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Cette monographie a été revue le : 23/02/2022
| * Interactions pharmacodynamiques + Dérivés nitrés Dans une étude clinique, la dose la plus élevée de ce médicament (2,5 mg trois fois par jour) a potentialisé l'effet hypotenseur de la nitroglycérine sublinguale (0,4 mg) administrée 4 et 8 heures après la prise de riociguat. Par conséquent, l'administration concomitante de ce médicament et de dérivés nitrés ou de produits dits "donneurs de monoxyde d'azote" (ex : nitrite d'amyle) sous quelque forme que ce soit, y compris les drogues à usage récréatif telles que les "poppers", est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). + Inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (IPDE-5) Les études précliniques conduites sur les modèles animaux ont mis en évidence un effet hypotenseur systémique additif lorsque riociguat était associé au sildénafil ou au vardénafil. L'effet additif sur la pression artérielle systémique était majoré avec des doses plus élevées. Dans une étude exploratoire sur les interactions, menée chez 7 patients présentant une HTAP et recevant un traitement par sildénafil à dose stable (20 mg trois fois par jour), des doses uniques de riociguat (0,5 mg et 1 mg) ont produit un effet additif sur l'hémodynamique. Des doses supérieures à 1 mg de riociguat n'ont pas été évaluées dans cette étude. Une étude sur 12 semaines menée chez 18 patients présentant une HTAP a comparé l'association de sildénafil à dose stable (20 mg trois fois par jour) avec le riociguat (1,0 mg à 2,5 mg trois fois par jour), par rapport au sildénafil utilisé seul. Lors de la phase d'extension à long terme de l'étude (étude non contrôlée), un taux élevé de sorties d'étude prématurées, principalement dues à une hypotension, a été observé avec l'association de sildénafil et de riociguat. Aucun bénéfice clinique n'a été mis en évidence avec l'association sildenafil/riociguat dans la population étudiée. L'utilisation concomitante de riociguat avec les inhibiteurs de la PDE-5 (tels que sildénafil, tadalafil, vardénafil) est contre-indiquée (Cf. rubriques "Posologie" et "Contre-indications"). RESPITE était une étude non contrôlée de 24 semaines visant à étudier le relai des traitements par inhibiteurs de la PDE-5 par le riociguat chez 61 patients adultes présentant une HTAP et en état stable sous traitement par inhibiteurs de la PDE-5. Tous les patients étaient en classe fonctionnelle OMS III et 82% étaient traités par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE). Lors du relai des inhibiteurs de la PDE-5 par le riociguat, le temps médian sans traitement pour le sildénafil était de 1 jour et pour le tadalafil de 3 jours. Globalement, le profil de sécurité observé dans l'étude était comparable à celui observé dans les essais pivots, et aucun événement indésirable grave n'a été signalé pendant la période de transition. Six patients (10%) ont présenté au moins une aggravation clinique, dont 2 décès non liés au médicament de l'étude. Les modifications par rapport aux valeurs initiales des critères tels que l'amélioration du test de marche de 6 min (TDM6) (+ 31m), des taux de prohormone N-terminale du peptide natriurétique cérébral (NT-proBNP) (-347 pg/mL) et de classe fonctionnelle (CF) OMS I /II/III/IV (2/52/46/0)%, de l'index cardiaque (+0,3L/min/m2) ont suggeré un bénéfice chez des patients sélectionnés. + Stimulateurs de la guanylate cyclase soluble Le traitement concomitant par le riociguat et d'autres stimulateurs de la guanylate cyclase soluble est contre-indiqué (Cf. rubrique "Contre-indications"). + Warfarine/Dérivés coumariniques Le traitement concomitant par le riociguat et la warfarine n'a pas modifié le temps de Quick induit par l'anticoagulant. L'utilisation concomitante de riociguat et d'autres dérivés coumariniques (ex : phenprocoumone) ne devrait pas non plus modifier le temps de Quick. L'absence d'interactions pharmacocinétiques entre le riociguat et la warfarine, un substrat du CYP2C9, a été démontrée in vivo. + Acide acétylsalicylique Le riociguat n'a pas potentialisé l'effet de l'acide acétylsalicylique sur le temps de saignement et n'a pas modifié l'agrégation plaquettaire chez l'homme. * Effets d'autres substances sur le riociguat Le riociguat est principalement éliminé par métabolisme oxydatif via le cytochrome P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) ainsi que sous forme inchangée par excrétion biliaire / fécale directe et par excrétion rénale par filtration glomérulaire. + Utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP, de la P-gp ou de la BCRP + Thérapie antirétrovirale hautement active (HAART) In vitro, l'abacavir, la rilpivirine, l'efavirenz, le ritonavir, le cobicistat et l'elvitegravir inhibent le cytochrome CYP1A1 et le métabolisme du riociguat (avec un effet décroissant dans l'ordre listé, soit l'inhibition la plus forte pour l'abacavir). Le cobicistat, le ritonavir, l'atazanavir et le darunavir sont également des inhibiteurs du CYP3A4. De plus, le ritonavir est un inhibiteur de la P-gp. L'impact de la thérapie HAART (incluant différentes associations d'abacavir, atazanavir, cobicistat, darunavir, dolutégravir, éfavirenz, elvitégravir, emtricitabine, lamivudine, rilpivirine, ritonavir et ténofovir) sur l'exposition du riociguat a été évalué dans une étude spécifique chez des patients infectés par le VIH. L'administration concomitante d'associations de HAART a conduit à une augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) moyenne du riociguat jusqu'à environ 160% et à une augmentation d'environ 30 % de la Cmax moyenne. Le profil de sécurité observé chez des patients infectés par le VIH et recevant une dose unique de 0,5 mg de riociguat avec différentes associations de traitements contre le VIH dans le cadre d'une HAART est globalement comparable à celui des autres populations de patients. Pour réduire le risque d'hypotension lorsqu'un traitement par ce médicament est débuté chez des patients traités avec des doses stables d'inhibiteurs puissants du cytochrome CYP (principalement CYP1A1 et CYP3A4) et de la P-gp ou de la BCRP, par exemple tels qu'ils sont associés dans une HAART, il est recommandé de réduire la dose d'initiation. Il est également recommandé de surveiller l'apparition de signes et symptômes d'hypotension chez ces patients (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Antifongiques In vitro, il a été montré que le kétoconazole, classé parmi les inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp), est un inhibiteur puissant du CYP et des protéines de transport P-gp et BCRP (protéine de résistance au cancer du sein) impliqués dans le métabolisme et l'excrétion du riociguat (Cf. rubrique "Posologie"). L'administration concomitante de 400 mg de kétoconazole une fois par jour a entraîné une augmentation de 150 % (allant jusqu'à 370 %) de l'aire sous la courbe (ASC) moyenne du riociguat et une augmentation de 46 % de la Cmax moyenne. La demi-vie terminale a augmenté de 7,3 à 9,2 heures et la clairance totale a diminué de 6,1 à 2,4 l/heure. Pour réduire le risque d'hypotension lorsqu'un traitement par ce médicament est débuté chez des patients traités avec des doses stables d'inhibiteurs puissants du cytochrome CYP (principalement CYP1A1 et CYP3A4) et de la P-gp ou de la BCRP, par exemple le kétoconazole, le posaconazole ou l'itraconazole, il est recommandé de réduire la dose d'initiation. Il est également recommandé de surveiller l'apparition de signes et symptômes d'hypotension chez ces patients (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Utilisation concomitante avec d'autres inhibiteurs de CYP, de la P-gp ou de la BCRP Les médicaments inhibant fortement les protéines de transport P-gp et BCRP, tels que la ciclosporine A (immunosuppresseur), doivent être utilisés avec prudence (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques"). Les inhibiteurs des UDP-glycosyltransférases (UGT) 1A1 et 1A9 peuvent augmenter l'exposition au métabolite pharmacologiquement actif M-1 du riociguat (activité pharmacologique : 1/10e à 1/3e de celle du riociguat). En cas d'administration concomitante avec ces molécules, voir les recommandations concernant l'adaptation posologique (Cf. rubrique "Posologie"). Parmi les isoformes recombinantes du CYP étudiées in vitro, le CYP1A1 s'est révélé le plus actif dans la formation du principal métabolite du riociguat. Les médicaments de la classe des inhibiteurs de la tyrosine kinase ont été identifiés comme des inhibiteurs puissants du CYP1A1, l'erlotinib et le géfitinib étant ceux qui présentent le plus fort pouvoir inhibiteur in vitro. Par conséquent, les interactions médicamenteuses par inhibition du CYP1A1 peuvent entraîner une augmentation de l'exposition au riociguat, en particulier chez les fumeurs (Cf. rubrique "Posologie"). Les inhibiteurs puissants du CYP1A1 doivent être utilisés avec prudence (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Utilisation concomitante avec des médicaments augmentant le pH gastrique La solubilité du riociguat est réduite à pH neutre en comparaison avec un milieu acide. L'utilisation concomitante de médicaments augmentant le pH gastro-intestinal peut entrainer une diminution de la biodisponibilité orale. L'administration concomitante d'hydroxyde d'aluminium ou d'hydroxyde de magnésium (antiacide) a réduit l'ASC moyenne du riociguat de 34 % et la Cmax moyenne de 56 % (Cf. rubrique "Posologie"). Les antiacides doivent être pris au moins 2 heures avant ou 1 heure après le riociguat. + Utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 Le bosentan, décrit comme un inducteur modéré du CYP3A4, a entraîné une réduction de 27 % des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du riociguat chez les patients atteints d'HTAP (Cf. rubriques "Indications" et "Propriétés pharmacodynamiques"). En cas d'administration concomitante avec le bosentan, voir les recommandations concernant l'adaptation posologique (Cf. rubrique "Posologie"). L'utilisation concomitante de riociguat et des inducteurs puissants du CYP3A4 (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis, p. ex.) peut également entraîner une diminution de la concentration plasmatique du riociguat. En cas d'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4, voir les recommandations concernant l'adaptation posologique (Cf. rubrique "Posologie"). + Tabagisme Chez les fumeurs, l'exposition au riociguat est réduite de 50 à 60 % (Cf. rubrique "Posologie"). Il doit être donc conseillé aux patients d'arrêter de fumer (Cf. rubrique "Posologie"). * Effets du riociguat sur d'autres substances Le riociguat et son principal métabolite sont des inhibiteurs puissants du CYP1A1 in vitro. Par conséquent, le risque d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives lors de la prise concomitante de médicaments métabolisés majoritairement par le CYP1A1, comme le sont l'erlotinib ou le granisétron, ne peut pas être exclu. Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, le riociguat et son principal métabolite n'exercent pas d'effet inhibiteur ou inducteur sur les principaux CYP (notamment le CYP 3A4) ni sur les protéines de transport (telles que la P-gp ou la BCRP), in vitro. Les patientes ne doivent pas être enceintes pendant le traitement par ce médicament (Cf. rubrique "Contre-indications"). Au cours d'une étude chez des volontaires sains, il n'a pas été observé de modifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques des contraceptifs oraux combinés contenant du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol lors de l'administration concomitante de riociguat (2,5 mg trois fois par jour). Au vu de cette étude et compte tenu du fait que le riociguat n'est pas inducteur des enzymes impliquées dans le métabolisme des contraceptifs oraux, aucune interaction pharmacocinétique n'est donc attendue avec les autres contraceptifs hormonaux. |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 11/11/2021 | |
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