transmission du virus de la mère à l'enfant (PTME) et/ou en association avec d'autres traitements antirétroviraux pour la prise en charge d'une infection par le VIH. Le raltégravir était administré sous forme de granulés pour suspension buvable, sans tenir compte de la prise d'aliments, associé à un traitement de fond optimisé incluant du lopinavir avec du ritonavir chez deux tiers des patients.
Caractéristiques à l'inclusion et résultats d'efficacité aux semaines 24 et 48 de l'étude IMPAACT P1066 (patients âgés de 4 semaines à moins de 2 ans)
n = 26
. Données démographiques
Age (semaines), médiane [intervalle] : 28 [4 – 100]
Sexe masculin : 65 %
Origine ethnique : caucasien : 8 %
Origine ethnique : noir : 85 %
. Caractéristiques à l'inclusion
ARN VIH-1 plasmatique (log10 copies/mL), moyenne [intervalle] : 5,7 [3,1 - 7)]
nombre de cellules CD4 (cellules/mm3), médiane [intervalle] : 1400 [31 - 3648]
pourcentage de CD4, médiane [intervalle] : 18,6 % [3,3 - 39,3]
ARN VIH-1 > 100000 copies/mL : 69 %
VIH CDC catégorie B ou C : 23 %
. Utilisation antérieure d'ARV par classe
INNTI : 73 %
INTI : 46 %
IP : 19 %
. Réponse
Diminution > ou = 1 log10 de l'ARN VIH par rapport à l'inclusion ou < 400 copies/mL
Semaine 24 : 91 %
Semaine 48 : 85 %
ARN VIH < 50 copies/mL
Semaine 24 : 43 %
Semaine 48 : 53 %
Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis l'inclusion
Semaine 24 : 500 cellules/mm3 (7,5 %)
Semaine 48 : 492 cellules/mm3 (7,8 %)
. Echec virologique
Non répondeur
Semaine 24 : 0
Semaine 48 : 0
Rebond virologique
Semaine 24 : 0
Semaine 48 : 4
Nombre de génotype disponible (*)
Semaine 24 : 0
Semaine 48 : 2
(*) Un patient a eu une mutation à la position 155