Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEURS CALCIQUES ET DIURETIQUES
Code ATC : C08GA02


* Mécanisme d'action

L'indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indol, apparenté aux diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

L'amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (inhibiteur des canaux lents ou antagoniste des ions calcium) et inhibe l'influx transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire.

Le mécanisme de l'action antihypertensive est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire.


* Effets pharmacodynamiques

Les études de phases II et III ont montré, pour l'indapamide en monothérapie, un effet antihypertenseur se prolongeant pendant 24 heures. Il apparaît à des doses auxquelles ses propriétés diurétiques sont faibles.

Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de la compliance artérielle et une diminution des résistances périphériques totales et artériolaires.

L'indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher à augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chez l'hypertendu, que l'indapamide :
- respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol,
- respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique.

Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne d'amlodipine permet d'obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle, en position couchée ou debout pendant 24 heures. L'action progressive de l'amlodipine permet d'éviter les accès d'hypotension.

L'amlodipine n'entraîne pas d'effets métaboliques indésirables et ne modifie pas les taux de lipides plasmatiques, ce qui convient à l'utilisation chez les patients présentant asthme, diabète ou goutte.


* Efficacité clinique et sécurité d'emploi

L'effet de ce médicament sur la morbidité et la mortalité n'a pas été établi.

Concernant l'amlodipine, une étude randomisée en double aveugle de morbi-mortalité appelée the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) a été réalisée pour comparer les effets de nouvelles substances : l'amlodipine 2,5-10 mg/j (inhibiteur calcique) ou du lisinopril 10-40 mg/j (inhibiteur de l'enzyme de conversion) en traitement de première intention, à un diurétique thiazidique, la chlorthalidone 12,5-25 mg/j, chez des patients présentant une hypertension artérielle légère à modérée.

Au total, 33357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients avaient au moins un facteur de risque de coronaropathie supplémentaire incluant un antécédent d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral > 6 mois ou d'une autre maladie cardiovasculaire liée à l'athérosclérose (51,5 % au total), un diabète de type 2 (36,1 %), un HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), une hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %), un tabagisme (21,9 %).

Le critère principal était une composante de décès d'origine coronaire ou d'infarctus du myocarde non fatal.

L'étude n'a pas montré de différence significative sur le critère principal entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone : RR 0,98 (95% IC (0,90-1,07) p=0.65). Parmi les critères secondaires, l'incidence d'insuffisance cardiaque (composant d'un critère composite cardiovasculaire combiné) a été significativement supérieure dans le groupe amlodipine, par rapport au groupe chlorthalidone (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, (95% IC [1,25-1,52] p<0.001)). Toutefois, il n'a pas été montré de différence significative sur la mortalité toute cause entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone, RR 0,96 (95% IC [0,89-1,02] p=0,20).


* Population pédiatrique

Il n'existe pas de donnée disponible concernant l'utilisation de ce médicament chez les enfants.

L'Agence Européenne du Médicament (EMA) a fait exemption de l'obligation de soumettre les résultats des études cliniques de ce médicament dans tous les sous-ensembles de population pédiatrique dans l'hypertension (Cf. rubrique "Posologie" pour les conditions d'utilisation chez les enfants).

La co-administration d'indapamide et d'amlodipine ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques de ces substances en comparaison à leur prise séparée.


* Indapamide

L'indapamide 1,5 mg est présenté sous une forme galénique à libération modifiée, grâce à un système matriciel avec dispersion du principe actif au sein d'un support qui permet une libération ralentie d'indapamide.

- Absorption
La fraction libérée d'indapamide est rapidement et totalement absorbée par le tractus digestif.
La prise de nourriture augmente légèrement la vitesse d'absorption mais n'a pas d'influence sur la quantité de produit absorbée.
Le pic plasmatique après administration unique est atteint 12 heures environ après la prise. La répétition des prises permet de limiter les variations des concentrations sanguines entre deux prises.
Il existe une variabilité intra-individuelle.

- Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.
La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures).
L'état d'équilibre est atteint après 7 jours.
Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation.

- Elimination
L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) sous forme de métabolites inactifs.

- Populations à haut risque
Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal.


* Amlodipine

L'amlodipine est présentée sous une forme galénique à libération immédiate.

- Absorption, distribution, liaison aux protéines plasmatiques
Après administration orale aux doses thérapeutiques, l'amlodipine est totalement absorbée avec un pic plasmatique entre 6 et 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. Le volume de distribution est approximativement de 21l/kg. Des études in vitro ont montré que l'amlodipine circulante est approximativement liée à 97,5 % aux protéines plasmatiques.
La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas affectée par la prise d'aliment.

- Biotransformation / élimination
La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 35 à 50 heures et permet une prise unique quotidienne. L'amlodipine est presque entièrement métabolisée par le foie en métabolites inactifs avec 10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.

- Utilisation en cas d'insuffisance hépatique
Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l'administration d'amlodipine chez les sujets présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant une insuffisance hépatique ont une clairance de l'amlodipine diminuée résultant d'une demi-vie plus longue et d'une augmentation de l'ASC d'environ 40-60%.

- Utilisation chez les patients âgés
Le temps d'obtention de la concentration plasmatique maximale de l'amlodipine est similaire chez les sujets jeunes et chez les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine à tendance à diminuer, entraînant des augmentations de l'aire sous la courbe (ASC) et de la demi-vie d'élimination. Les augmentations de l'ASC et de la demi-vie d'élimination chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive a été conforme aux attentes dans la tranche d'âge des patients étudiés.

Ce médicament n'a pas été étudié dans des études non-cliniques.


* Indapamide

Les plus fortes doses administrées par voie orale chez différentes espèces animales (40 à 8000 fois la dose thérapeutique) ont montré une exacerbation des propriétés diurétiques de l'indapamide. Les principaux symptômes des études de toxicité aiguë avec l'indapamide administré par voie intraveineuse ou intrapéritonéale sont en relation avec l'activité pharmacologique de l'indapamide, c'est-à-dire bradypnée et vasodilatation périphérique.

Les tests de mutagénicité et de carcinogénicité de l'indapamide sont négatifs.

La fertilité n'a pas été altérée chez les rats mâles ou femelles.


* Amlodipine

- Reprotoxicité
Des études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise à bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme sur une base en mg/kg.

- Altération de la fertilité
Il n'a été observé aucun effet sur la fertilité chez des rats traités par l'amlodipine (mâles pendant 64 jours, et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois(a) la dose maximale recommandée chez l'homme de 10mg sur une base en mg/m2). Dans une autre étude menée chez le rat, dans laquelle les rats ont été traités par du bésilate d'amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez l'homme basée en mg/kg, il a été observé une diminution des taux plasmatiques de l'hormone folliculo-stimulante et de la testostérone ainsi qu'une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.

- Pouvoirs cancérigène et mutagène :
Les rats et les souris traités par de l'amlodipine dans l'alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0.5 ; 1.25 et 2.5 mg/kg/jour n'ont montré aucun signe de cancérogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour les rats deux fois(a) la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m2) a été proche de la dose maximale tolérée pour les souris mais pas pour les rats.
Les études de mutagénicité n'ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

(a) Sur la base d'un patient pesant 50 kg.