Classe pharmacothérapeutique : ANTIHYPERTENSEURS (ANTIHYPERTENSEURS POUR L'HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE)
Code ATC : C02KX05


* Mécanisme d'action

Le riociguat est un stimulateur direct de la guanylate cyclase soluble (sGC), enzyme présente dans le système cardio-pulmonaire et récepteur du monoxyde d'azote (NO). Lorsque le NO se lie à la sGC, l'enzyme catalyse la synthèse du guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Le GMPc intracellulaire joue un rôle important au niveau de la régulation de processus qui influencent le tonus vasculaire, la prolifération, la fibrose et l'inflammation.
L'hypertension pulmonaire est associée à un dysfonctionnement endothélial, une altération de la synthèse du NO et une stimulation insuffisante de la voie NO-sGC-GMPc.
Le riociguat a un double mode d'action. Il sensibilise la sGC au NO endogène en stabilisant la liaison NO-sGC. Le riociguat stimule également directement la sGC indépendamment du NO.
Le riociguat rétablit la voie NO-sGC-GMPc et aboutit à une production intracellulaire accrue de GMPc.


* Effets pharmacodynamiques

Le riociguat rétablit la voie NO-sGC-GMPc, entrainant une amélioration significative des paramètres hémodynamiques vasculaires pulmonaires et une augmentation de la capacité à l'effort.
Une corrélation a été mise en évidence entre la concentration plasmatique de riociguat et les paramètres hémodynamiques tels que les résistances vasculaires systémique et pulmonaire, la pression artérielle systolique et le débit cardiaque.


* Efficacité et sécurité cliniques

- Efficacité chez les patients présentant une HTP-TEC
Une étude de phase III, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude CHEST-1) a été menée chez 261 patients adultes présentant une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) inopérable (72 %) ou une HTP-TEC persistante ou récurrente après thromboendartériectomie (28 %).
Pendant les 8 premières semaines, la dose de riociguat a été progressivement augmentée par palier de 2 semaines en fonction de la pression artérielle systolique du patient et des signes ou symptômes d'hypotension, jusqu'à atteindre la dose individuelle optimale (comprise entre 0,5 mg et 2,5 mg trois
fois par jour), laquelle a ensuite été maintenue pendant 8 semaines supplémentaires. Le critère principal d'évaluation de l'étude était l'évolution de la distance parcourue au test de marche de 6 min (TDM6) entre la valeur de base à l'inclusion et la dernière visite (semaine 16), ajustée au placebo.
Lors de la dernière visite, chez les patients traités par riociguat, l'augmentation de la distance parcourue au cours du TDM6 était de 46 m (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 25 m à 67 m ; p < 0,0001), comparativement au placebo. Les résultats ont été cohérents dans les principaux sous-groupes évalués (analyse en ITT, voir données 2).

Données 2 : Effets du riociguat sur le test de marche de 6 minutes (TDM6) lors de la dernière visite de l'étude CHEST-1 (semaine 16)
-> Population globale de l'étude
- TDM6 en début d'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 173) : 342 [82]
. Placebo (n = 88) : 356 [75]
- Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 173) : 39 [79]
. Placebo (n = 88) : -6 [84]
- Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 %, [valeur de p]
. Riociguat (n = 173) : 46 ; 25 à 67 [< 0,0001]
. Placebo (n = 88) : 46 ; 25 à 67 [< 0,0001]
-> Patients en classe fonctionnelle III
- TDM6 en début d'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 107) : 326 [81]
. Placebo (n = 60) : 345 [73]
- Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 107) : 38 [75]
. Placebo (n = 60) : -17 [95]
- Variation ajustée au placebo (m) ; IC à 95 %
. Riociguat (n = 107) : 56 ; 29 à 83
. Placebo (n = 60) : 56 ; 29 à 83
-> Patients en classe fonctionnelle II
- TDM6 en début d'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 55) : 387 [59]
. Placebo (n = 25) : 386 [64]
- Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 55) : 45 [82]
. Placebo (n = 25) : 20 [51]
- Variation ajustée au placebo (m) ; IC à 95 %
. Riociguat (n = 55) : 25 ; -10 à 61
. Placebo (n = 25) : 25 ; -10 à 61
-> Patients inopérables
- TDM6 en début d'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 121) : 335 [83]
. Placebo (n = 68) : 351 [75]
- Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 121) : 44 [84]
. Placebo (n = 68) : -8 [88]
- Variation ajustée au placebo (m) ; IC à 95 %
. Riociguat (n = 121) : 54 ; 29 à 79
. Placebo (n = 68) : 54 ; 29 à 79
-> Patients atteints d'HTP-TEC post-thromboendartériectomie
- TDM6 en début d'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 52) : 360 [78]
. Placebo (n = 20) : 374 [72]
- Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l'étude (m) [ET]
. Riociguat (n = 52) : 27 [68]
. Placebo (n = 20) : 1,8 [73]
- Variation ajustée au placebo (m) ; IC à 95 %
. Riociguat (n = 52) : 27 ; -10 à 63
. Placebo (n = 20) : 27 ; -10 à 63
ET : écart type

L'amélioration de la capacité à l'effort s'est accompagnée d'une amélioration sur plusieurs critères d'évaluation secondaires cliniquement pertinents. Ces résultats ont été conformes aux améliorations observées au niveau des autres paramètres hémodynamiques.

Données 3 : Effets du riociguat sur les résistances vasculaires pulmonaires (RVP), le taux de NT-proBNP et la classe fonctionnelle OMS, lors de la dernière visite de l'étude CHEST-1 (semaine 16)
-> RVP
- Début d'étude (dyn.s.cm-5) [ET]
. Riociguat (n = 151) : 790,7 [431,6]
. Placebo (n = 82) : 779,3 [400,9]
- Variation moyenne par rapport au début de l'étude (dyn.s.cm-5) [ET]
. Riociguat (n = 151) : -225,7 [247,5]
. Placebo (n = 82) : 23,1 [273,5]
- Variation ajustée au placebo (dyn.s.cm-5) ; IC à 95 %, [valeur de p]
. Riociguat (n = 151) : -246,4 ; -303,3 à -189,5 [< 0,0001]
. Placebo (n = 82) : -246,4 ; -303,3 à -189,5 [< 0,0001]
-> NT-proBNP
- Début d'étude (ng/L) [ET]
. Riociguat (n = 150) : 1508,3 [2337,8]
. Placebo (n = 73) : 1705,8 [2567,2]
- Variation moyenne par rapport au début de l'étude (ng/L) [ET]
. Riociguat (n = 150) : -290,7 [1716,9]
. Placebo (n = 73) : 76,4 [1446,6]
- Variation ajustée au placebo (ng/L) ; IC à 95 %, [valeur de p]
. Riociguat (n = 150) : - 444,0 ; -843,0 à -45,0 [< 0,0001]
. Placebo (n = 73) : - 444,0 ; -843,0 à -45,0 [< 0,0001]
- Evolution de la classe fonctionnelle OMS
- Amélioration
. Riociguat (n = 173) : 57 (32,9 %)
. Placebo (n = 87) : 13 (14,9 %)
- Maintien
. Riociguat (n = 173) : 107 (61,8 %)
. Placebo (n = 87) : 68 (78,2 %)
- Détérioration
. Riociguat (n = 173) : 9 (5,2 %)
. Placebo (n = 87) : 6 (6,9 %)
- Valeur de p
. Riociguat (n = 173) : 0,0026
. Placebo (n = 87) : 0,0026
RVP = résistance vasculaire pulmonaire
NT-proBNP = prohormone N-terminale du peptide cérébral natriurétique
ET = écart type

La fréquence de survenue des effets indésirables (EI) ayant entraîné l'arrêt du traitement a été similaire dans les deux groupes de traitement (adaptation posologique individuelle du riociguat 1 mg - 2,5 mg, 2,9 % ; placebo, 2,3 %).

- Traitement à long terme de HTP-TEC
Une étude d'extension en ouvert (CHEST-2) a inclus 237 patients ayant terminé l'étude CHEST-1. A la fin de l'étude, la durée moyenne (ET) de traitement dans l'ensemble du groupe était de 1285 (709) jours et la durée médiane était de 1174 jours (compris entre 15 et 3512 jours). Au total, 221 patients (93,2 %) avaient une durée de traitement d'environ 1 an (au moins 48 semaines), 205 patients (86,5%) d'environ 2 ans (au moins 96 semaines) et 142 patients (59,9%) d'environ 3 ans (au moins 144 semaines). L'exposition au traitement était de 834 personnes-années au total.
Le profil de tolérance dans l'étude CHEST-2 était similaire à celui observé dans les études pivots. Après traitement par riociguat, la distance moyenne parcourue au test de marche de 6 min (TDM6) s'est améliorée dans la population globale de 53 m à 12 mois (n = 208), de 48 m à 24 mois (n = 182) et de 49 m à 36 mois (n = 117) comparativement à la valeur de base à l'inclusion. Les améliorations de la distance parcourue au TDM6 se sont maintenues jusqu'à la fin de l'étude.
Les données 4 montrent la proportion de patients(a) présentant des changements dans la classe fonctionnelle OMS pendant le traitement par riociguat par rapport à l'inclusion.

Données 4 : CHEST-2 : Changements de statut dans la classe fonctionnelle OMS
Changements de statut dans la classe fonctionnelle OMS (n (%) de patients) :
- Durée de traitement dans l'étude CHEST-2 : 1 an (n=217)
. Amélioré : 100 (46%)
. Stable : 109 (50%)
. Aggravé : 6 (3%)
- Durée de traitement dans l'étude CHEST-2 : 2 ans (n=193)
. Amélioré : 76 (39%)
. Stable : 111 (58%)
. Aggravé : 5 (3%)
- Durée de traitement dans l'étude CHEST-2 : 3 ans (n=128)
. Amélioré : 48 (38%)
. Stable : 65 (51%)
. Aggravé : 14 (11%)
(a) Les patients ont participé à l'étude jusqu'à ce que le médicament soit autorisé et disponible sur le marché dans leur pays.

La probabilité de survie était de 97% après 1 an, de 93% après 2 ans et de 89% après 3 ans de traitement par riociguat.

- Efficacité chez les patients présentant une HTAP
Une étude internationale de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude PATENT-1) a été menée chez 443 patients adultes présentant une HTAP (adaptation posologique individuelle de riociguat jusqu'à un maximum de 2,5 mg trois fois par jour chez 254 patients, placebo chez 126 patients, et une adaptation posologique de riociguat plafonnée (APP) à un maximum de 1,5 mg trois fois par jour [correspondant à un groupe exploratoire de la dose sans analyse statistique réalisée ; n = 63]). Les patients étaient soit naïfs de tout traitement (50 %), soit traités préalablement par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (43 %) ou par un analogue de la prostacycline (inhalé (iloprost), oral (béraprost) ou sous-cutané (tréprostinil) ; 7 %), et présentaient un diagnostic d'HTAP idiopathique ou héritable (63,4 %), d'HTAP associée à une connectivite (25,1 %) ou à une affection cardiaque congénitale (7,9 %).

Pendant les 8 premières semaines, la dose de riociguat a été progressivement augmentée par palier de 2 semaines en fonction de la pression artérielle systolique du patient et des signes ou symptômes d'hypotension, jusqu'à atteindre la dose individuelle optimale (comprise entre 0,5 mg et 2,5 mg trois fois par jour), laquelle a ensuite été maintenue pendant 4 semaines supplémentaires. Le critère principal d'évaluation de l'étude était l'évolution de la distance parcourue au TDM6 entre la valeur de base à l'inclusion et la dernière visite (semaine 12), ajustée au placebo.

Lors de la dernière visite, l'augmentation de la distance parcourue au TDM6 avec l'adaptation posologique individuelle de riociguat a été de 36 m (IC à 95 % : 20 m à 52 m ; p < 0,0001) comparativement au placebo. Le TDM6 s'est amélioré en moyenne de 38 m dans le groupe de patients naïfs de tout traitement (n = 189) et de 36 m dans le groupe de patients traités préalablement (n = 191) (analyse en ITT, voir données 5). L'analyse des sous-groupes a révélé un effet-traitement de 26 m (IC à 95 % : 5 m à 46 m) chez les patients traités préalablement par antagonistes des récepteurs de l'endothéline (n = 167) et de 101 m (IC à 95 % : 27 m à 176 m) chez les patients traités préalablement par des analogues de la prostacycline (n = 27).

Données 5 : Effets du riociguat sur le test de marche de 6 minutes (TDM6) lors de la dernière visite de l'étude PATENT-1 (semaine 12)
-> Population globale de l'étude
- Début d'étude (m) [ET]
. Riociguat API (a) (n = 254) : 361 [68]
. Placebo (n = 126) : 368 [75]
. Riociguat APP (b) (n = 63) : 363 [67]
- Variation moyenne par rapport au début de l'étude (m) [ET]
. Riociguat API (a) (n = 254) : 30 [66]
. Placebo (n = 126) : -6 [86]
. Riociguat APP (b) (n = 63) : 31 [79]
- Variation ajustée au placebo (m) ; IC à 95 %, [valeur de p]
. Riociguat API (a) (n = 254) : 36 ; 20 à 52 [< 0,0001]
. Placebo (n = 126) : 36 ; 20 à 52 [< 0,0001]
. Riociguat APP (b) (n = 63) : -
-> Patients en classe fonctionnelle III
- Début d'étude (m) [ET]
. Riociguat API (a) (n = 140) : 338 [70]
. Placebo (n = 58) : 347 [78]
. Riociguat APP (b) (n = 39) : 351 [68]
- Variation moyenne par rapport au début de l'étude (m) [ET]
. Riociguat API (a) (n = 140) : 31 [64]
. Placebo (n = 58) : -27 [98]
. Riociguat APP (b) (n = 39) : 29 [94]
- Variation ajustée au placebo (m) ; IC à 95 %
. Riociguat API (a) (n = 140) : 58 ; 35 à 81
. Placebo (n = 58) : 58 ; 35 à 81
. Riociguat APP (b) (n = 39) : -
-> Patients en classe fonctionnelle II
- Début d'étude (m) [ET]
. Riociguat API (a) (n = 108) : 392 [51]
. Placebo (n = 60) : 393 [61]
. Riociguat APP (b) (n = 19) : 378 [64]
- Variation moyenne par rapport au début de l'étude (m) [ET]
. Riociguat API (a) (n = 108) : 29 [69]
. Placebo (n = 60) : 19 [63]
. Riociguat APP (b) (n = 19) : 43 [50]
- Variation ajustée au placebo (m) ; IC à 95 %
. Riociguat API (a) (n = 108) : 10 ; -11 à 31
. Placebo (n = 60) : 10 ; -11 à 31
. Riociguat APP (b) (n = 19) : -
-> Patients naïfs de tout traitement
- Début d'étude (m) [ET]
. Riociguat API (a) (n = 123) : 370 [66]
. Placebo (n = 66) : 360 [80]
. Riociguat APP (b) (n = 32) : 347 [72]
- Variation moyenne par rapport au début de l'étude (m) [ET]
. Riociguat API (a) (n = 123) : 32 [74]
. Placebo (n = 66) : -6 [88]
. Riociguat APP (b) (n = 32) : 49 [47]
- Variation ajustée au placebo (m) ; IC à 95 %
. Riociguat API (a) (n = 123) : 38 ; 14 à 62
. Placebo (n = 66) : 38 ; 14 à 62
. Riociguat APP (b) (n = 32) : -
-> Patients traités préalablement
- Début d'étude (m) [ET]
. Riociguat API (a) (n = 131) : 353 [69]
. Placebo (n = 60) : 376 [68]
. Riociguat APP (b) (n = 31) : 380 [57]
- Variation moyenne par rapport au début de l'étude (m) [ET]
. Riociguat API (a) (n = 131) : 27 [58]
. Placebo (n = 60) : -5 [83]
. Riociguat APP (b) (n = 31) : 12 [100]
- Variation ajustée au placebo (m) ; IC à 95 %
. Riociguat API (a) (n = 131) : 36 ; 15 à 56
. Placebo (n = 60) : 36 ; 15 à 56
. Riociguat APP (b) (n = 31) : -
ET : écart type
(a) API : Adaptation posologique individuelle
(b) APP : Adaptation posologique plafonnée

L'amélioration de la capacité à l'effort s'est accompagnée d'une amélioration comparable sur plusieurs critères d'évaluation secondaires cliniquement pertinents. Ces résultats ont été conformes aux améliorations observées au niveau des autres paramètres hémodynamiques (voir données 6).

Données 6 : Effets du riociguat sur les résistances vasculaires pulmonaires (RVP) et le taux de NT-proBNP lors de la dernière visite de l'étude PATENT-1 (semaine 12)
-> RVP
- Début d'étude (dyn.s.cm-5) [ET]
. Riociguat API (a) (n = 232) : 791 [452,6]
. Placebo (n = 107) : 834,1 [476,7]
. Riociguat APP (b) (n = 58) : 847,8 [548,2]
- Variation moyenne des RVP par rapport au début de l'étude (dyn.s.cm-5) [ET]
. Riociguat API (a) (n = 232) : -223 [260,1]
. Placebo (n = 107) : - 8,9 [316,6]
. Riociguat APP (b) (n = 58) : -167,8 [320,2]
- Variation ajustée au placebo (dyn.s.cm-5) ; IC à 95 %, [valeur de p]
. Riociguat API (a) (n = 232) : -225,7 ; -281,4 à -170,1 [< 0,0001]
. Placebo (n = 107) : -225,7 ; -281,4 à -170,1 [< 0,0001]
. Riociguat APP (b) (n = 58) : -
-> NT-proBNP
- Début d'étude (ng/L) [ET]
. Riociguat API (a) (n = 228) : 1026,7 [1799,2]
. Placebo (n = 106) : 1228,1 [1774,9]
. Riociguat APP (b) (n = 54) : 1189,7 [1404,7]
- Variation moyenne par rapport au début de l'étude (ng/L) [ET]
. Riociguat API (a) (n = 228) : -197,9 [1721,3]
. Placebo (n = 106) : 232,4 [1011,1]
. Riociguat APP (b) (n = 54) : -471,5 [913,0]
- Variation ajustée au placebo (ng/L) ; IC à 95 %, [valeur de p]
. Riociguat API (a) (n = 228) : -431,8 ; (-781,5 à -82,1) [< 0,0001]
. Placebo (n = 106) : -431,8 ; (-781,5 à -82,1) [< 0,0001]
. Riociguat APP (b) (n = 54) : -
-> Evolution de la classe fonctionnelle OMS
- Amélioration
. Riociguat API (a) (n = 254) : 53 (20,9 %)
. Placebo (n = 125) : 18 (14,4 %)
. Riociguat APP (b) (n = 63) : 15 (23,8 %)
- Maintien )
. Riociguat API (a) (n = 254) : 192 (75,6 %
. Placebo (n = 125) : 89 (71,2 %)
. Riociguat APP (b) (n = 63) : 43 (68,3 %)
- Détérioration
. Riociguat API (a) (n = 254) : 9 (3,6 %)
. Placebo (n = 125) : 18 (14,4 %)
. Riociguat APP (b) (n = 63) : 5 (7,9 %)
- Valeur de p
. Riociguat API (a) (n = 254) : 0,0033
. Placebo (n = 125) : 0,0033
. Riociguat APP (b) (n = 63) : -
ET : écart type
(a) API : Adaptation posologique individuelle
(b) APP : Adaptation posologique plafonnée

Chez les patients traités par riociguat, le délai avant aggravation clinique a été significativement plus important que chez les patients ayant reçu le placebo (p = 0,0046 ; test du log-rank stratifié) (voir données 7).

Données 7 : Effets du riociguat sur les événements d'aggravation clinique dans l'étude PATENT-1
-> Evénements d'aggravation clinique
- Patients avec aggravation clinique, tout évènement confondu
. Riociguat API (a) (n = 254) : 3 (1,2 %)
. Placebo (n = 126) : 8 (6,3 %)
. Riociguat APP (b) (n = 63) : 2 (3,2 %)
- Décès
. Riociguat API (a) (n = 254) : 2 (0,8 %)
. Placebo (n = 126) : 3 (2,4 %)
. Riociguat APP (b) (n = 63) : 1 (1,6 %)
- Hospitalisations dues à l'HTAP
. Riociguat API (a) (n = 254) : 1 (0,4 %)
. Placebo (n = 126) : 4 (3,2 %)
. Riociguat APP (b) (n = 63) : 0
- Diminution de la distance parcourue au TDM6 due à l'HTAP
. Riociguat API (a) (n = 254) : 1 (0,4 %)
. Placebo (n = 126) : 2 (1,6 %)
. Riociguat APP (b) (n = 63) : 1 (1,6 %)
- Dégradation persistante de la classe fonctionnelle due à l'HTAP
. Riociguat API (a) (n = 254) : 0
. Placebo (n = 126) : 1 (0,8 %)
. Riociguat APP (b) (n = 63) : 0
- Instauration d'un nouveau traitement pour l'HTAP
. Riociguat API (a) (n = 254) : 1 (0,4 %)
. Placebo (n = 126) : 5 (4,0 %)
. Riociguat APP (b) (n = 63) : 1 (1,6 %)
(a) API : Adaptation posologique individuelle
(b) APP : Adaptation posologique plafonnée

Les patients traités par riociguat ont présenté une amélioration significative du score de dyspnée de Borg CR 10 (évolution moyenne par rapport au début d'étude [écart type] : riociguat -0,4 [2], placebo 0,1 [2] ; p = 0,0022).

Des effets indésirables (EI) ayant entrainé l'arrêt du traitement ont été observés moins fréquemment dans les deux groupes traités par riociguat que dans le groupe placebo (riociguat API 1 mg - 2,5 mg, 3,1 % ; riociguat APP, 1,6 % ; placebo, 7,1 %).

- Traitement à long terme de l'HTAP
Une étude d'extension en ouvert (PATENT-2) a inclus 396 patients ayant terminé l'étude PATENT-1. Dans l'étude PATENT-2, la durée moyenne (ET) de traitement dans l'ensemble du groupe (sans inclure l'exposition dans l'étude PATENT-1) était de 1375 (772) jours et la durée médiane était de 1331 jours (compris entre 1 et 3565 jours). Au total, l'exposition au traitement était d'1 an environ (au moins 48 semaines) pour 90% des patients, de 2 ans (au moins 96 semaines) pour 85%, et de 3 ans (au moins 144 semaines) pour 70% des patients. L'exposition au traitement était de 1491 personnesannées au total.
Le profil de tolérance dans l'étude PATENT-2 était similaire à celui observé dans les études pivots. Après traitement par riociguat, la distance moyenne parcourue au test de marche de 6 min (TDM6) s'est améliorée dans la population globale de 50 m à 12 mois (n=347), de 46 m à 24 mois (n=311) et de 46 m à 36 mois (n=238) comparativement à la valeur de base à l'inclusion. Les améliorations de la distance parcourue au TDM6 se sont maintenues jusqu'à la fin de l'étude.
Les données 8 montrent la proportion de patients(a) présentant des changements dans la classe fonctionnelle OMS pendant le traitement par riociguat par rapport à l'inclusion.

Données 8 : PATENT-2 : Changements de statut dans la classe fonctionnelle OMS
Changements de statut dans la classe fonctionnelle OMS (n (%) de patients)
- Durée de traitement dans l'étude PATENT-2 1 an (n=358)
. Amélioré : 116 (32%)
. Stable : 222 (62%)
. Aggravé : 20 (6%)
- Durée de traitement dans l'étude PATENT-2 2 ans (n=321)
. Amélioré : 106 (33%)
. Stable : 189 (59%)
. Aggravé : 26 (8%)
- Durée de traitement dans l'étude PATENT-2 3 ans (n=257)
. Amélioré : 88 (34%)
. Stable : 147 (57%)
. Aggravé : 22 (9%)
(a) Les patients ont participé à l'étude jusqu'à ce que le médicament soit autorisé et disponible sur le marché dans leur pays.

La probabilité de survie était de 97% après 1 an, de 93% après 2 ans et de 88% après 3 ans de traitement par riociguat.

- Patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumopathie interstitielle idiopathique (HTP-PII)
Une étude de phase II randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo (RISE-IIP) visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du riociguat chez des patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumopathie interstitielle idiopathique (HTP-PII) a été arrêtée précocement en raison d'une augmentation du risque de mortalité et des effets indésirables graves chez les patients traités avec le riociguat et de l'absence d'efficacité. Un plus grand nombre de patients traités par riociguat sont décédés (11% contre 4% dans le groupe placebo) et ont eu des effets indésirables graves (37% contre 23% dans le groupe placebo) au cours de la phase principale de l'étude. Au cours de la phase d'extension à long terme, les décès étaient plus nombreux parmi les patients du groupe placebo dont le traitement était relayé par la mise en route du traitement par le riociguat (21%), que chez les patients initialement sous riociguat et qui ont poursuivi le traitement par riociguat (3%).

Le riociguat est donc contre-indiqué chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumopathie interstitielle idiopathique (Cf. rubrique "Contre-indications").


* Population pédiatrique

L'Agence Européenne du Médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études menées avec riociguat dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l'hypertension pulmonaire.
Voir rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

* Absorption

La biodisponibilité absolue du riociguat est élevée (94 %). Le riociguat est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1 à 1,5 heures après la prise du comprimé. La prise d'aliments a légèrement réduit l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations de riociguat, la Cmax a été réduite de 35 %.

La biodisponibilité (ASC et Cmax) d'un comprimé de ce médicament écrasé et mélangé à de la compote de pomme ou à de l'eau avant d'être pris par voie orale est comparable à celle d'un comprimé avalé entier (Cf. rubrique "Posologie").


* Distribution

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques chez l'homme est élevé (environ 95 %), la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine sérique et l'alpha 1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution est modéré, de l'ordre d'environ 30 litres à l'état d'équilibre.


* Métabolisme

Le riociguat est essentiellement métabolisé par N-déméthylation par l'intermédiaire des cytochromes CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 et CYP2J2. Le principal métabolite actif circulant, le M-1 (activité pharmacologique : 1/10e à 1/3e de celle du riociguat), est ensuite métabolisé sous forme Nglucuronide pharmacologiquement inactive.
Le CYP1A1 intervient dans la formation du métabolite principal du riociguat dans le foie et les poumons et peut également être induit par des hydrocarbures aromatiques polycycliques, présents par exemple dans la fumée de cigarette.


* Elimination

Le riociguat et ses métabolites sont excrétés par voie rénale (33-45 %) et par voie biliaire/fécale (48-59 %). Environ 4-19 % de la dose administrée sont excrétés par le rein sous forme inchangée. Environ 9-44 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les selles.
Les données in vitro révèlent que le riociguat et son métabolite principal sont des substrats des protéines de transport que sont la P-gp (glycoprotéine P) et la BCRP (protéine de résistance au cancer du sein). Sa clairance systémique est d'environ 3-6 l/h, ce qui le classe parmi les médicaments à clairance faible. La demi-vie d'élimination du riociguat est d'environ 7 heures chez les sujets sains et d'environ 12 heures chez les patients.


* Linéarité

La pharmacocinétique du riociguat est linéaire entre 0,5 et 2,5 mg. La variabilité interindividuelle (CV) de l'exposition au riociguat (ASC) sur l'ensemble des doses est d'environ 60 %.


* Populations particulières

- Sexe
Les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence significative liée au sexe s'agissant de l'exposition au riociguat.

- Population pédiatrique
La pharmacocinétique du riociguat n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique.

- Sujets âgés
Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés (65 ans ou plus) comparativement aux patients plus jeunes. L'ASC moyenne était environ 40 % supérieure chez les sujets âgés, du fait principalement d'une diminution de la clairance totale (apparente) et de la clairance rénale.

- Différences inter-ethniques
Les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence inter-ethnique significative.

- Poids
Les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence significative liée au poids s'agissant de l'exposition au riociguat.

- Insuffisance hépatique
Chez les patients cirrhotiques (non-fumeurs) avec insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A), l'ASC moyenne de riociguat a été augmentée de 35% par comparaison avec les sujets témoins sains, ce qui correspond à une variabilité intra-individuelle normale. Chez les patients cirrhotiques (non-fumeurs) atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), l'ASC moyenne du riociguat a été augmentée de 51 % comparativement aux sujets témoins sains.
Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).

Riociguat n'a pas été étudié chez les patients présentant une augmentation des ALT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale et de la bilirubine supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Insuffisance rénale
Globalement, les valeurs moyennes de l'exposition au riociguat rapportées à la dose et au poids étaient plus élevées chez les sujets ayant une insuffisance rénale que chez les sujets ayant une fonction rénale normale. Les valeurs correspondantes pour le métabolite principal étaient plus élevées chez les sujets ayant une insuffisance rénale que chez les sujets sains. Chez les sujets non-fumeurs avec insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 80-50 ml/min), modérée (clairance de la créatinine < 50-30 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du riociguat (ASC) étaient augmentées respectivement de 53 %, 139 % et 54 %.
Les données chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 ml/min sont limitées et aucune donnée n'est disponible chez les patients dialysés.
Compte tenu de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, riociguat n'est probablement pas dialysable.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration unique, de phototoxicité, de génotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les effets observés dans les études de toxicité en administration répétée ont été principalement dus à l'exacerbation de l'activité pharmacodynamique du riociguat (effets hémodynamiques et effets relaxants sur les cellules musculaires lisses).

Chez les jeunes rats et les rats adolescents en croissance, des effets sur la formation osseuse ont été observés. Chez les jeunes rats, les changements constatés étaient un épaississement de l'os trabéculaire, une hyperostose et un remodelage de la zone métaphysaire et diaphysaire de l'os, alors que chez les rats adolescents, une augmentation globale de la masse osseuse a été constatée. Aucun effet de cette nature n'a été observé chez les rats adultes.

Dans une étude de toxicité sur la fertilité chez le rat, une diminution du poids des testicules a été observée à une exposition systémique correspondant à environ 7 fois l'exposition humaine, tandis qu'aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles n'a été observé. Un passage modéré à travers la barrière placentaire a été observé. Les études de toxicité sur le développement chez le rat et le lapin ont mis en évidence une toxicité du riociguat sur la reproduction. Chez le rat, une augmentation du taux de malformations cardiaques a été observée, ainsi qu'une réduction du taux de gestation due à une résorption précoce liée à une exposition systémique maternelle correspondant à environ 7 fois l'exposition humaine (2,5 mg trois fois par jour). Chez le lapin, des avortements et une toxicité foetale ont été observés à partir d'un niveau d'exposition systémique correspondant à environ 3 fois l'exposition humaine (2,5 mg trois fois par jour).