Thériaque

Posologie(s)

Schéma posologique n° 1
Voie(s) d'administration	ORALE
Terrain(s) physio-pathologique(s)	ENFANT A PARTIR DE 3 ANS ENFANT A PARTIR DE 3 ANS INSUFFISANT RENAL ADULTE ADULTE INSUFFISANT RENAL SUJET AGE SUJET AGE INSUFFISANT RENAL
Indication(s)	ASTROCYTOME SOUS-EPENDYMAIRE A CELLULES GEANTES ASSOCIE A UNE SCLEROSE TUBEREUSE DE BOURNEVILLE
Posologie INITIALE
Dose	4,5 MG/M2/PRISE
Fréquence maximale	1 /JOUR
Durée de traitement max	1 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Posologie USUELLE
Dose	ADAPTER MG/PRISE
Fréquence maximale	ADAPTER
Durée de traitement	ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Adaptation posologique	ADAPTER EN FCT TOLERANCE ADAPTER EN FCT REPONSE CLINIQUE ADAPTER EN FCT DOSAGES SANGUINS ADAPTER EN FCT SURFACE CORPORELLE RESPECTER DES PALIERS AUGMENTER PROGRESSIVEMENT LA POSOLOGIE
Surveillance	SURVEILLANCE CLINIQUE CONTROLER CONCENTRATIONS PLASMATIQUES
Recommandation(s)	Cf. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES UTILISER DOSAGE LE MIEUX ADAPTE UTILISER FORME GALENIQUE ADAPTEE
Le traitement par évérolimus doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique. * Posologie - SEGA associé à une STB Un suivi soigneux de la concentration plasmatique peut être nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique optimal. Les doses qui seront tolérées et efficaces varient entre les patients. Un traitement antiépileptique concomitant peut modifier le métabolisme de l'évérolimus et contribuer à cette variabilité (Cf. rubrique "Interactions"). La posologie est établie individuellement sur la base de la surface corporelle (SC) en utilisant la formule de Dubois, où le poids (P) est exprimé en kilogrammes et la taille (T) est exprimée en centimètres : SC = (P (0,425) x T (0,725)) x 0,007184 La dose initiale recommandée d'évérolimus pour le traitement des patients présentant un SEGA est de 4,5 mg/m2. Différents dosages d'évérolimus comprimés peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée. Les recommandations posologiques pour les enfants ayant un SEGA sont les mêmes que pour la population adulte ayant un SEGA, à l'exception des patients âgés de 1 an à moins de 3 ans, et ceux présentant une insuffisance hépatique (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Surveillance de la dose Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang doivent être évaluées au moins 1 semaine après le début du traitement. La posologie doit être adaptée pour obtenir une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration résiduelle plus élevée dans l'intervalle cible afin d'obtenir une efficacité-tolérance optimale. - Détermination de la dose La posologie pour chaque patient doit être déterminée par augmentation progressive de la dose par paliers de 1 à 4 mg jusqu'à obtenir la concentration résiduelle cible pour une réponse clinique optimale. L'efficacité, la sécurité, les traitements concomitants et la concentration résiduelle actuelle doivent être pris en compte lors de la détermination de la dose. La détermination de la dose pour chaque patient peut être basée sur une proportion simple : Nouvelle dose d'évérolimus = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle) Par exemple, la posologie actuelle d'un patient selon sa surface corporelle (SC) est de 4 mg avec une concentration à l'équilibre de 4 ng/ml. Pour obtenir une concentration cible supérieure à la limite inférieure de Cmin de 5 ng/ml, par exemple 8 ng/ml, la nouvelle dose d'évérolimus devrait être de 8 mg (une augmentation de 4 mg par rapport à la dose quotidienne actuelle). - Surveillance sur le long terme Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA, le volume de l'astrocytome doit être évalué environ 3 mois après l'instauration du traitement par ce médicament, en prenant en compte pour les adaptations posologiques ultérieures les variations du volume tumoral, la concentration résiduelle correspondante et la tolérance. Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA et ceux atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes, une fois qu'une dose stable a été obtenue, la concentration résiduelle doit être surveillée tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la surface corporelle évolue ou tous les 6 à 12 mois chez les patients avec une surface corporelle stable, pendant toute la durée du traitement. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante comme prévu. - Ajustements de dose en raison d'effets indésirables La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par évérolimus. Une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible, une prise un jour sur deux doit être envisagée. Les données ci-dessous résume les recommandations d'adaptation de la dose en cas d'effets indésirables spécifiques ( Cf. également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). -> Effet indésirable : Pneumopathie non infectieuse - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre évérolimus jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade < ou =1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Stomatite - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Thrombopénie - Sévérité (1) : Grade 2 (<75, > ou = 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 3 & 4 (< 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie - Sévérité (1) : Grade 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 (<1, > ou = 0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 4 (<0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie fébrile - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1,25x10 puissance 9/l) et absence de fièvre. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus. (1) Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Comm Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI) - Suivi thérapeutique Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validée est obligatoire. Les concentrations résiduelles doivent être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte. La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement. * Populations particulières - Personnes âgées Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire(Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Population pédiatrique Les résultats des études cliniques n'ont pas démontré d'impact de ce médicament sur la croissance ni sur le développement pubertaire. * Changement de forme pharmaceutique Ce médicament est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés de ce médicament et les comprimés dispersibles de ce médicament ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser systématiquement la même forme pharmaceutique en fonction de l'indication traitée. Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée au dosage de la nouvelle forme pharmaceutique le plus proche en milligrammes et la concentration résiduelle d'évérolimus doit être évaluée au moins 1 semaine plus tard (Cf. rubrique "Suivi thérapeutique" ci-dessus).
Référence(s) officielle(s)	Rectificatif AMM européenne 24/06/2022

Schéma posologique n° 2
Voie(s) d'administration	ORALE
Terrain(s) physio-pathologique(s)	ADULTE A PARTIR DE 18 ANS INSUFFISANT HEPATIQUE LEGER SUJET AGE INSUFFISANT HEPATIQUE LEGER
Indication(s)	ASTROCYTOME SOUS-EPENDYMAIRE A CELLULES GEANTES ASSOCIE A UNE SCLEROSE TUBEREUSE DE BOURNEVILLE
Posologie INITIALE
Dose	3,375 MG/M2/PRISE
Fréquence maximale	1 /JOUR
Durée de traitement max	1 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Posologie USUELLE
Dose	ADAPTER MG/PRISE
Fréquence maximale	ADAPTER
Durée de traitement	ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Adaptation posologique	ADAPTER EN FCT TOLERANCE ADAPTER EN FCT REPONSE CLINIQUE ADAPTER EN FCT DOSAGES SANGUINS ADAPTER EN FCT SURFACE CORPORELLE
Surveillance	SURVEILLANCE CLINIQUE CONTROLER CONCENTRATIONS PLASMATIQUES SURVEILLANCE HEPATIQUE
Recommandation(s)	Cf. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES UTILISER DOSAGE LE MIEUX ADAPTE Cf. MISES EN GARDE/PRECAUTIONS D'EMPLOI Cf. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES UTILISER FORME GALENIQUE ADAPTEE
Le traitement par évérolimus doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique. * Posologie - SEGA associé à une STB Un suivi soigneux de la concentration plasmatique peut être nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique optimal. Les doses qui seront tolérées et efficaces varient entre les patients. Un traitement antiépileptique concomitant peut modifier le métabolisme de l'évérolimus et contribuer à cette variabilité (Cf. rubrique "Interactions"). La posologie est établie individuellement sur la base de la surface corporelle (SC) en utilisant la formule de Dubois, où le poids (P) est exprimé en kilogrammes et la taille (T) est exprimée en centimètres : SC = (P (0,425) x T (0,725)) x 0,007184 La dose initiale recommandée d'évérolimus pour le traitement des patients présentant un SEGA est de 4,5 mg/m2. Différents dosages d'évérolimus comprimés peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée. Les recommandations posologiques pour les enfants ayant un SEGA sont les mêmes que pour la population adulte ayant un SEGA, à l'exception des patients âgés de 1 an à moins de 3 ans, et ceux présentant une insuffisance hépatique (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Surveillance de la dose Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang doivent être évaluées au moins 1 semaine après le début du traitement. La posologie doit être adaptée pour obtenir une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration résiduelle plus élevée dans l'intervalle cible afin d'obtenir une efficacité-tolérance optimale. - Détermination de la dose La posologie pour chaque patient doit être déterminée par augmentation progressive de la dose par paliers de 1 à 4 mg jusqu'à obtenir la concentration résiduelle cible pour une réponse clinique optimale. L'efficacité, la sécurité, les traitements concomitants et la concentration résiduelle actuelle doivent être pris en compte lors de la détermination de la dose. La détermination de la dose pour chaque patient peut être basée sur une proportion simple : Nouvelle dose d'évérolimus = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle) Par exemple, la posologie actuelle d'un patient selon sa surface corporelle (SC) est de 4 mg avec une concentration à l'équilibre de 4 ng/ml. Pour obtenir une concentration cible supérieure à la limite inférieure de Cmin de 5 ng/ml, par exemple 8 ng/ml, la nouvelle dose d'évérolimus devrait être de 8 mg (une augmentation de 4 mg par rapport à la dose quotidienne actuelle). - Surveillance sur le long terme Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA, le volume de l'astrocytome doit être évalué environ 3 mois après l'instauration du traitement par ce médicament, en prenant en compte pour les adaptations posologiques ultérieures les variations du volume tumoral, la concentration résiduelle correspondante et la tolérance. Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA et ceux atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes, une fois qu'une dose stable a été obtenue, la concentration résiduelle doit être surveillée tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la surface corporelle évolue ou tous les 6 à 12 mois chez les patients avec une surface corporelle stable, pendant toute la durée du traitement. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante comme prévu. - Ajustements de dose en raison d'effets indésirables La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par évérolimus. Une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible, une prise un jour sur deux doit être envisagée. Les données ci-dessous résume les recommandations d'adaptation de la dose en cas d'effets indésirables spécifiques ( Cf. également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). -> Effet indésirable : Pneumopathie non infectieuse - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre évérolimus jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade < ou =1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Stomatite - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Thrombopénie - Sévérité (1) : Grade 2 (<75, > ou = 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 3 & 4 (< 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie - Sévérité (1) : Grade 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 (<1, > ou = 0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 4 (<0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie fébrile - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1,25x10 puissance 9/l) et absence de fièvre. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus. (1) Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Comm Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI) - Suivi thérapeutique Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est obligatoire chez les patients traités pour un SEGA. Les concentrations résiduelles doivent être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte. Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est une option à considérer chez les patients traités pour un angiomyolipome rénal associé à une STB (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynaiques") après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement. * Populations particulières - Personnes âgées Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire(Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance hépatique Patients présentant un SEGA associé à une STB : . Patients < 18 ans : Ce médicament n'est pas recommandé chez les patients < 18 ans ayant un SEGA et une insuffisance hépatique. . Patients > ou = 18 ans : .. Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) : 75 % de la dose initiale recommandée calculée d'après la surface corporelle (SC) (arrondie au dosage le plus proche) Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total doivent être évaluées au moins 1 semaine après tout changement de la fonction hépatique (Child-Pugh). - Population pédiatrique Les résultats des études cliniques n'ont pas démontré d'impact de ce médicament sur la croissance ni sur le développement pubertaire. * Changement de forme pharmaceutique Ce médicament est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés de ce médicament et les comprimés dispersibles de ce médicament ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser systématiquement la même forme pharmaceutique en fonction de l'indication traitée. Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée au dosage de la nouvelle forme pharmaceutique le plus proche en milligrammes et la concentration résiduelle d'évérolimus doit être évaluée au moins 1 semaine plus tard (Cf. rubrique "Suivi thérapeutique" ci-dessus).
Référence(s) officielle(s)	Rectificatif AMM européenne 24/06/2022

Schéma posologique n° 3
Voie(s) d'administration	ORALE
Terrain(s) physio-pathologique(s)	ADULTE A PARTIR DE 18 ANS INSUFFISANT HEPATIQUE SEVERE SUJET AGE INSUFFISANT HEPATIQUE SEVERE
Indication(s)	ASTROCYTOME SOUS-EPENDYMAIRE A CELLULES GEANTES ASSOCIE A UNE SCLEROSE TUBEREUSE DE BOURNEVILLE
Posologie INITIALE
Dose	1,125 MG/M2/PRISE
Fréquence maximale	1 /JOUR
Durée de traitement max	1 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Posologie USUELLE
Dose	ADAPTER MG/PRISE
Fréquence maximale	ADAPTER
Durée de traitement	ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Adaptation posologique	ADAPTER EN FCT TOLERANCE ADAPTER EN FCT REPONSE CLINIQUE ADAPTER EN FCT DOSAGES SANGUINS ADAPTER EN FCT SURFACE CORPORELLE
Surveillance	SURVEILLANCE CLINIQUE CONTROLER CONCENTRATIONS PLASMATIQUES SURVEILLANCE HEPATIQUE
Recommandation(s)	Cf. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES UTILISER DOSAGE LE MIEUX ADAPTE Cf. MISES EN GARDE/PRECAUTIONS D'EMPLOI Cf. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES UTILISER FORME GALENIQUE ADAPTEE
Le traitement par évérolimus doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique. * Posologie - SEGA associé à une STB Un suivi soigneux de la concentration plasmatique peut être nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique optimal. Les doses qui seront tolérées et efficaces varient entre les patients. Un traitement antiépileptique concomitant peut modifier le métabolisme de l'évérolimus et contribuer à cette variabilité (Cf. rubrique "Interactions"). La posologie est établie individuellement sur la base de la surface corporelle (SC) en utilisant la formule de Dubois, où le poids (P) est exprimé en kilogrammes et la taille (T) est exprimée en centimètres : SC = (P (0,425) x T (0,725)) x 0,007184 La dose initiale recommandée d'évérolimus pour le traitement des patients présentant un SEGA est de 4,5 mg/m2. Différents dosages d'évérolimus comprimés peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée. Les recommandations posologiques pour les enfants ayant un SEGA sont les mêmes que pour la population adulte ayant un SEGA, à l'exception des patients âgés de 1 an à moins de 3 ans, et ceux présentant une insuffisance hépatique (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Surveillance de la dose Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang doivent être évaluées au moins 1 semaine après le début du traitement. La posologie doit être adaptée pour obtenir une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration résiduelle plus élevée dans l'intervalle cible afin d'obtenir une efficacité-tolérance optimale. - Détermination de la dose La posologie pour chaque patient doit être déterminée par augmentation progressive de la dose par paliers de 1 à 4 mg jusqu'à obtenir la concentration résiduelle cible pour une réponse clinique optimale. L'efficacité, la sécurité, les traitements concomitants et la concentration résiduelle actuelle doivent être pris en compte lors de la détermination de la dose. La détermination de la dose pour chaque patient peut être basée sur une proportion simple : Nouvelle dose d'évérolimus = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle) Par exemple, la posologie actuelle d'un patient selon sa surface corporelle (SC) est de 4 mg avec une concentration à l'équilibre de 4 ng/ml. Pour obtenir une concentration cible supérieure à la limite inférieure de Cmin de 5 ng/ml, par exemple 8 ng/ml, la nouvelle dose d'évérolimus devrait être de 8 mg (une augmentation de 4 mg par rapport à la dose quotidienne actuelle). - Surveillance sur le long terme Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA, le volume de l'astrocytome doit être évalué environ 3 mois après l'instauration du traitement par ce médicament, en prenant en compte pour les adaptations posologiques ultérieures les variations du volume tumoral, la concentration résiduelle correspondante et la tolérance. Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA et ceux atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes, une fois qu'une dose stable a été obtenue, la concentration résiduelle doit être surveillée tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la surface corporelle évolue ou tous les 6 à 12 mois chez les patients avec une surface corporelle stable, pendant toute la durée du traitement. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante comme prévu. - Ajustements de dose en raison d'effets indésirables La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par évérolimus. Une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible, une prise un jour sur deux doit être envisagée. Les données ci-dessous résume les recommandations d'adaptation de la dose en cas d'effets indésirables spécifiques ( Cf. également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). -> Effet indésirable : Pneumopathie non infectieuse - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre évérolimus jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade < ou =1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Stomatite - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Thrombopénie - Sévérité (1) : Grade 2 (<75, > ou = 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 3 & 4 (< 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie - Sévérité (1) : Grade 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 (<1, > ou = 0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 4 (<0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie fébrile - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1,25x10 puissance 9/l) et absence de fièvre. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus. (1) Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Comm Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI) - Suivi thérapeutique Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est obligatoire chez les patients traités pour un SEGA. Les concentrations résiduelles doivent être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte. Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est une option à considérer chez les patients traités pour un angiomyolipome rénal associé à une STB (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynaiques") après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement. * Populations particulières - Personnes âgées Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire(Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance hépatique Patients présentant un SEGA associé à une STB : . Patients < 18 ans : Ce médicament n'est pas recommandé chez les patients < 18 ans ayant un SEGA et une insuffisance hépatique. . Patients > ou = 18 ans : .. Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : ce médicament est recommandé uniquement lorsque le bénéfice potentiel dépasse le risque. Dans ce cas, la dose ne doit pas dépasser 25 % de la dose calculée d'après la SC (arrondie au dosage le plus proche). Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total doivent être évaluées au moins 1 semaine après tout changement de la fonction hépatique (Child-Pugh). - Population pédiatrique Les résultats des études cliniques n'ont pas démontré d'impact de ce médicament sur la croissance ni sur le développement pubertaire. * Changement de forme pharmaceutique Ce médicament est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés de ce médicament et les comprimés dispersibles de ce médicament ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser systématiquement la même forme pharmaceutique en fonction de l'indication traitée. Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée au dosage de la nouvelle forme pharmaceutique le plus proche en milligrammes et la concentration résiduelle d'évérolimus doit être évaluée au moins 1 semaine plus tard (Cf. "Suivi thérapeutique" ci-dessus).
Référence(s) officielle(s)	Rectificatif AMM européenne 24/06/2022

Schéma posologique n° 4
Voie(s) d'administration	ORALE
Terrain(s) physio-pathologique(s)	NOURRISSON A PARTIR DE 1 AN NOURRISSON A PARTIR DE 1 AN INSUFFISANT RENAL ENFANT JUSQU'A 3 ANS ENFANT JUSQU'A 3 ANS INSUFFISANT RENAL
Indication(s)	ASTROCYTOME SOUS-EPENDYMAIRE A CELLULES GEANTES ASSOCIE A UNE SCLEROSE TUBEREUSE DE BOURNEVILLE
Posologie INITIALE
Dose	7 MG/M2/PRISE
Fréquence maximale	1 /JOUR
Durée de traitement max	1 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Posologie USUELLE
Dose	ADAPTER MG/PRISE
Fréquence maximale	ADAPTER
Durée de traitement	ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Adaptation posologique	ADAPTER EN FCT TOLERANCE ADAPTER EN FCT REPONSE CLINIQUE ADAPTER EN FCT DOSAGES SANGUINS ADAPTER EN FCT SURFACE CORPORELLE RESPECTER DES PALIERS RESPECTER DES PALIERS AUGMENTER PROGRESSIVEMENT LA POSOLOGIE
Surveillance	SURVEILLANCE CLINIQUE CONTROLER CONCENTRATIONS PLASMATIQUES
Recommandation(s)	Cf. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES UTILISER DOSAGE LE MIEUX ADAPTE UTILISER FORME GALENIQUE ADAPTEE
Le traitement par évérolimus doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique. * Posologie - SEGA associé à une STB Un suivi soigneux de la concentration plasmatique peut être nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique optimal. Les doses qui seront tolérées et efficaces varient entre les patients. Un traitement antiépileptique concomitant peut modifier le métabolisme de l'évérolimus et contribuer à cette variabilité (Cf. rubrique "Interactions"). La posologie est établie individuellement sur la base de la surface corporelle (SC) en utilisant la formule de Dubois, où le poids (P) est exprimé en kilogrammes et la taille (T) est exprimée en centimètres : SC = (P (0,425) x T (0,725)) x 0 Le traitement par évérolimus doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique. * Posologie - SEGA associé à une STB Un suivi soigneux de la concentration plasmatique peut être nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique optimal. Les doses qui seront tolérées et efficaces varient entre les patients. Un traitement antiépileptique concomitant peut modifier le métabolisme de l'évérolimus et contribuer à cette variabilité (Cf. rubrique "Interactions"). La posologie est établie individuellement sur la base de la surface corporelle (SC) en utilisant la formule de Dubois, où le poids (P) est exprimé en kilogrammes et la taille (T) est exprimée en centimètres : SC = (P (0,425) x T (0,725)) x 0,007184 La dose initiale recommandée d'évérolimus pour le traitement des patients présentant un SEGA est de 4,5 mg/m2. Conformément aux données de la simulation pharmacocinétique (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"), une dose initiale plus élevée, de 7 mg/m2, est recommandée chez les patients de 1 an à moins de 3 ans. Différents dosages d'évérolimus comprimés peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée. Les recommandations posologiques pour les enfants ayant un SEGA sont les mêmes que pour la population adulte ayant un SEGA, à l'exception des patients âgés de 1 an à moins de 3 ans, et ceux présentant une insuffisance hépatique (Cf. "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Surveillance de la dose Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang doivent être évaluées au moins 1 semaine après le début du traitement. La posologie doit être adaptée pour obtenir une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration résiduelle plus élevée dans l'intervalle cible afin d'obtenir une efficacité-tolérance optimale. - Détermination de la dose La posologie pour chaque patient doit être déterminée par augmentation progressive de la dose par paliers de 1 à 4 mg jusqu'à obtenir la concentration résiduelle cible pour une réponse clinique optimale. L'efficacité, la sécurité, les traitements concomitants et la concentration résiduelle actuelle doivent être pris en compte lors de la détermination de la dose. La détermination de la dose pour chaque patient peut être basée sur une proportion simple : Nouvelle dose d'évérolimus = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle) Par exemple, la posologie actuelle d'un patient selon sa surface corporelle (SC) est de 4 mg avec une concentration à l'équilibre de 4 ng/ml. Pour obtenir une concentration cible supérieure à la limite inférieure de Cmin de 5 ng/ml, par exemple 8 ng/ml, la nouvelle dose d'évérolimus devrait être de 8 mg (une augmentation de 4 mg par rapport à la dose quotidienne actuelle). - Surveillance sur le long terme Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA, le volume de l'astrocytome doit être évalué environ 3 mois après l'instauration du traitement par ce médicament, en prenant en compte pour les adaptations posologiques ultérieures les variations du volume tumoral, la concentration résiduelle correspondante et la tolérance. Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA et ceux atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes, une fois qu'une dose stable a été obtenue, la concentration résiduelle doit être surveillée tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la surface corporelle évolue ou tous les 6 à 12 mois chez les patients avec une surface corporelle stable, pendant toute la durée du traitement. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante comme prévu. - Ajustements de dose en raison d'effets indésirables La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par évérolimus. Une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible, une prise un jour sur deux doit être envisagée. Les données ci-dessous résume les recommandations d'adaptation de la dose en cas d'effets indésirables spécifiques ( Cf. également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). -> Effet indésirable : Pneumopathie non infectieuse - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre évérolimus jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade < ou =1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Stomatite - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Thrombopénie - Sévérité (1) : Grade 2 (<75, > ou = 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 3 & 4 (< 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie - Sévérité (1) : Grade 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 (<1, > ou = 0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 4 (<0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie fébrile - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1,25x10 puissance 9/l) et absence de fièvre. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus. (1) Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Comm Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI) - Suivi thérapeutique Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validée est obligatoire. Les concentrations résiduelles doivent être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte. La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement. * Populations particulières - Patients âgés (> ou = 65 ans) Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire(Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Population pédiatrique Les résultats des études cliniques n'ont pas démontré d'impact de ce médicament sur la croissance ni sur le développement pubertaire. * Changement de forme pharmaceutique Ce médicament est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés de ce médicament et les comprimés dispersibles de ce médicament ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser systématiquement la même forme pharmaceutique en fonction de l'indication traitée. Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée au dosage de la nouvelle forme pharmaceutique le plus proche en milligrammes et la concentration résiduelle d'évérolimus doit être évaluée au moins 1 semaine plus tard (Cf. "Suivi thérapeutique" ci-dessus).,007184 La dose initiale recommandée d'évérolimus pour le traitement des patients présentant un SEGA est de 4,5 mg/m2. Conformément aux données de la simulation pharmacocinétique (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"), une dose initiale plus élevée, de 7 mg/m2, est recommandée chez les patients de 1 an à moins de 3 ans. Différents dosages d'évérolimus comprimés peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée. La concentration résiduelle d'évérolimus dans le sang total doit être déterminée au moins 1 semaine après l'instauration du traitement. La posologie doit être adaptée pour obtenir une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration cible afin d'obtenir une efficacité-tolérance optimale. La posologie pour chaque patient doit être déterminée par augmentation progressive de la dose par paliers de 2,5 mg jusqu'à obtenir la concentration résiduelle cible pour une réponse clinique optimale. L'efficacité, la sécurité, les traitements concomitants et la concentration résiduelle actuelle doivent être pris en compte lors de la détermination de la dose. La détermination de la dose pour chaque patient peut être basée sur une proportion simple : Nouvelle dose d'évérolimus = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle) Par exemple, la posologie actuelle d'un patient selon sa surface corporelle (SC) est de 2,5 mg avec une concentration à l'équilibre de 4 ng/ml. Pour obtenir une concentration cible supérieure à la limite inférieure de Cmin de 5 ng/ml, par exemple 8 ng/ml, la nouvelle dose d'évérolimus devrait être de 5 mg (une augmentation de 2,5 mg par rapport à la dose quotidienne actuelle). Dans le cas où la dose modifiée n'est pas un multiple de 2,5 mg, celle-ci doit être arrondie à la dose supérieure disponible. Les recommandations posologiques pour les enfants ayant un SEGA sont les mêmes que pour la population adulte ayant un SEGA, à l'exception des patients âgés de 1 an à moins de 3 ans, et ceux présentant une insuffisance hépatique (Cf. "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Le volume de l'astrocytome doit être évalué environ 3 mois après l'instauration du traitement par évérolimus, en prenant en compte pour les adaptations posologiques ultérieures les variations du volume tumoral, la concentration résiduelle correspondante et la tolérance. Une fois qu'une dose stable a été obtenue, la concentration résiduelle doit être surveillée tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la surface corporelle évolue ou tous les 6 à 12 mois chez les patients avec une surface corporelle stable, pendant toute la durée du traitement. Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose normale prescrite lors de la prochaine prise. - Ajustements de dose en raison d'effets indésirables La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par évérolimus. Une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible, une prise un jour sur deux doit être envisagée. Les données ci-dessous résume les recommandations d'adaptation de la dose en cas d'effets indésirables spécifiques ( Cf. également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). -> Effet indésirable : Pneumopathie non infectieuse - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre évérolimus jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade < ou =1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Stomatite - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Thrombopénie - Sévérité (1) : Grade 2 (<75, > ou = 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 3 & 4 (< 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie - Sévérité (1) : Grade 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 (<1, > ou = 0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 4 (<0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie fébrile - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1,25x10 puissance 9/l) et absence de fièvre. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus. (1) Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Comm Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI) - Suivi thérapeutique Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est obligatoire chez les patients traités pour un SEGA. Les concentrations résiduelles doivent être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte. Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est une option à considérer chez les patients traités pour un angiomyolipome rénal associé à une STB (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynaiques") après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement. * Populations particulières - Personnes âgées Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire(Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Population pédiatrique La sécurité, l'efficacité et le profil pharmacocinétique de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 1 an présentant un SEGA associé à une STB n'ont pas été établis. Aucune donnée n'est disponible (Cf. rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques"). La sécurité, l'efficacité et le profil pharmacocinétique de ce médiament chez les enfants âgés de moins de 2 ans atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes n'ont pas été établis. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique "Propriétés pharmacocinétiques" mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Les résultats des études cliniques n'ont pas démontré d'impact de ce médicament sur la croissance ni sur le développement pubertaire. * Changement de forme pharmaceutique Ce médicament est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés d'évérolimus et les comprimés dispersibles d'évérolimus ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser systématiquement la même forme pharmaceutique en fonction de l'indication traitée. Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée au dosage de la nouvelle forme pharmaceutique le plus proche en milligrammes et la concentration résiduelle d'évérolimus doit être évaluée au moins 1 semaine plus tard (Cf. "Suivi thérapeutique" ci-dessus).
Référence(s) officielle(s)	Rectificatif AMM européenne 24/06/2022

Schéma posologique n° 5
Voie(s) d'administration	ORALE
Terrain(s) physio-pathologique(s)	ENFANT A PARTIR DE 6 ANS ENFANT A PARTIR DE 6 ANS INSUFFISANT RENAL ADULTE ADULTE INSUFFISANT RENAL SUJET AGE SUJET AGE INSUFFISANT RENAL
Indication(s)	EPILEPSIE PARTIELLE EN CAS DE CRISE
Posologie INITIALE
SANS TRAITEMENT PAR INDUCT ENZYMATIQUE
Dose	5 MG/M2/PRISE
Fréquence maximale	1 /JOUR
Durée de traitement max	1 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Posologie INITIALE
EN ASSOCIATION AVEC INDUCT ENZYMATIQUE
Dose	8 MG/M2/PRISE
Fréquence maximale	1 /JOUR
Durée de traitement max	1 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Posologie USUELLE
Dose	ADAPTER MG/PRISE
Fréquence maximale	ADAPTER
Durée de traitement	ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE OU JUSQU'A APPARITION TOXICITE INACCEPTABLE
Adaptation posologique	ADAPTER EN FCT TOLERANCE ADAPTER EN FCT REPONSE CLINIQUE ADAPTER EN FCT DOSAGES SANGUINS ADAPTER EN FCT SURFACE CORPORELLE RESPECTER DES PALIERS AUGMENTER PROGRESSIVEMENT LA POSOLOGIE
Surveillance	SURVEILLANCE CLINIQUE CONTROLER CONCENTRATIONS PLASMATIQUES
Recommandation(s)	Cf. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES UTILISER DOSAGE LE MIEUX ADAPTE UTILISER FORME GALENIQUE ADAPTEE
Le traitement par évérolimus doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique. * Posologie - Dose initiale et concentrations résiduelles cibles dans le traitement de la STB ayant des crises épileptiques pharmacorésistantes La dose initiale recommandée de ce médicament pour le traitement des patients ayant des crises épileptiques est présentée ci-dessous. Différents dosages d'évérolimus comprimés dispersibles peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée. Dose initiale de ce médicament chez les patients atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes - Âge : > ou = 6 ans . Dose initiale sans co-administration d'inducteur du CYP3A4/PgP : 5 mg/m2 . Dose initiale avec co-administration d'inducteur du CYP3A4/PgP : 8 mg/m2 Les recommandations posologiques pour les enfants ayant des crises épileptiques sont les mêmes que pour la population adulte, à l'exception des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans, et ceux présentant une insuffisance hépatique (Cf. "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Surveillance de la dose Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang doivent être évaluées au moins 1 semaine après le début du traitement. La posologie doit être adaptée pour obtenir une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration résiduelle plus élevée dans l'intervalle cible afin d'obtenir une efficacité-tolérance optimale. - Détermination de la dose La posologie pour chaque patient doit être déterminée par augmentation progressive de la dose par paliers de 1 à 4 mg jusqu'à obtenir la concentration résiduelle cible pour une réponse clinique optimale. L'efficacité, la sécurité, les traitements concomitants et la concentration résiduelle actuelle doivent être pris en compte lors de la détermination de la dose. La détermination de la dose pour chaque patient peut être basée sur une proportion simple : Nouvelle dose d'évérolimus = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle) Par exemple, la posologie actuelle d'un patient selon sa surface corporelle (SC) est de 4 mg avec une concentration à l'équilibre de 4 ng/ml. Pour obtenir une concentration cible supérieure à la limite inférieure de Cmin de 5 ng/ml, par exemple 8 ng/ml, la nouvelle dose d'évérolimus devrait être de 8 mg (une augmentation de 4 mg par rapport à la dose quotidienne actuelle). - Surveillance sur le long terme Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA, le volume de l'astrocytome doit être évalué environ 3 mois après l'instauration du traitement par ce médicament, en prenant en compte pour les adaptations posologiques ultérieures les variations du volume tumoral, la concentration résiduelle correspondante et la tolérance. Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA et ceux atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes, une fois qu'une dose stable a été obtenue, la concentration résiduelle doit être surveillée tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la surface corporelle évolue ou tous les 6 à 12 mois chez les patients avec une surface corporelle stable, pendant toute la durée du traitement. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante comme prévu. - Ajustements de dose en raison d'effets indésirables La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par évérolimus. Une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible, une prise un jour sur deux doit être envisagée. Les données ci-dessous résume les recommandations d'adaptation de la dose en cas d'effets indésirables spécifiques ( Cf. également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). -> Effet indésirable : Pneumopathie non infectieuse - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre évérolimus jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade < ou =1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Stomatite - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Thrombopénie - Sévérité (1) : Grade 2 (<75, > ou = 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 3 & 4 (< 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie - Sévérité (1) : Grade 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 (<1, > ou = 0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 4 (<0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie fébrile - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1,25x10 puissance 9/l) et absence de fièvre. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus. (1) Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Comm Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI) - Suivi thérapeutique Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validée est obligatoire. Les concentrations résiduelles doivent être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte. La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement. * Populations particulières - Personnes âgées Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire(Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Population pédiatrique Les résultats des études cliniques n'ont pas démontré d'impact de ce médicament sur la croissance ni sur le développement pubertaire. * Changement de forme pharmaceutique Ce médicament est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés de ce médicament et les comprimés dispersibles de ce médicament ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser systématiquement la même forme pharmaceutique en fonction de l'indication traitée. Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée au dosage de la nouvelle forme pharmaceutique le plus proche en milligrammes et la concentration résiduelle d'évérolimus doit être évaluée au moins 1 semaine plus tard (Cf. "Suivi thérapeutique" ci-dessus).
Référence(s) officielle(s)	Rectificatif AMM européenne 24/06/2022

Schéma posologique n° 6
Voie(s) d'administration	ORALE
Terrain(s) physio-pathologique(s)	ADULTE A PARTIR DE 18 ANS INSUFFISANT HEPATIQUE LEGER SUJET AGE INSUFFISANT HEPATIQUE LEGER
Indication(s)	EPILEPSIE PARTIELLE EN CAS DE CRISE
Posologie INITIALE
SANS TRAITEMENT PAR INDUCT ENZYMATIQUE
Dose	3,75 MG/M2/PRISE
Fréquence maximale	1 /JOUR
Durée de traitement max	1 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Posologie INITIALE
EN ASSOCIATION AVEC INDUCT ENZYMATIQUE
Dose	6 MG/M2/PRISE
Fréquence maximale	1 /JOUR
Durée de traitement max	1 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Posologie USUELLE
Dose	ADAPTER MG/PRISE
Fréquence maximale	ADAPTER
Durée de traitement	ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE OU JUSQU'A APPARITION TOXICITE INACCEPTABLE
Adaptation posologique	ADAPTER EN FCT TOLERANCE ADAPTER EN FCT REPONSE CLINIQUE ADAPTER EN FCT DOSAGES SANGUINS ADAPTER EN FCT SURFACE CORPORELLE RESPECTER DES PALIERS AUGMENTER PROGRESSIVEMENT LA POSOLOGIE
Surveillance	SURVEILLANCE CLINIQUE CONTROLER CONCENTRATIONS PLASMATIQUES
Recommandation(s)	Cf. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES UTILISER DOSAGE LE MIEUX ADAPTE UTILISER FORME GALENIQUE ADAPTEE
Le traitement par évérolimus doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique. * Posologie - Dose initiale et concentrations résiduelles cibles dans le traitement de la STB ayant des crises épileptiques pharmacorésistantes La dose initiale recommandée de ce médicament pour le traitement des patients ayant des crises épileptiques est présentée ci-dessous. Différents dosages d'évérolimus comprimés dispersibles peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée. Dose initiale de ce médicament chez les patients atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes - Âge : > ou = 6 ans . Dose initiale sans co-administration d'inducteur du CYP3A4/PgP : 5 mg/m2 . Dose initiale avec co-administration d'inducteur du CYP3A4/PgP : 8 mg/m2 Les recommandations posologiques pour les enfants ayant des crises épileptiques sont les mêmes que pour la population adulte, à l'exception des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans, et ceux présentant une insuffisance hépatique (Cf. "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Surveillance de la dose Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang doivent être évaluées au moins 1 semaine après le début du traitement. La posologie doit être adaptée pour obtenir une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration résiduelle plus élevée dans l'intervalle cible afin d'obtenir une efficacité-tolérance optimale. - Détermination de la dose La posologie pour chaque patient doit être déterminée par augmentation progressive de la dose par paliers de 1 à 4 mg jusqu'à obtenir la concentration résiduelle cible pour une réponse clinique optimale. L'efficacité, la sécurité, les traitements concomitants et la concentration résiduelle actuelle doivent être pris en compte lors de la détermination de la dose. La détermination de la dose pour chaque patient peut être basée sur une proportion simple : Nouvelle dose d'évérolimus = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle) Par exemple, la posologie actuelle d'un patient selon sa surface corporelle (SC) est de 4 mg avec une concentration à l'équilibre de 4 ng/ml. Pour obtenir une concentration cible supérieure à la limite inférieure de Cmin de 5 ng/ml, par exemple 8 ng/ml, la nouvelle dose d'évérolimus devrait être de 8 mg (une augmentation de 4 mg par rapport à la dose quotidienne actuelle). - Surveillance sur le long terme Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA, le volume de l'astrocytome doit être évalué environ 3 mois après l'instauration du traitement par ce médicament, en prenant en compte pour les adaptations posologiques ultérieures les variations du volume tumoral, la concentration résiduelle correspondante et la tolérance. Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA et ceux atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes, une fois qu'une dose stable a été obtenue, la concentration résiduelle doit être surveillée tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la surface corporelle évolue ou tous les 6 à 12 mois chez les patients avec une surface corporelle stable, pendant toute la durée du traitement. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante comme prévu. - Ajustements de dose en raison d'effets indésirables La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par évérolimus. Une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible, une prise un jour sur deux doit être envisagée. Les données ci-dessous résume les recommandations d'adaptation de la dose en cas d'effets indésirables spécifiques ( Cf. également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). -> Effet indésirable : Pneumopathie non infectieuse - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre évérolimus jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade < ou =1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Stomatite - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Thrombopénie - Sévérité (1) : Grade 2 (<75, > ou = 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 3 & 4 (< 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie - Sévérité (1) : Grade 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 (<1, > ou = 0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 4 (<0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie fébrile - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1,25x10 puissance 9/l) et absence de fièvre. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus. (1) Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Comm Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI) - Suivi thérapeutique Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est obligatoire chez les patients traités pour un SEGA. Les concentrations résiduelles doivent être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte. Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est une option à considérer chez les patients traités pour un angiomyolipome rénal associé à une STB (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynaiques") après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement. * Populations particulières - Personnes âgées Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire(Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance hépatique Patients présentant un SEGA associé à une STB : . Patients < 18 ans : Ce médicament n'est pas recommandé chez les patients < 18 ans ayant un SEGA et une insuffisance hépatique. . Patients > ou = 18 ans : .. Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) : 75 % de la dose initiale recommandée calculée d'après la surface corporelle (SC) (arrondie au dosage le plus proche) .. Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : non recommandé Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total doivent être évaluées au moins 1 semaine après tout changement de la fonction hépatique (Child-Pugh). - Population pédiatrique Les résultats des études cliniques n'ont pas démontré d'impact de ce médicament sur la croissance ni sur le développement pubertaire. * Changement de forme pharmaceutique Ce médicament est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés de ce médicament et les comprimés dispersibles de ce médicament ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser systématiquement la même forme pharmaceutique en fonction de l'indication traitée. Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée au dosage de la nouvelle forme pharmaceutique le plus proche en milligrammes et la concentration résiduelle d'évérolimus doit être évaluée au moins 1 semaine plus tard (Cf. "Suivi thérapeutique" ci-dessus).
Référence(s) officielle(s)	Rectificatif AMM européenne 24/06/2022

Schéma posologique n° 7
Voie(s) d'administration	ORALE
Terrain(s) physio-pathologique(s)	ADULTE A PARTIR DE 18 ANS INSUFFISANT HEPATIQUE MODERE SUJET AGE INSUFFISANT HEPATIQUE MODERE
Indication(s)	EPILEPSIE PARTIELLE EN CAS DE CRISE
Posologie INITIALE
SANS TRAITEMENT PAR INDUCT ENZYMATIQUE
Dose	1,25 MG/M2/PRISE
Fréquence maximale	1 /JOUR
Durée de traitement max	1 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Posologie INITIALE
EN ASSOCIATION AVEC INDUCT ENZYMATIQUE
Dose	2 MG/M2/PRISE
Fréquence maximale	1 /JOUR
Durée de traitement max	1 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Posologie USUELLE
Dose	ADAPTER MG/PRISE
Fréquence maximale	ADAPTER
Durée de traitement	ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE OU JUSQU'A APPARITION TOXICITE INACCEPTABLE
Adaptation posologique	ADAPTER EN FCT TOLERANCE ADAPTER EN FCT REPONSE CLINIQUE ADAPTER EN FCT DOSAGES SANGUINS ADAPTER EN FCT SURFACE CORPORELLE RESPECTER DES PALIERS AUGMENTER PROGRESSIVEMENT LA POSOLOGIE
Surveillance	SURVEILLANCE CLINIQUE CONTROLER CONCENTRATIONS PLASMATIQUES
Recommandation(s)	Cf. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES UTILISER DOSAGE LE MIEUX ADAPTE UTILISER FORME GALENIQUE ADAPTEE
Le traitement par évérolimus doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique. * Posologie - Dose initiale et concentrations résiduelles cibles dans le traitement de la STB ayant des crises épileptiques pharmacorésistantes La dose initiale recommandée de ce médicament pour le traitement des patients ayant des crises épileptiques est présentée ci-dessous. Différents dosages d'évérolimus comprimés dispersibles peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée. Dose initiale de ce médicament chez les patients atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes - Âge : > ou = 6 ans . Dose initiale sans co-administration d'inducteur du CYP3A4/PgP : 5 mg/m2 . Dose initiale avec co-administration d'inducteur du CYP3A4/PgP : 8 mg/m2 Les recommandations posologiques pour les enfants ayant des crises épileptiques sont les mêmes que pour la population adulte, à l'exception des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans, et ceux présentant une insuffisance hépatique (Cf. "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Surveillance de la dose Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang doivent être évaluées au moins 1 semaine après le début du traitement. La posologie doit être adaptée pour obtenir une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration résiduelle plus élevée dans l'intervalle cible afin d'obtenir une efficacité-tolérance optimale. - Détermination de la dose La posologie pour chaque patient doit être déterminée par augmentation progressive de la dose par paliers de 1 à 4 mg jusqu'à obtenir la concentration résiduelle cible pour une réponse clinique optimale. L'efficacité, la sécurité, les traitements concomitants et la concentration résiduelle actuelle doivent être pris en compte lors de la détermination de la dose. La détermination de la dose pour chaque patient peut être basée sur une proportion simple : Nouvelle dose d'évérolimus = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle) Par exemple, la posologie actuelle d'un patient selon sa surface corporelle (SC) est de 4 mg avec une concentration à l'équilibre de 4 ng/ml. Pour obtenir une concentration cible supérieure à la limite inférieure de Cmin de 5 ng/ml, par exemple 8 ng/ml, la nouvelle dose d'évérolimus devrait être de 8 mg (une augmentation de 4 mg par rapport à la dose quotidienne actuelle). - Surveillance sur le long terme Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA, le volume de l'astrocytome doit être évalué environ 3 mois après l'instauration du traitement par ce médicament, en prenant en compte pour les adaptations posologiques ultérieures les variations du volume tumoral, la concentration résiduelle correspondante et la tolérance. Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA et ceux atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes, une fois qu'une dose stable a été obtenue, la concentration résiduelle doit être surveillée tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la surface corporelle évolue ou tous les 6 à 12 mois chez les patients avec une surface corporelle stable, pendant toute la durée du traitement. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante comme prévu. - Ajustements de dose en raison d'effets indésirables La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par évérolimus. Une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible, une prise un jour sur deux doit être envisagée. Les données ci-dessous résume les recommandations d'adaptation de la dose en cas d'effets indésirables spécifiques ( Cf. également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). -> Effet indésirable : Pneumopathie non infectieuse - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre évérolimus jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade < ou =1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Stomatite - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Thrombopénie - Sévérité (1) : Grade 2 (<75, > ou = 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 3 & 4 (< 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie - Sévérité (1) : Grade 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 (<1, > ou = 0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 4 (<0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie fébrile - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1,25x10 puissance 9/l) et absence de fièvre. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus. (1) Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Comm Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI) - Suivi thérapeutique Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est obligatoire chez les patients traités pour un SEGA. Les concentrations résiduelles doivent être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte. Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est une option à considérer chez les patients traités pour un angiomyolipome rénal associé à une STB (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynaiques") après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement. * Populations particulières - Personnes âgées Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire(Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance hépatique Patients présentant un SEGA associé à une STB : . Patients < 18 ans : Ce médicament n'est pas recommandé chez les patients < 18 ans ayant un SEGA et une insuffisance hépatique. . Patients > ou = 18 ans : .. Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) : 25 % de la dose initiale recommandée calculée d'après la SC (arrondie au dosage le plus proche) .. Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : non recommandé Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total doivent être évaluées au moins 1 semaine après tout changement de la fonction hépatique (Child-Pugh). - Population pédiatrique Les résultats des études cliniques n'ont pas démontré d'impact de ce médicament sur la croissance ni sur le développement pubertaire. * Changement de forme pharmaceutique Ce médicament est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés de ce médicament et les comprimés dispersibles de ce médicament ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser systématiquement la même forme pharmaceutique en fonction de l'indication traitée. Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée au dosage de la nouvelle forme pharmaceutique le plus proche en milligrammes et la concentration résiduelle d'évérolimus doit être évaluée au moins 1 semaine plus tard (Cf. "Suivi thérapeutique" ci-dessus).
Référence(s) officielle(s)	Rectificatif AMM européenne 24/06/2022

Schéma posologique n° 8
Voie(s) d'administration	ORALE
Terrain(s) physio-pathologique(s)	NOURRISSON A PARTIR DE 2 ANS ENFANT JUSQU'A 6 ANS NOURRISSON A PARTIR DE 2 ANS INSUFFISANT RENAL ENFANT JUSQU'A 6 ANS INSUFFISANT RENAL
Indication(s)	EPILEPSIE PARTIELLE EN CAS DE CRISE
Posologie INITIALE
SANS TRAITEMENT PAR INDUCT ENZYMATIQUE
Dose	6 MG/M2/PRISE
Fréquence maximale	1 /JOUR
Durée de traitement max	1 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Posologie INITIALE
EN ASSOCIATION AVEC INDUCT ENZYMATIQUE
Dose	9 MG/M2/PRISE
Fréquence maximale	1 /JOUR
Durée de traitement max	1 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Posologie USUELLE
Dose	ADAPTER MG/PRISE
Fréquence maximale	ADAPTER
Durée de traitement	ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE OU JUSQU'A APPARITION TOXICITE INACCEPTABLE
Adaptation posologique	ADAPTER EN FCT TOLERANCE ADAPTER EN FCT REPONSE CLINIQUE ADAPTER EN FCT DOSAGES SANGUINS ADAPTER EN FCT SURFACE CORPORELLE RESPECTER DES PALIERS AUGMENTER PROGRESSIVEMENT LA POSOLOGIE
Surveillance	SURVEILLANCE CLINIQUE CONTROLER CONCENTRATIONS PLASMATIQUES
Recommandation(s)	Cf. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES UTILISER DOSAGE LE MIEUX ADAPTE UTILISER FORME GALENIQUE ADAPTEE
Le traitement par évérolimus doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique. * Posologie - Dose initiale et concentrations résiduelles cibles dans le traitement de la STB ayant des crises épileptiques pharmacorésistantes La dose initiale recommandée de ce médicament pour le traitement des patients ayant des crises épileptiques est présentée ci-dessous. Différents dosages d'évérolimus comprimés dispersibles peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée. Dose initiale de ce médicament chez les patients atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes - Âge : < 6 ans . Dose initiale sans co-administration d'inducteur du CYP3A4/PgP : 6 mg/m2 . Dose initiale avec co-administration d'inducteur du CYP3A4/PgP : 9 mg/m2 Les recommandations posologiques pour les enfants ayant des crises épileptiques sont les mêmes que pour la population adulte, à l'exception des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans, et ceux présentant une insuffisance hépatique (Cf. "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Surveillance de la dose Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang doivent être évaluées au moins 1 semaine après le début du traitement. La posologie doit être adaptée pour obtenir une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration résiduelle plus élevée dans l'intervalle cible afin d'obtenir une efficacité-tolérance optimale. - Détermination de la dose La posologie pour chaque patient doit être déterminée par augmentation progressive de la dose par paliers de 1 à 4 mg jusqu'à obtenir la concentration résiduelle cible pour une réponse clinique optimale. L'efficacité, la sécurité, les traitements concomitants et la concentration résiduelle actuelle doivent être pris en compte lors de la détermination de la dose. La détermination de la dose pour chaque patient peut être basée sur une proportion simple : Nouvelle dose d'évérolimus = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle) Par exemple, la posologie actuelle d'un patient selon sa surface corporelle (SC) est de 4 mg avec une concentration à l'équilibre de 4 ng/ml. Pour obtenir une concentration cible supérieure à la limite inférieure de Cmin de 5 ng/ml, par exemple 8 ng/ml, la nouvelle dose d'évérolimus devrait être de 8 mg (une augmentation de 4 mg par rapport à la dose quotidienne actuelle). - Surveillance sur le long terme Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA, le volume de l'astrocytome doit être évalué environ 3 mois après l'instauration du traitement par ce médicament, en prenant en compte pour les adaptations posologiques ultérieures les variations du volume tumoral, la concentration résiduelle correspondante et la tolérance. Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA et ceux atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes, une fois qu'une dose stable a été obtenue, la concentration résiduelle doit être surveillée tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la surface corporelle évolue ou tous les 6 à 12 mois chez les patients avec une surface corporelle stable, pendant toute la durée du traitement. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante comme prévu. - Ajustements de dose en raison d'effets indésirables La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par évérolimus. Une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible, une prise un jour sur deux doit être envisagée. Les données ci-dessous résume les recommandations d'adaptation de la dose en cas d'effets indésirables spécifiques ( Cf. également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). -> Effet indésirable : Pneumopathie non infectieuse - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre évérolimus jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade < ou =1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Stomatite - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Thrombopénie - Sévérité (1) : Grade 2 (<75, > ou = 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 3 & 4 (< 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie - Sévérité (1) : Grade 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 (<1, > ou = 0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 4 (<0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie fébrile - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1,25x10 puissance 9/l) et absence de fièvre. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus. (1) Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Comm Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI) - Suivi thérapeutique Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validée est obligatoire. Les concentrations résiduelles doivent être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte. La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement. * Populations particulières - Personnes âgées Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire(Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Population pédiatrique La sécurité, l'efficacité et le profil pharmacocinétique de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 2 ans atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes n'ont pas été établis. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique "Propriétés pharmacocinétiques" mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Les résultats des études cliniques n'ont pas démontré d'impact de ce médicament sur la croissance ni sur le développement pubertaire. * Changement de forme pharmaceutique Ce médicament est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés de ce médicament et les comprimés dispersibles de ce médicament ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser systématiquement la même forme pharmaceutique en fonction de l'indication traitée. Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée au dosage de la nouvelle forme pharmaceutique le plus proche en milligrammes et la concentration résiduelle d'évérolimus doit être évaluée au moins 1 semaine plus tard (Cf. "Suivi thérapeutique" ci-dessus).
Référence(s) officielle(s)	Rectificatif AMM européenne 24/06/2022

Schéma posologique n° 9
Voie(s) d'administration	ORALE
Terrain(s) physio-pathologique(s)	ADULTE A PARTIR DE 18 ANS INSUFFISANT HEPATIQUE MODERE SUJET AGE INSUFFISANT HEPATIQUE MODERE
Indication(s)	ASTROCYTOME SOUS-EPENDYMAIRE A CELLULES GEANTES ASSOCIE A UNE SCLEROSE TUBEREUSE DE BOURNEVILLE
Posologie INITIALE
Dose	2,25 MG/M2/PRISE
Fréquence maximale	1 /JOUR
Durée de traitement max	1 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Posologie USUELLE
Dose	ADAPTER MG/PRISE
Fréquence maximale	ADAPTER
Durée de traitement	ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE
Adaptation posologique	ADAPTER EN FCT TOLERANCE ADAPTER EN FCT REPONSE CLINIQUE ADAPTER EN FCT DOSAGES SANGUINS ADAPTER EN FCT SURFACE CORPORELLE
Surveillance	SURVEILLANCE CLINIQUE CONTROLER CONCENTRATIONS PLASMATIQUES SURVEILLANCE HEPATIQUE
Recommandation(s)	Cf. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES UTILISER DOSAGE LE MIEUX ADAPTE Cf. MISES EN GARDE/PRECAUTIONS D'EMPLOI Cf. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES UTILISER FORME GALENIQUE ADAPTEE
Le traitement par évérolimus doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique. * Posologie - SEGA associé à une STB Un suivi soigneux de la concentration plasmatique peut être nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique optimal. Les doses qui seront tolérées et efficaces varient entre les patients. Un traitement antiépileptique concomitant peut modifier le métabolisme de l'évérolimus et contribuer à cette variabilité (Cf. rubrique "Interactions"). La posologie est établie individuellement sur la base de la surface corporelle (SC) en utilisant la formule de Dubois, où le poids (P) est exprimé en kilogrammes et la taille (T) est exprimée en centimètres : SC = (P (0,425) x T (0,725)) x 0,007184 La dose initiale recommandée d'évérolimus pour le traitement des patients présentant un SEGA est de 4,5 mg/m2. Différents dosages d'évérolimus comprimés peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée. Les recommandations posologiques pour les enfants ayant un SEGA sont les mêmes que pour la population adulte ayant un SEGA, à l'exception des patients âgés de 1 an à moins de 3 ans, et ceux présentant une insuffisance hépatique (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Surveillance de la dose Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang doivent être évaluées au moins 1 semaine après le début du traitement. La posologie doit être adaptée pour obtenir une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration résiduelle plus élevée dans l'intervalle cible afin d'obtenir une efficacité-tolérance optimale. - Détermination de la dose La posologie pour chaque patient doit être déterminée par augmentation progressive de la dose par paliers de 1 à 4 mg jusqu'à obtenir la concentration résiduelle cible pour une réponse clinique optimale. L'efficacité, la sécurité, les traitements concomitants et la concentration résiduelle actuelle doivent être pris en compte lors de la détermination de la dose. La détermination de la dose pour chaque patient peut être basée sur une proportion simple : Nouvelle dose d'évérolimus = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle) Par exemple, la posologie actuelle d'un patient selon sa surface corporelle (SC) est de 4 mg avec une concentration à l'équilibre de 4 ng/ml. Pour obtenir une concentration cible supérieure à la limite inférieure de Cmin de 5 ng/ml, par exemple 8 ng/ml, la nouvelle dose d'évérolimus devrait être de 8 mg (une augmentation de 4 mg par rapport à la dose quotidienne actuelle). - Surveillance sur le long terme Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA, le volume de l'astrocytome doit être évalué environ 3 mois après l'instauration du traitement par ce médicament, en prenant en compte pour les adaptations posologiques ultérieures les variations du volume tumoral, la concentration résiduelle correspondante et la tolérance. Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA et ceux atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes, une fois qu'une dose stable a été obtenue, la concentration résiduelle doit être surveillée tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la surface corporelle évolue ou tous les 6 à 12 mois chez les patients avec une surface corporelle stable, pendant toute la durée du traitement. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante comme prévu. - Ajustements de dose en raison d'effets indésirables La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par évérolimus. Une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible, une prise un jour sur deux doit être envisagée. Les données ci-dessous résume les recommandations d'adaptation de la dose en cas d'effets indésirables spécifiques ( Cf. également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). -> Effet indésirable : Pneumopathie non infectieuse - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre évérolimus jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade < ou =1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Stomatite - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à la même dose. En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1. Envisager la reprise d'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie) - Sévérité (1) : Grade 2 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement. Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus -> Effet indésirable : Thrombopénie - Sévérité (1) : Grade 2 (<75, > ou = 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 3 & 4 (< 50 x 10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 1 (> ou = 75 x 10 puissance 9/l). Ré-introduire l'évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie - Sévérité (1) : Grade 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. - Sévérité (1) : Grade 3 (<1, > ou = 0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à la même dose. - Sévérité (1) : Grade 4 (<0,5x10 puissance 9/l) . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1x10 puissance 9/l). Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. -> Effet indésirable : Neutropénie fébrile - Sévérité (1) : Grade 3 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade < ou = 2 (> ou = 1,25x10 puissance 9/l) et absence de fièvre. Ré-introduire évérolimus à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. - Sévérité (1) : Grade 4 . Adaptation de la posologie d'évérolimus : Arrêter évérolimus. (1) Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Comm Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI) - Suivi thérapeutique Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est obligatoire chez les patients traités pour un SEGA. Les concentrations résiduelles doivent être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les concentrations résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte. Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est une option à considérer chez les patients traités pour un angiomyolipome rénal associé à une STB (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynaiques") après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions") ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (Cf. rubrique "Insuffisance hépatique" ci-dessous et rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement. * Populations particulières - Personnes âgées Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire(Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance hépatique Patients présentant un SEGA associé à une STB : . Patients < 18 ans : Ce médicament n'est pas recommandé chez les patients < 18 ans ayant un SEGA et une insuffisance hépatique. . Patients > ou = 18 ans : .. Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) : 50 % de la dose initiale recommandée calculée d'après la SC (arrondie au dosage le plus proche) Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total doivent être évaluées au moins 1 semaine après tout changement de la fonction hépatique (Child-Pugh). - Population pédiatrique Les résultats des études cliniques n'ont pas démontré d'impact de ce médicament sur la croissance ni sur le développement pubertaire. * Changement de forme pharmaceutique Ce médicament est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés de ce médicament et les comprimés dispersibles de ce médicament ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser systématiquement la même forme pharmaceutique en fonction de l'indication traitée. Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée au dosage de la nouvelle forme pharmaceutique le plus proche en milligrammes et la concentration résiduelle d'évérolimus doit être évaluée au moins 1 semaine plus tard (Cf. "Suivi thérapeutique" ci-dessus).
Référence(s) officielle(s)	Rectificatif AMM européenne 24/06/2022

Utilisation/Manipulation/Elimination/Incompatibilités

Recommandation(s)
MEDICAMENT A MANIPULER AVEC PRECAUTION ELIMINER DECHETS SELON REGLEMENTATION RECONSTITUER AVEC DE L'EAU MELANGER DELICATEMENT
* Précautions particulières d'élimination et manipulation Instructions d'utilisation et manipulation - Administration avec une seringue pour administration orale La dose prescrite de comprimés dispersibles de ce médicament doit être mise dans une seringue pour administration orale de 10 ml graduée tous les 1 ml. Au total, le contenu de la seringue ne doit pas dépasser 10 mg de ce médicament comprimé dispersible en utilisant un maximum de 5 comprimés dispersibles. Si une dose ou un nombre de comprimés plus important(e) est nécessaire, une seringue supplémentaire doit être préparée. Les comprimés dispersibles ne doivent pas être cassés ou écrasés. Environ 5 ml d'eau et 4 ml d'air doivent être introduits dans la seringue. La seringue remplie doit être mise dans un récipient (embout vers le haut) pendant 3 minutes, jusqu'à ce que les comprimés dispersibles de ce médicament soient en suspension. La seringue doit être délicatement retournée 5 fois immédiatement avant l'administration. Après administration de la suspension préparée, environ 5 ml d'eau et 4 ml d'air doivent être introduits dans la même seringue et le contenu doit être agité pour mettre en suspension les particules restantes. Le contenu entier de la seringue doit être administré. - Administration avec un petit verre La dose prescrite de comprimés dispersibles de ce médicament doit être mise dans un petit verre (taille maximale : 100 ml) contenant environ 25 ml d'eau. Au total, le contenu du verre ne doit pas dépasser 10 mg de ce médicament comprimé dispersible en utilisant un maximum de 5 comprimés dispersibles. Si une dose ou un nombre de comprimés plus important(e) est nécessaire, un verre supplémentaire doit être préparé. Les comprimés dispersibles ne doivent pas être cassés ou écrasés. Il faut attendre 3 minutes pour la mise en suspension. Le contenu doit être délicatement agité avec une cuillère immédiatement avant de boire. Après administration de la suspension préparée, 25 ml d'eau doivent être ajoutés et mélangés avec la même cuillère pour remettre en suspension les particules restantes. Le contenu entier du verre doit être administré. Des instructions d'utilisation complètes et illustrées sont fournies à la fin de la notice, "Instructions d'utilisation". - Information importante pour les aidants L'importance de l'absorption de l'évérolimus par exposition topique n'est pas connue. Les manipulateurs doivent donc éviter tout contact avec la suspension. Les mains doivent être lavées soigneusement avant et après la préparation de la suspension. - Élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. * Incompatibilités Sans objet.

Mode d’administration

Voie(s) d'administration	ORALE
Modalité(s)	ADMINISTRER PAR VOIE ORALE ADMINISTRER A HEURE FIXE ADMINISTRER AU COURS D'UN REPAS OU ADMINISTRER EN DEHORS D'UN REPAS Cf. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES AVALER INTACT(E)/TEL(LE) QUEL(LE) NE PAS MACHER NE PAS ECRASER DISSOUDRE DANS DE L'EAU UTILISER LA SERINGUE PR ADMINISTRATION OU UTILISER UN RECIPIENT EN VERRE
* Mode d'administration Ce médicament doit être pris par voie orale une fois par jour à la même heure chaque jour, avec ou sans aliments de façon constante (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Les comprimés dispersibles de ce médicament doivent être pris sous forme de suspension uniquement et ils ne doivent être ni avalés entiers, ni mâchés ni écrasés. La suspension peut être préparée soit dans une seringue pour administration orale soit dans un petit verre. Il faut veiller à ce que la dose entière soit bien ingérée. La suspension doit être administrée immédiatement après préparation. Si elle n'est pas administrée dans les 30 minutes qui suivent sa préparation lorsqu'une seringue pour administration orale est utilisée ou dans les 60 minutes lorsqu'un petit verre est utilisé, la suspension doit être jetée et une nouvelle suspension doit être préparée (Cf. rubrique "Durée de conservation"). Seule l'eau doit être utilisée comme véhicule. - Changement de forme pharmaceutique Ce médicament est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés de ce médicament et les comprimés dispersibles de ce médicament ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser soit l'une des formes pharmaceutiques soit l'autre. Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée au dosage de la nouvelle forme pharmaceutique le plus proche en milligrammes et la concentration résiduelle d'évérolimus doit être évaluée environ 2 semaines plus tard pour les patients de 3 ans et plus et au moins 1 semaine plus tard pour les patients de moins de 3 ans (Cf. rubrique "Posologie : Suivi thérapeutique"). * Instructions d'utilisation (Cf. Notice) Veuillez lire et suivre attentivement ces instructions de façon à savoir comment préparer correctement le médicament. Celui-ci aura l'aspect d'un liquide trouble (connu sous le nom de suspension buvable). Utilisez une seringue pour administration orale ou un petit verre uniquement pour préparer et prendre la suspension de ce médicament – ne les utilisez pas pour un autre usage. - Informations importantes : Prenez les comprimés dispersibles de ce médicament en suspension uniquement. Ces instructions concernent la prise d'une dose comprise entre 2 mg et 10 mg. . La dose maximale que vous pouvez prendre en une fois en utilisant la seringue pour administration orale ou le petit verre est de 10 mg. . Si vous avez besoin de prendre une dose plus forte, fractionnez la dose et répétez les étapes en utilisant la même seringue pour administration orale ou le même petit verre. . En cas de doute, demandez à votre médecin ou pharmacien comment fractionner la dose. Les aidants doivent éviter tout contact cutané avec la suspension buvable. Tenir le médicament hors de la portée des enfants. Utilisez uniquement de l'eau (eau du robinet potable ou eau non pétillante en bouteille) pour préparer la suspension buvable. N'utilisez ni jus ni aucun autre liquide. La suspension doit être prise immédiatement. Si vous ne l'utilisez pas dans un délai de 60 minutes, jetez-la et préparez une nouvelle suspension. - Instructions pour les aidants préparant la suspension à l'aide d'une seringue pour administration orale : Vous aurez besoin de ce qui suit : . Plaquette thermoformée avec les comprimés dispersibles de ce médicament . Ciseaux pour ouvrir la plaquette thermoformée . Seringue pour administration orale de 10 ml graduée tous les 1 ml (usage unique) : voir figure ci-dessous . 2 verres propres . Environ 30 ml d'eau - Préparation 1. Lavez-vous et séchez-vous les mains. 2. Prenez la seringue pour administration orale de 10 ml et tirez le piston en le retirant complètement du corps de la seringue. - Ajout des comprimés dispersibles 3. Utilisez les ciseaux pour ouvrir la plaquette thermoformée le long de la ligne pointillée. Retirez les comprimés dispersibles de la plaquette thermoformée. Introduisez les immédiatement dans le corps de la seringue pour administration orale. 4. Renfoncez le piston dans le corps de la seringue pour administration orale. Poussez le piston jusqu'à ce qu'il touche les comprimés dispersibles. - Ajout de l'eau 5. Remplissez un petit verre d‘eau (eau du robinet potable ou eau non pétillante en bouteille). Mettez l'embout de la seringue dans l'eau. Prélevez environ 5 ml d'eau en tirant lentement le piston jusqu'à ce qu'il atteigne la graduation de 5 ml sur la seringue. . Remarque : la quantité d'eau dans la seringue pour administration orale peut ne pas être absolument exacte mais tous les comprimés doivent être recouverts. Si des comprimés restent bloqués dans la partie supérieure sèche de la seringue pour administration orale, tapotez délicatement la seringue pour administration orale jusqu'à ce que les comprimés tombent dans l'eau. - Mélange du médicament 6. Tenez la seringue pour administration orale embout vers le haut. Tirez lentement le piston vers le bas pour faire entrer de l'air jusqu'à ce que le piston atteigne la graduation de 9 ml sur la seringue. 7. Mettez la seringue pour administration orale remplie dans le verre vide et propre embout vers le haut. Attendez 3 minutes – jusqu'à ce que les comprimés dispersibles se soient complètement délités. 8. Mélangez le médicament en retournant lentement la seringue pour administration orale du haut vers le bas et du bas vers le haut cinq fois juste avant d'administrer la dose. N'agitez pas la seringue. Utilisez la suspension buvable immédiatement. Si vous ne l'utilisez pas dans les 60 minutes, jetez-la et préparez une nouvelle suspension. - Élimination de l'air 9. Tenez la seringue pour administration orale embout vers le haut. Poussez lentement le piston vers le haut pour éliminer l'essentiel de l'air (une petite quantité d'air restant autour de l'embout est acceptable). - Prise du médicament 10. Mettez la seringue pour administration orale dans la bouche du patient. Poussez lentement le piston pour administrer l'intégralité du contenu de la seringue pour administration orale. 11. Retirez délicatement la seringue pour administration orale de la bouche du patient. - Vérification de la prise complète du médicament 12. Introduisez l'embout de la seringue pour administration orale dans le verre rempli d'eau. Prélevez 5 ml d'eau en tirant lentement le piston vers le haut. 13. Tenez la seringue pour administration orale embout vers le haut. Tirez lentement le piston vers le bas pour faire entrer de l'air jusqu'à ce que le piston atteigne la graduation de 9 ml sur la seringue. 14. Avec l'embout de la seringue pour administration orale vers le haut, faites tourner l'eau pour récupérer le médicament qui serait éventuellement resté à l'intérieur. 15. Tenez la seringue pour administration orale embout vers le haut. Poussez lentement le piston vers le haut pour éliminer la plupart de l'air. 16. Mettez la seringue pour administration orale dans la bouche du patient. Poussez lentement le piston pour administrer l'intégralité du contenu de la seringue pour administration orale. 17. Retirez délicatement la seringue pour administration orale de la bouche du patient. Si la dose totale prescrite est supérieure à 10 mg, répétez les étapes 2 à 17 pour finir d'administrer la dose. - Nettoyage 18. Demandez à votre pharmacien comment jeter la seringue pour administration orale. 19. Lavez-vous et séchez-vous les mains. - Instructions pour les patients ou les aidants préparant la suspension à l'aide d'un petit verre : Vous aurez besoin de ce qui suit : . Plaquette thermoformée avec les comprimés dispersibles de ce médicament . Ciseaux pour ouvrir la plaquette thermoformée . 1 petit verre (taille maximale : 100 ml) . Gobelet de 30 ml pour mesurer l'eau . Environ 50 ml d'eau pour préparer la suspension . Cuillère pour mélanger - Préparation 1. Lavezvous et séchez-vous les mains. Ajout de l'eau 2. Ajoutez environ 25 ml d'eau dans le gobelet de 30 ml. La quantité d'eau ajoutée peut ne pas être absolument exacte. 3. Versez l'eau du gobelet dans le petit verre. - Ajout des comprimés dispersibles 4. Utilisez les ciseaux pour ouvrir la plaquette thermoformée le long de la ligne pointillée. Retirez les comprimés dispersibles de la plaquette thermoformée. 5. Ajoutez les comprimés dispersibles dans l'eau. - Mélange du médicament 6 Attendez 3 minutes jusqu'à ce que les comprimés dispersibles se soient complètement délités. 7. Agitez délicatement le contenu du verre avec une cuillère, puis passez immédiatement à l'étape 8. - Prise du médicament 8. Le patient doit boire immédiatement toute la suspension buvable contenue dans le verre. Si la suspension n'est pas utilisée dans les 60 minutes, jetez-la et préparez une nouvelle suspension. - Vérification de la prise complète du médicament 9. Remplissez de nouveau le verre avec la même quantité d'eau (environ 25 ml). Agitez le contenu avec la cuillère pour récupérer le médicament restant éventuellement sur le verre et la cuillère. 10 Le patient doit boire toute la suspension buvable contenue dans le verre. Si la dose totale prescrite est supérieure à 10 mg, répétez les étapes 2 à 10 pour finir d'administrer la dose. - Nettoyage 11. Lavez soigneusement le verre et la cuillère avec de l'eau propre. Essuyez le verre et la cuillère avec une lingette en papier propre. Conservez-les dans un lieu sec et propre jusqu'à la fois suivante. 12. Lavez-vous et séchez-vous les mains.
Référence(s) officielle(s)	Rectificatif AMM européenne 24/06/2022

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