Classe pharmacothérapeutique : ANTI-INFECTIEUX INTESTINAUX, ANTIBIOTIQUES. Code ATC : A07AA11.
Ce médicament contient la rifaximine (4-désoxy-4'méthyl pyrido (1',2'-1,2) imidazo (5,4-c) rifamycine SV), sous la forme polymorphe alpha.
* Mécanisme d'action
La rifaximine est un antibiotique de la classe des rifamycines qui se lie irréversiblement à la sous-unité bêta de l'enzyme bactérienne ARN polymérase ADN-dépendante et inhibe ainsi la synthèse d'ARN bactérien.
La rifaximine possède un large spectre contre la plupart des bactéries aérobies et anaérobies à Gram positif et négatif, y compris les espèces produisant de l'ammoniac. La rifaximine inhibe la division des bactéries responsables de la désamination de l'urée, ce qui réduit la production d'ammoniac et des autres composés considérés comme importants pour la pathogenèse de l'encéphalopathie hépatique.
* Mécanisme de résistance
Le développement d'une résistance à la rifaximine consiste essentiellement en une altération chromosomique réversible en une étape du gène rpoB qui code pour l'ARN polymérase bactérienne.
Dans les études cliniques menées pour étudier les modifications de la sensibilité de la flore intestinale de patients présentant la diarrhée du voyageur, il n'a pas été détecté l'émergence de micro-organismes à Gram positif (par exemple entérocoques) et à Gram négatif (E. coli) résistants pendant une cure de trois jours de traitement par la rifaximine.
Le développement d'une résistance dans la flore bactérienne intestinale normale a été étudié avec l'administration répétée de doses élevées de rifaximine chez des volontaires sains et des patients présentant une maladie chronique inflammatoire de l'intestin. Des souches résistantes à la rifaximine se sont développées, mais elles étaient instables et n'ont pas colonisé les voies digestives ou remplacé les souches sensibles à la rifaximine. Les souches résistantes ont disparu rapidement après l'arrêt du traitement.
Les données expérimentales et cliniques suggèrent que chez les patients porteurs de souches de Mycobacterium tuberculosis ou de Neisseria meningitidis, le traitement par la rifaximine n'entraînera pas de sélection de résistance à la rifampicine.
* Sensibilité
La rifaximine est un antibactérien non absorbé. Les tests de sensibilité in vitro ne peuvent pas servir à établir de façon fiable la sensibilité ou la résistance des bactéries à la rifaximine. Les données actuelles sont insuffisantes pour étayer l'établissement d'une valeur critique pour les tests de sensibilité.
La rifaximine a été évaluée in vitro sur plusieurs pathogènes, incluant des bactéries productrices d'ammoniac telles qu'Escherichia coli sp., Clostridium sp., les entérobactéries, Bacteroides sp. Du fait de l'absorption très faible au niveau des voies digestives, la rifaximine n'est pas cliniquement efficace contre les pathogènes invasifs, même si ces bactéries sont sensibles in vitro.
* Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de la rifaximine 550 mg deux fois par jour chez des patients adultes en rémission d'une EH ont été évaluées dans l'étude pivot de phase III RFHE3001, de 6 mois randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo.
Dans cette étude, 299 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement par la rifaximine 550 mg deux fois par jour (n = 140) ou le placebo (n = 159) pendant 6 mois. Plus de 90 % des patients des deux groupes recevaient de façon concomitante du lactulose. Aucun patient ayant un score MELD > 25 n'a été inclus.
Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'au premier épisode d'EH manifeste et les patients sont sortis de l'étude après l'épisode. Au total, 31 des 140 patients (22 %) du groupe rifaximine et 73 des 159 patients (46 %) du groupe placebo ont présenté un épisode d'EH manifeste pendant la période de 6 mois. La rifaximine a réduit de 58 % le risque d'épisodes d'EH (P < 0,0001) et de 50 % le risque d'hospitalisations lié à l'EH (P < 0,013) par rapport au placebo.
La sécurité et la tolérance à plus long terme de la rifaximine 550 mg deux fois par jour administrée pendant au moins 24 mois ont été évaluées chez 322 patients en rémission de l'EH dans l'étude RFHE3002. Cent cinquante-deux patients étaient des patients ayant participé à l'étude RFHE3001 (70 dans le groupe rifaximine et 82 dans le groupe placebo) et 170 étaient nouveaux dans l'étude. Au total, 88 % des patients recevaient du lactulose de façon concomitante.
Le traitement par la rifaximine pendant des périodes allant jusqu'à 24 mois (étude d'extension en ouvert RFHE3002) n'a pas entraîné de perte d'effet en termes de prévention des épisodes d'EH avérée et de réduction des hospitalisations. L'analyse du délai jusqu'au premier épisode d'EH avérée a montré un maintien à long terme de la rémission dans les deux groupes de patients, les patients nouveaux et ceux qui poursuivaient le traitement par la rifaximine.