Classe pharmacothérapeutique : Agents anti-néoplasique, autres agents anti-néoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01EG02


* Mécanisme d'action

L'évérolimus est un inhibiteur sélectif de mTOR (mammalian target of rapamycin – cible de la rapamycine chez les mammifères). mTOR est une sérine-thréonine kinase dont l'activité est connue comme étant dérégulée dans de nombreux cas de cancers humains. L'évérolimus se lie à la protéine intracellulaire FKBP-12 formant un complexe qui inhibe l'activité du mTOR complex-1 (mTORC1). L'inhibition du mTORC1 dont la voie de signalisation interfère avec la traduction et la synthèse de protéines par réduction de l'activité de la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et avec la protéine 4EBP-1 se liant au facteur d'élongation 4 (eucaryotic elongation factor) qui régule les protéines impliquées dans le cycle cellulaire, l'angiogénèse et la glycolyse. L'évérolimus peut réduire les taux du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). Chez les patients présentant une STB, le traitement par l'évérolimus augmente les taux de VEGF-A et diminue les taux de VEGF-D. L'évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires et il a été montré qu'il réduisait la glycolyse des cellules tumorales in vitro et in vivo.

Les gènes suppresseurs de tumeurs tuberin-sclerosis complexes 1 et 2 (TSC1, TSC2) sont deux régulateurs majeurs de la signalisation mTORC1. La perte de TSC1 ou de TSC2 entraîne un taux élevé de rheb-GTP, une GTPase de la superfamille Ras, qui interagit avec le complexe mTORC1 pour l'activer. L'activation de mTORC1 induit une cascade de signalisation des kinases en aval, incluant l'activation des kinases S6. Dans la sclérose tubéreuse de Bourneville, les mutations d'inactivation sur le gène TSC1 ou TSC2 entraînent la formation d'hamartomes dans tout le corps. En plus des modifications pathologiques dans le tissu cérébral (telles que les tubérosités corticales) pouvant être à l'origine des crises épileptiques, la voie mTOR est également impliquée dans la pathogenèse de l'épilepsie dans la STB. mTOR régule la synthèse protéique et de multiples fonctions cellulaires en aval qui peuvent influencer l'excitabilité neuronale et l'épileptogenèse. La suractivation de mTOR provoque une dysplasie neuronale, une axonogenèse et une formation de dendrites aberrantes, des courants synaptiques excitateurs augmentés, une myélinisation réduite et une rupture de la structure laminaire corticale entraînant des anomalies dans le développement et la fonction neuronale. Les études précliniques sur des modèles de dérégulation de mTOR dans le cerveau ont démontré que le traitement avec un inhibiteur de mTOR tel que l'évérolimus pouvait prolonger la survie, limiter les crises épileptiques, prévenir le développement de nouvelles crises épileptiques et prévenir les décès prématurés. En résumé, l'évérolimus est hautement actif dans ce modèle neuronal de STB, avec un bénéfice apparemment attribuable aux effets sur l'inhibition de mTORC1. Cependant, le mécanisme d'action exact de la réduction des crises épileptiques associées à la STB n'est pas complétement élucidé.


* Efficacité et sécurité cliniques
- Etude de phase III chez des patients atteints de STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes
EXIST-3 (étude CRAD001M2304), une étude de phase III randomisée, en double aveugle, multicentrique, à trois bras, en groupes parallèles de ce médicament en association versus placebo a été menée chez des patients atteints de STB avec crises épileptiques partiellespharmacorésistantes. Dans cette étude, les crises épileptiques partielles étaient définies comme toute crise épilepique qu'elle soit sensorielle confirmée par électroencéphalogramme (EEG) ou motrice pour laquelle un début généralisé n'avait pas été démontré par un EEG précédant. Les patients étaient traités avec une dose concomitante et stable de 1 à 3 antiépileptiques avant l'inclusion dans l'étude. L'étude était constituée de trois phases : une phase d'observation de référence de 8 semaines ; une phase de traitement principal contrôlée par placebo, en double aveugle, de 18 semaines (composée de périodes de titration et d'entretien), une phase d'extension d'au moins 48 semaines pendant laquelle tous les patients avaient reçu ce médicament et une phase de post-extension inférieure ou égale à 48 semaines pendant laquelle tous les patients avaient reçu ce médicament.

L'étude a testé indépendamment deux différents critères principaux d'évaluation: 1) taux de réponse défini comme une réduction de la fréquence des crises épileptiques partielles d'au moins 50 % par rapport à la fréquence de référence pendant la période d'entretien de la phase principale ; et 2) réduction en pourcentage de la fréquence des crises épileptiques partielles par rapport à la fréquence de référence pendant la période d'entretien de la phase principale.

Les critères secondaires incluaient l'absence de crises épileptiques, la proportion de patients avec une réduction de la fréquence des crises > 25 % par rapport à la fréquence de référence, la distribution de la réduction de la fréquence des crises épileptiques par rapport à la fréquence de référence (< ou = 25 %, > 25 %) jusqu'à < 25 %, > ou = 25 % jusqu'à < 50 % ; > ou = 50 % jusqu'à < 75 % ; > ou = 75 % jusqu'à < 100 %; 100 %), l'évaluation à long terme de la fréquence des crises épileptiques et la qualité de vie globale.

Au total, 366 patients ont été randomisés selon un ratio 1:1,09:1 dans le bras Votubia (n=117) avec une concentration résiduelle basse (CRB) (3 à 7 ng/ml), le bras de ce médicament (n=130) avec une concentration résiduelle haute (CRH) (9 à 15 ng/ml) ou le bras placebo (n=119). L'âge médian pour la population totale était de 10,1 ans (intervalle : 2,2 à 56,3 ; 28,4 % < 6 ans, 30,9 % 6 à < 12 ans, 22,4 % 12 à < 18 ans et 18,2 % > 18 ans). La durée médiane du traitement était de 18 semaines pour l'ensemble des trois bras dans la phase principale et de 90 semaines (21 mois) en tenant compte de la phase principale et de la phase d'extension.

À l'initiation, 19,4 % des patients avaient des crises épileptiques focales sans perte de connaissance (sensorielles préalablement confirmées par EEG ou motrices), 45,1 % avaient des crises épileptiques focales avec altération de la conscience (à prédominance non motrice), 69,1 % avaient des crises épileptiques motrices focales (c-à-d crises épileptiques motrices focales avec altération de la conscience et/ou crises épileptiques secondaires généralisées) et 1,6 % avaient des crises épileptiques généralisées (préalablement confirmées par EEG). La médiane de la fréquence des crises à l'initiation parmi les bras de traitement était de 35, 38 et 42 crises en 28 jours pour les groupes évérolimus CRB, évérolimus CRH et placebo, respectivement. La majorité des patients (67 %) étaient en échec pour au moins 5 antiépileptiques avant l'étude et 41,0 % et 47,8 % des patients prenaient 2 et > ou = 3 antiépileptiques pendant l'étude. Les données de référence indiquaient un retard mental léger à modéré chez les patients âgés de 6 à 18 ans (scores de 60 à 70 aux échelles: Adaptative Behavior Composite and Communication, Daily Living Skills et Socialization Domain).

Les résultats d'efficacité pour le critère principal sont résumés ci-dessous.

EXIST-3 – Taux de réponse de la fréquence des crises épileptiques (critère principal)

-> Statistiques -Everolimus - Cible CRB de 3-7 ng/ml - N=117
- Répondeurs - n (%) : 33 (28,2)
. Taux de réponse IC à 95 % (a) : 20,3, 37,3
- Odds ratio (versus placebo) (b) : 2,21
. IC à 95 % : 1,16, 4,20
. Valeur de p (versus placebo) (c) : 0,008
. Statistiquement significatif selon la procédure de Bonferroni-Holm (d) : Oui
. Non-répondeurs - n (%) : 84 (71,8)

-> Statistiques - Everolimus - Cible CRH de 9-15 ng/ml - N=130
- Répondeurs - n (%) : 52 (40,0)
. Taux de réponse IC à 95 % (a) : 31,5, 49,0
- Odds ratio (versus placebo) (b) : 3,93
. IC à 95 % : 2,10, 7,32
. Valeur de p (versus placebo) (c) : <0,001
. Statistiquement significatif selon la procédure de Bonferroni-Holm (d) : Oui
. Non-répondeurs - n (%) : 78 (60,0)

-> Statistiques - Placebo - N=119
- Répondeurs - n (%) : 18 (15,1)
. Taux de réponse IC à 95 % (a) : 9,2, 22,8
- Odds ratio (versus placebo) (b) : -
. IC à 95 % : -
. Valeur de p (versus placebo) (c) : -
. Statistiquement significatif selon la procédure de Bonferroni-Holm (d) : -
. Non-répondeurs - n (%) : 101 (84,9)

(a) IC à 95 % exact obtenu en utilisant la méthode de Clopper-Pearson
(b) Odds ratio et son IC à 95 % obtenus en utilisant une régression logistique stratifiée par sous-groupe d'âge. Odds ratio > 1 en faveur du bras évérolimus.
(c) valeurs de p calculées d'après le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié par sous-groupe d'âge
(d) Taux d'erreur par le biais familial de 2,5 % unilatéral

Des résultats cohérents ont été observés dans l'analyse du pourcentage médian de réduction de la fréquence des crises épileptiques par rapport à la fréquence de référence (autre critère principal d'évaluation) : 29,3 % (IC à 95 % : 18,8, 41,9) dans le bras évérolimus CRB, 39,6 % (IC à 95 % 35,0, 48,7) dans le bras évérolimus CRH et 14,9 % (IC à 95 % : 0,1, 21,7) dans le bras placebo. Les valeurs de p pour la supériorité versus placebo étaient de 0,003 (CRB) et < 0,001 (CRH)

Le taux d'absence de crises épileptiques (proportion de patients sans crises épileptiques pendant la période d'entretien de la phase principale) était de 5,1 % (IC à 95 %: 1,9, 10,8) et de 3,8 % (IC à 95 %:1,3, 8,7) dans les bras évérolimus CRB et CRH, respectivement, versus 0,8 % (IC à 95 %: 0,0, 4,6) des patients dans le bras placebo.

Des proportions plus élevées de répondeurs au traitement ont été mis en évidence pour toutes les catégories de réponses dans les bras évérolimus CRB et CRH par rapport au placebo (Figure 1). De plus, environ deux fois plus de patients dans le bras placebo présentaient des exacerbations des crises épileptiques par rapport aux bras Votubia CRB et CRH.

Figure 1 EXIST-3 – Distribution de la réduction de la fréquence des crises épileptiques par rapport à la référence (Cf. RCP)

Un effet homogène et régulier de l'évérolimus a été observé parmi tous les sous-groupes évalués pour le critère principal d'efficacité par: catégories d'âge (Cf. données ci-dessous), sexe, race et origine ethnique, types de crises épileptiques, fréquence des crises à l'initiation, nombre et nom des antiépileptiques concomitants et caractéristiques de la STB (angiomyolipome, SEGA, statut de la tubérosité corticale). L'effet de l'évérolimus sur les spasmes infantiles/épileptiques ou sur les crises épileptiques associées au syndrome de Lennox-Gastaut n'a pas été étudié et n'est pas établi pour les crises épileptiques généralisées et pour les sujets n'ayant pas de tubérosités corticales.

EXIST-3 – Taux de réponse de la fréquence des crises par âge

-> Evérolimus - Cible CRB de 3-7 ng/ml - N=117

- Catégorie d'âge - < 6 ans : n=33
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 30,3 (15,6, 48,7)
- Catégorie d'âge - 6 à < 12 ans : n=37
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 29,7 (15,9, 47,0)
- Catégorie d'âge -12 à < 18 ans : n=26
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 23,1 (9,0, 43,6)
- Catégorie d'âge - > ou = 18 ans (b) : n=21
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 28,6 (11,3, 52,2)

-> Evérolimus - Cible CRH de 9-15 ng/ml - N = 130

- Catégorie d'âge - < 6 ans : n=37
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 59,5 (42,1, 75,2)
- Catégorie d'âge - 6 à < 12 ans : n=39
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 28,2 (15,0, 44,9)
- Catégorie d'âge -12 à < 18 ans : n=31
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 32,3 (16,7, 51,4)
- Catégorie d'âge - > ou = 18 ans (b) : n=23
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 39,1 (19,7, 61,5)

-> Placebo - N = 119

- Catégorie d'âge - < 6 ans : n=34
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 17,6 (6,8, 34,5)
- Catégorie d'âge - 6 à < 12 ans : n=37
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 10,8 (3,0, 25,4)
- Catégorie d'âge -12 à < 18 ans : n= -
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 16,0 (4,5, 36,1)
- Catégorie d'âge - > ou = 18 ans (b) : n=23
. Taux de réponse (IC à 95 %) (a) : 17,4 (5,0, 38,8)

(a) IC à 95 % obtenu en utilisant la méthode de Clopper-Pearson
(b) Pas de données d'efficacité disponibles chez les patients âgés

À la fin de la phase principale, la qualité de vie globale chez les patients âgés de 2 à < 11 ans (mesurée par la variation moyenne du score global de Quality Of Life [score total] in Childhood Epilepsy Questionnaire [QOLCE] par rapport à la référence) était maintenue dans chaque bras de traitement de ce médicament ainsi que dans le bras placebo.

La diminution de la fréquence des crises épileptiques a été maintenue pendant une pédiode d'évaluation d'environ 2 ans. D'après une analyse de sensibilité considérant les patients ayant arrété prématurément le traitement par évérolimus comme non-répondeurs, des taux de réponse de 38,4 % (IC à 95 % : 33,4, 43,7) et de 44,4 % (IC à 95 % : 38,2, 50,7) ont été observés après respectivement 1 et 2 ans d'exposition à l'everolimus.


* Etude de phase III chez des patients atteints de SEGA

EXIST-1 (étude CRAD001M2301), étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, d'évérolimus versus placebo, a été menée chez des patients atteints de SEGA, tous âges confondus. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2/1 pour recevoir soit évérolimus soit le placebo correspondant. La présence d'au moins une lésion SEGA > ou = 1,0 cm dans son diamètre le plus long à l'IRM (sur la base d'une évaluation radiologique locale) était nécessaire pour l'inclusion dans l'étude. De plus, une confirmation radiologique de la progression des SEGA, la présence d'une nouvelle lésion SEGA > ou = 1 cm dans son diamètre le plus long ou l'apparition ou l'aggravation d'une hydrocéphalie étaient obligatoires pour l'inclusion dans l'étude.

Le critère d'efficacité principal était le taux de réponse des SEGA sur la base d'une analyse radiologique centralisée indépendante. L'analyse a été stratifiée en fonction de l'utilisation de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (MAEIE) lors de la randomisation (oui/non).

Les principaux critères secondaires, par ordre hiérarchique d'évaluation, ont inclus la modification absolue de la fréquence totale des événements convulsifs à l'EEG sur 24 heures entre l'inclusion et la semaine 24, le temps avant progression des SEGA et le taux de réponse des lésions cutanées.

Au total, 117 patients ont été randomisés, 78 pour recevoir évérolimus et 39 le placebo. Les deux bras de traitement étaient globalement bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales ainsi que les traitements antérieurs anti-SEGA. Dans la population totale, 57,3 % des patients étaient de sexe masculin et 93,2 % étaient caucasiens. L'âge médian de la population totale était de 9,5 ans (intervalle d'âge dans le bras évérolimus : 1,0 à 23,9 ans ; intervalle d'âge dans le bras placebo : 0,8 à 26,6 ans), 69,2 % des patients étaient âgés de 3 à < 18 ans et 17,1 % étaient âgés < 3 ans lors de l'inclusion dans l'étude.

Parmi les patients inclus dans l'étude, 79,5 % présentaient des SEGA bilatéraux, 42,7 % avaient au moins 2 SEGA cibles, 25,6 % un retard de croissance, 9,4 % des signes d'atteinte parenchymateuse profonde, 6,8 % présentaient des signes radiologiques d'hydrocéphalie et 6,8 % avaient bénéficié précédemment d'une résection chirurgicale de SEGA ; 94,0 % des patients présentaient des lésions cutanées lors de l'inclusion dans l'étude et 37,6 % des angiomyolipomes rénaux cibles (au moins 1 angiomyolipome > ou = 1 cm dans son diamètre le plus long).

La durée médiane du traitement de l'étude en aveugle a été de 9,6 mois (intervalle : 5,5 à 18,1 mois) pour les patients recevant ce médicament et de 8,3 mois (intervalle : 3,2 à 18,3 mois) pour les patients recevant le placebo.

Les résultats ont montré que ce médicament était supérieur au placebo sur le critère principal de meilleure réponse globale des SEGA (p < 0,0001). Les taux de réponse ont été de 34,6 % (IC à 95 % : 24,2, 46,2) dans le bras de ce médicament versus 0 % (IC à 95 % : 0,0, 9,0) dans le bras placebo (Cf. donnnées EXIST1 - Réponse des SEGA).
De plus, les 8 patients du bras de ce médicament avec des signes radiologiques d'hydrocéphalie lors de l'inclusion dans l'étude ont présenté une diminution du volume des ventricules.

Après qu'on ait montré que le traitement par évérolimus était supérieur au traitement par placebo, les patients traités initialement avec le placebo ont eu la possibilité de passer dans le bras évérolimus en cas de progression des SEGA. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d'évérolimus ont été suivis jusqu'à l'arrêt du traitement ou l'achèvement de l'étude. Lors de l'analyse finale, la durée médiane d'exposition de l'ensemble de ces patients a été de 204,9 semaines (intervalle : 8,1 à 253,7). Lors de l'analyse finale, le taux de meilleure réponse globale des SEGA a augmenté jusqu'à 57,7 % (IC à 95 % : 47,9, 67,0).

Aucune intervention chirurgicale pour les SEGA n'a été nécessaire au cours de l'étude.

EXIST1 – Réponse des SEGA

Analyse principale (3)
- Taux de réponse des SEGA (1),(2) - (%)
. Evérolimus (n=78) : 34,6
. Placebo (n=39) : 0
. Valeur de p : < 0,0001
- IC à 95 %
. Evérolimus (n=78) : (24,2, 46,2)
. Placebo (n=39) : (0,0, 9,0)

Meilleure réponse globale des SEGA – (%)
- Réponse
. Evérolimus (n=78) : 34,6
. Placebo (n=39) : 0
- Stabilisation de la maladie
. Evérolimus (n=78) : 62,8
. Placebo (n=39) : 92,3
- Progression
. Evérolimus (n=78) : 0
. Placebo (n=39) : 7,7
- Non évaluable
. Evérolimus (n=78) : 2,6
. Placebo (n=39) : 0

Analyse finale (4)
- Taux de réponse des SEGA (1),(2) - (%)
. Evérolimus (n=111) : 57,7
- IC à 95 %
. Evérolimus (n=111) : 47,9-67,0

Meilleure réponse globale des SEGA – (%)
- Réponse
. Evérolimus (n=111) : 57,7
- Stabilisation de la maladie
. Evérolimus (n=111) : 39,6
- Progression
. Evérolimus (n=111) : 0
- Non évaluable
. Evérolimus (n=111) : 2,7

(1) Selon l'analyse radiologique centralisée indépendante
(2)( Les réponses des SEGA ont été confirmées par une imagerie de contrôle. La réponse a été définie comme : réduction > ou = 50 % de la somme des volumes des SEGA par rapport à la somme initiale ainsi qu'une absence d'aggravation irréfutable de lésions SEGA non cibles et une absence d'un nouveau SEGA > ou = 1 cm dans son diamètre le plus long plus pas d'apparition ou d'aggravation d'une hydrocéphalie.
(3) Analyse principale pour la période en double aveugle.
(4) L'analyse finale inclut les patients du bras placebo qui sont passés dans l'autre bras ; durée médiane de l'exposition à l'évérolimus de 204,9 semaines.

Les effets observés du traitement étaient cohérents dans tous les sous-groupes évalués (utilisation de AEIE versus non-utilisation de AEIE, sexe et âge) lors de l'analyse principale.

Durant la phase en double-aveugle, la diminution du volume des SEGA a été nette au cours des 12 premières semaines de traitement par ce médicament : réduction du volume > ou = 50 % chez 29,7 % (22/74) des patients et > ou = 30 % chez 73,0 % (54/74) des patients. Des réductions de volume ont été maintenues à la semaine 24, 41,9 % (31/74) des patients avaient des réductions > ou = 50 % et 78,4 % (58/74) des patients avaient des réductions > ou = 30 % des volumes des SEGA.

Dans la population de l'étude traitée par évérolimus (n=111), incluant les patients venus du bras placebo, la réponse tumorale apparue dès 12 semaines de traitement par évérolimus s'est maintenue aux évaluations ultérieures. La proportion de patients chez lesquels une réduction de volume des SEGA d'au moins 50 % a été obtenue était de 45,9 % (45/98) et 62,1 % (41/66) aux semaines 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus. De même, la proportion des patients chez lesquels une réduction de volume des SEGA d'au moins 30 % a été obtenue était de 71,4 % (70/98) et de 77,3 % (51/66) aux semaines 96 et 192 après le début du traitement par évérolimus.

L'analyse du premier critère secondaire principal, la modification de la fréquence des crises convulsives, n'a pas permis de tirer de conclusion ; ainsi, malgré le fait que des résultats positifs ont été observés pour les deux critères secondaires suivants (temps avant progression des SEGA et taux de réponse des lésions cutanées), ces résultats n'ont pas pu être formellement déclarés comme étant statistiquement significatifs.

Le temps médian avant progression des SEGA sur la base d'une analyse radiologique centralisée n'a été atteint dans aucun des bras de traitement. Des progressions ont été observées uniquement dans le bras placebo (15,4 %, p = 0,0002). Les taux sans progression estimés à 6 mois ont été de 100,0 % dans le bras de ce médicament et de 85,7 % dans le bras placebo. Le suivi à long terme des patients randomisés dans le bras évérolimus et des patients randomisés dans le bras placebo passés ensuite dans le bras évérolimus a montré que les réponses étaient durables.

Lors de l'analyse principale, ce médicament a montré des améliorations cliniquement pertinentes de la réponse des lésions cutanées (p = 0,0004), avec des taux de réponse de 41,7 % (IC à 95 % : 30,2, 53,9) dans le bras de ce médicament et de 10,5 % (IC à 95 % : 2,9, 24,8) dans le bras placebo. Lors de l'analyse finale, le taux de réponse des lésions cutanées a augmenté jusqu'à 58,1 % (IC à 95 % : 48,1 - 67,7).


* Etude de phase II chez des patients atteints de SEGA

Une étude de phase II prospective en ouvert, simple bras (étude CRAD001C2485), a été menée pour évaluer la sécurité et l'efficacité d'évérolimus chez les patients atteints d'un SEGA. Une confirmation radiologique de la progression de l'astrocytome était obligatoire pour l'inclusion dans l'étude.

Le critère d'efficacité principal était la variation du volume tumoral pendant la phase de traitement principale de 6 mois, évaluée par une analyse radiologique centralisée indépendante. Après la phase de traitement principale, les patients pouvaient être inclus dans une phase d'extension, au cours de laquelle le volume de l'astrocytome a été évalué tous les 6 mois.

Au total, 28 patients ont reçu le traitement par évérolimus ; l'âge médian était de 11 ans (intervalle 3 à 34 ans), 61 % étaient de sexe masculin et 86 % caucasiens. Treize patients (46 %) présentaient un SEGA secondaire plus petit, dont 12 dans le ventricule controlatéral.

Le volume du SEGA primaire était réduit au 6ème mois de traitement par rapport au début de l'étude (p < 0,001 [Cf. données ci-dessous). Aucun patient n'a développé de nouvelles lésions, une aggravation de l'hydrocéphale ou une augmentation de la pression intracrânienne et aucun n'a nécessité une résection chirurgicale ou un autre traitement du SEGA.

-> Modification du volume du SEGA primaire dans le temps

Volume du SEGA (cm3)

-> Analyse centralisée indépendante : Début de l'étude (n=28)

- Volume de la tumeur primaire
. Moyenne (écart type) : 2,45 (2,813)
. Médiane : 1,74
. Intervalle :0,49 - 14,23

- Réduction par rapport à la valeur initiale
. Moyenne (écart type) : -
. Médiane : -
. Intervalle : -

- Réduction en pourcentage par rapport à la valeur initiale, n (%)
. > ou = 50 % : -
. > ou = 30 % : -
. > 0 % : -
. Pas de modification : -
. Augmentation : -

-> Analyse centralisée indépendante : Mois 6 (n=27)

- Volume de la tumeur primaire
. Moyenne (écart type) : 1,33 (1,497)
. Médiane : 0,93
. Intervalle :0,31 - 7,98

- Réduction par rapport à la valeur initiale
. Moyenne (écart type) : 1,19 (1,433)
. Médiane : 0,83
. Intervalle : 0,06 - 6,25

- Réduction en pourcentage par rapport à la valeur initiale, n (%)
. > ou = 50 % : 9 (33,3)
. > ou = 30 % : 21 (77,8)
. > 0 % : 27 (100,0)
. Pas de modification : 0
. Augmentation : 0

-> Analyse centralisée indépendante : Mois 12 (n=26)

- Volume de la tumeur primaire
. Moyenne (écart type) : 1,26 (1,526)
. Médiane : 0,84
. Intervalle :0,29 - 8,18

- Réduction par rapport à la valeur initiale
. Moyenne (écart type) : 1,07 (1,276)
. Médiane : 0,85
. Intervalle : 0,02 - 6,05

- Réduction en pourcentage par rapport à la valeur initiale, n (%)
. > ou = 50 % : 9 (34,6)
. > ou = 30 % : 20 (76,9)
. > 0 % : 26 (100,0)
. Pas de modification : 0
. Augmentation : 0

-> Analyse centralisée indépendante : Mois 24 (n=24)

- Volume de la tumeur primaire
. Moyenne (écart type) : 1,19 (1,042)
. Médiane : 0,94
. Intervalle :0,20 - 4,63

- Réduction par rapport à la valeur initiale
. Moyenne (écart type) : 1,25 (1,994)
. Médiane : 0,71
. Intervalle : -0,55 - 9,60

- Réduction en pourcentage par rapport à la valeur initiale, n (%)
. > ou = 50 % : 12 (50,0)
. > ou = 30 % : 19 (79,2)
. > 0 % : 23 (95,8)
. Pas de modification : 0
. Augmentation : 1 (4,2)

-> Analyse centralisée indépendante : Mois 36 (n=23)

- Volume de la tumeur primaire
. Moyenne (écart type) : 1,26 (1,298)
. Médiane : 1,12
. Intervalle :0,22 - 6,52

- Réduction par rapport à la valeur initiale
. Moyenne (écart type) : 1,41 (1,814)
. Médiane : 0,71
. Intervalle : 0,15 - 7,71

- Réduction en pourcentage par rapport à la valeur initiale, n (%)
. > ou = 50 % : 10 (43,5)
. > ou = 30 % : 18 (78,3)
. > 0 % : 23 (100,0)
. Pas de modification : 0
. Augmentation : 0

-> Analyse centralisée indépendante : Mois 48 (n=24)

- Volume de la tumeur primaire
. Moyenne (écart type) : 1,16 (0,961)
. Médiane : 1,02
. Intervalle :0,18 - 4,19

- Réduction par rapport à la valeur initiale
. Moyenne (écart type) : 1,43 (2,267)
. Médiane : 0,83
. Intervalle : 0,00 - 10,96

- Réduction en pourcentage par rapport à la valeur initiale, n (%)
. > ou = 50 % : 14 (58,3)
. > ou = 30 % : 19 (79,2)
. > 0 % : 23 (95,8)
. Pas de modification : 1 (4,2)
. Augmentation : 0

-> Analyse centralisée indépendante : Mois 60 (n=23)

- Volume de la tumeur primaire
. Moyenne (écart type) : 1,24 (0,959)
. Médiane : 1,17
. Intervalle :0,21 - 4,39

- Réduction par rapport à la valeur initiale
. Moyenne (écart type) : 1,44 (2,230)
. Médiane : 0,50
. Intervalle : -0,74 - 9,84

- Réduction en pourcentage par rapport à la valeur initiale, n (%)
. > ou = 50 % : 12 (52,2)
. > ou = 30 % : 14 (60,9)
. > 0 % : 21 (91,3)
. Pas de modification : 0
. Augmentation : 2 (8,7)

La robustesse et la concordance de l'analyse principale ont été corroborées par :
- la variation du volume du SEGA primaire selon l'évaluation de l'investigateur local (p < 0,001), 75,0 % et 39,3 % des patients présentant respectivement des réductions > ou = 30 % et > ou = 50 %.
- la variation du volume tumoral total selon l'analyse centralisée indépendante (p < 0,001) ou l'évaluation de l'investigateur local (p < 0,001).

Un patient répondait aux critères prédéfinis de succès du traitement (réduction > 75 % du volume tumoral) et le traitement à l'étude a été temporairement arrêté ; cependant, une nouvelle croissance du SEGA a été observée lors de l'évaluation suivante à 4,5 mois et le traitement a été réinstauré.

Le suivi à long terme jusqu'à une durée médiane de 67,8 mois (intervalle : 4,7 à 83,2 mois) a montré une efficacité prolongée.


* Autres études

La stomatite est l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par ce médicament (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables"). Dans une étude post-autorisation en simple bras chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé (N = 92), un traitement local avec une solution orale de dexaméthasone 0,5 mg/5 ml sans alcool a été administré en bain de bouche (4 fois par jour pendant les 8 premières semaines de traitement) à partir de l'initiation du traitement par Afinitor (évérolimus, 10 mg/jour) plus exémestane (25 mg/jour) pour réduire l'incidence et la gravité des stomatites. L'incidence des stomatites de Grade > ou = 2 après 8 semaines de traitement était de 2,4 % (n = 2/85 patients évaluables) ce qui était inférieur à l'incidence historiquement rapportée. L'incidence des stomatites de Grade 1 était de 18,8 % (n = 16/85) et aucun cas de stomatite de Grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le profil de sécurité global était cohérent avec celui qui avait été établi pour évérolimus en oncologie et dans la STB, à l'exception d'une légère augmentation de la fréquence des candidoses buccales rapportées chez 2,2 % (n = 2/92) des patients.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'angiomyolipome (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les crises épileptiques pharmacorésistantes associées à la sclérose tubéreuse de Bourneville (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

Chez les patients ayant des tumeurs solides avancées, les concentrations maximales d'évérolimus sont atteintes après une durée médiane d'une heure après l'administration quotidienne d'une dose orale de 5 à 10 mg à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. L'évérolimus est un substrat et un inhibiteur modéré de la PgP.

- Effet des aliments
Chez les volontaires sains, l'exposition systémique à évérolimus10 mg comprimés (mesurée par l'ASC) est diminuée de 22 % et le pic sanguin de la Cmax est dimuné de 54 % lorsque le médicament est pris avec un repas riche en graisses. Avec un repas léger, l'ASC est diminuée de 32 % et la Cmax est diminuée de 42 %.

Chez les volontaires sains traités par une dose unique de 9 mg (3 x 3 mg) de Votubia comprimés dispersibles en suspension, un repas riche en graisses diminue l'ASC de 11,7 % et le pic sanguin de la Cmax de 59,8 %. Un repas pauvre en graisse diminue l'ASC de 29,5 % et la Cmax de 50,2 %.

Les aliments n'ont toutefois pas eu d'effet sur la concentration en fonction du temps au cours de la phase post-absorption 24 heures après l'administration de l'une ou l'autre des formes pharmaceutiques.


* Biodisponibilité relative/bioéquivalence

Dans une étude de biodisponibilité relative, l'ASC 0-inf de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg administrés sous forme de suspension dans l'eau a été équivalente à celle de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg administrés sous forme de comprimés intacts et la Cmax de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg en suspension a représenté 72 % de celle de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg intacts.

Dans une étude de bioéquivalence, l'ASC 0-inf du comprimé dispersible à 5 mg administré sous forme de suspension dans l'eau a été équivalente à celle de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg intacts et la Cmax du comprimé dispersible à 5 mg en suspension a représenté 64 % de celle de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg intacts.


* Distribution

Le rapport sang-plasma de l'évérolimus est dépendant de la concentration (de 17 % à 73 % sur l'intervalle de 5 à 5 000 ng/ml). Environ 20 % de la concentration de l'évérolimus dans le sang total est retrouvée dans le compartiment plasmatique chez les patients cancéreux recevant évérolimus 10 mg par jour. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74 % chez les sujets sains et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé, le volume de distribution Vd était de 191 l dans le compartiment central apparent et de 517 l dans le compartiment périphérique apparent.

Les études non-cliniques chez le rat indiquent :
- Une assimilation rapide de l'évérolimus dans le cerveau suivi d'un lent flux sortant
- Les métabolites radioactifs de l'évérolimus [3H] ne passent pas de manière significative la barrière hémato-encéphalique
- Une pénétration dose-dépendante de la barrière par l'évérolimus, ce qui est cohérent avec l'hypothèse de saturation des pompes à efflux sortant présentes dans les cellules capillaires endothéliales de la barrière
- La co-administration de l'inhibiteur PgP, la cyclosporine, renforce l'exposition à l'évérolimus dans le cortex cérébral, ce qui est cohérent avec l'inhibition du PgP au niveau de la barrière hémato-encéphalique.

Il n'existe pas de donnée clinique sur la distribution de l'évérolimus dans le cerveau humain. Les données non-cliniques chez le rat ont démontré une distribution dans le cerveau suite à l'administration par les voies intraveineuse et orale.


* Biotransformation

L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l'évérolimus est le composé principal circulant dans le sang chez l'homme. Six métabolites principaux de l'évérolimus ont été identifiés dans le sang chez l'homme, incluant trois métabolites monohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus. Ces métabolites ont également été identifiés chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité et ils ont présenté une activité 100 fois plus faible environ que celle de l'évérolimus lui-même. Par conséquent, l'évérolimus est considéré comme responsable de la majorité de l'activité pharmacologique globale.


* Élimination

La valeur moyenne de la clairance orale (CL/F) de l'évérolimus chez des patients ayant des tumeurs solides recevant 10 mg par jour était de 24,5 l/h. La valeur moyenne de la demi-vie d'élimination était approximativement de 30 heures.

Il n'a pas été mené d'études spécifiques d'excrétion chez les patients cancéreux, mais des données sont disponibles chez les patients transplantés. Après administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué en association avec la ciclosporine, 80 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 5 % ont été excrétés dans les urines. La molécule mère n'a pas été détectée dans les urines ou dans les fèces.


* Pharmacocinétique à l'état d'équilibre

Après l'administration d'évérolimus chez des patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé, l'ASC0-t a été dose-proportionnelle dans l'intervalle de dose quotidienne de 5 mg à 10 mg. L'état d'équilibre a été atteint en deux semaines. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. Le tmax est atteint 1 à 2 heures après l'administration. Il a été observé une corrélation significative entre l'ASC 0-téta et la concentration résiduelle pré-dose à l'état d'équilibre.


* Populations particulières

- Insuffisance hépatique
La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique d'évérolimus ont été évaluées dans deux études avec administration d'évérolimus comprimés en dose unique par voie orale chez 8 et 34 sujets adultes présentant une insuffisance hépatique comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale.

Dans la première étude, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus importante que celle retrouvée chez les 8 sujets présentant une fonction hépatique normale.

Dans la seconde étude réalisée chez 34 sujets présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, une augmentation de l'exposition (c.a.d ASC0-inf) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois a été observée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux sujets normaux.

Les simulations de pharmacocinétiques en dose multiples viennent à l'appui des recommandations de doses chez les sujets présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut Child-Pugh.

A partir des résultats de ces deux études, une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Insuffisance rénale
Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé, aucun effet significatif de la clairance de la créatinine (25-178 ml/mn) n'a été observé sur la clairance orale (Cl/F) de l'évérolimus. Une insuffisance rénale post-transplantation (clairance de la créatinine comprise entre 11 ml/mn et 107 ml/mn) n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de l'évérolimus chez des patients transplantés.

- Population pédiatrique
Chez les patients atteints de SEGA, la Cmin de l'évérolimus a été approximativement proportionnelle à la dose dans l'intervalle de dose allant de 1,35 mg/m2 à 14,4 mg/m2.

Chez les patients atteints de SEGA, la moyenne géométrique des valeurs moyennes de la Cmin normalisées à la dose en mg/m2 chez les patients âgés < 10 ans et les patients âgés de 10 à 18 ans a été plus faible de respectivement 54 % et 40 % à celle observée chez les adultes (> 18 ans), suggérant que la clairance de l'évérolimus a été plus élevée chez les patients plus jeunes. Des données limitées chez les patients agés de moins de 3 ans (n=13) indiquent que la clairance normalisée rapportée à la surface corporelle (SC) est environ 2 fois plus élevée chez les patients avec une faible SC (SC de 0,556 m2) que chez les adultes. Par conséquent, il est supposé que l'état d'équilibre pourrait être atteint plus tôt chez les patients de moins de 3 ans (voir rubrique 4.2 pour les recommandations de dose).

La pharmacocinétique d'évérolimus n'a pas été étudiée chez les patients de moins d'1 an. Cependant, il est rapporté que l'activité du CYP3A4, qui est réduite à la naissance, augmente pendant la première année de vie, ce qui peut affecter la clairance dans cette population de patients.

Une analyse pharmacocinétique de population incluant 111 patients atteints de SEGA âgés de 1,0 à 27,4 ans (dont 18 patients âgés de 1 an à moins de 3 ans ayant une SC de 0,42 à 0,74 m2) a montré que la clairance normalisée rapportée à la SC était en général plus élevée chez les patients plus jeunes. Les simulations à partir d'un modèle de pharmacocinétique de population ont montré qu'une dose initiale de 7 mg/m2 était nécessaire pour atteindre une Cmin dans l'intervalle de 5 à 15 ng/ml chez les patients de moins de 3 ans. Une dose initiale plus élevée, de 7 mg/m2, est donc recommandée chez les patients atteints de SEGA âgés de 1 an à moins de 3 ans (Cf. rubrique "Posologie").

Chez les patients atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes traités par ce médicament comprimés dispersibles, une tendance vers des Cmin inférieures normalisées à la dose (en mg/m2) a été observée chez les patients plus jeunes. La Cmin médiane normalisée à la dose en mg/m2 était inférieure pour les groupes d'âge plus jeunes, indiquant que la clairance de l'évérolimus (normalisée à la surface corporelle) était plus élevée chez les patients plus jeunes.

- Personnes âgées
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, aucun effet significatif de l'âge (27 à 85 ans) sur la clairance orale de l'évérolimus n'a été observé.

- Groupe ethnique
La clairance orale (Cl/F) est similaire chez les patients cancéreux japonais et caucasiens ayant une fonction hépatique comparable. Selon une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (Cl/F) est supérieure de 20 % en moyenne chez les patients transplantés de race noire.


* Relation(s) pharmacocinétique/pharmacodynamie

Chez les patients atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes, une analyse de régression logistique conditionnelle basée sur la phase principale de l'étude CRAD001M2304 pour estimer la probabilité de réponse des crises épileptiques versus le temps normalisé (TN)-Cmin stratifiée par sous-groupe d'âge, a indiqué qu'une augmentation de 2 fois la TN-Cmin était associée à une augmentation de 2,172 fois (IC à 95 %: 1,339 ; 3,524) de la probabilité d'une réponse des crises épileptiques au delà de l'intervalle de TN-Cmin observé de 0,97 ng/ml à 16,40 ng/ml. La fréquence des crises épileptiques à l'initiation était un facteur significatif dans la réponse des crises épileptiques (avec un odds ratio de 0,978 [IC à 95 % : 0,959, 0,998]). Ce résultat était cohérent avec les résultats d'un modèle de régression linéaire prédisant le log de la fréquence absolue des crises épileptiques pendant la période d'entretien de la phase principale, qui indiquaient que pour une augmentation de 2 fois la TN-Cmin il y avait une réduction statistiquement significative de 28 % (IC à 95 % : 12 %, 42 %) de la fréquence absolue des crises épileptiques. La fréquence des crises à la référence et la TN-Cmin étaient toutes deux des facteurs significatifs (alpha =0,05) pour prédire la fréquence absolue des crises épileptiques dans le modèle de régression linéaire.

Le profil de sécurité non clinique de l'évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le cochon nain, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle (dégénérescence tubulaire testiculaire, diminution de la quantité de sperme dans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces, les poumons (prolifération des macrophages alvéolaires) chez le rat et la souris ; le pancréas (dégranulation et apparition de vacuoles dans les cellules exocrines chez les singes et cochons nains, dégénération des cellules des ilôts de Langerhans chez les singes), et les yeux (opacités des fibres antérieures du cristallin) chez les rats seulement. Des modifications rénales mineures ont été observées chez le rat (exacerbation liée à l'âge de la lipofuscine dans l'épithélium tubulaire, augmentations de l'hydronéphrose) et la souris (aggravation de lésions préexistantes). Aucun signe de néphrotoxicité n'a été observé chez le singe et le cochon nain.

L'évérolimus a semblé exacerber spontanément des pathologies préexistantes (myocardite chronique chez le rat, infection du plasma et du coeur par le virus Coxsackie chez le singe, infestation coccidienne du tractus gastro-intestinal chez le cochon nain, lésions cutanées chez la souris et le singe). Ces effets ont été généralement observés à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou supérieurs aux niveaux d'exposition thérapeutique, à l'exception des effets observés chez le rat, qui se sont produits à des niveaux inférieurs à l'exposition thérapeutique en raison d'une distribution tissulaire élevée.

Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, la morphologie testiculaire a été affectée à des doses de 0,5 mg/kg et plus et la motilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique de testostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg, correspondant aux niveaux d'exposition thérapeutique, ce qui a entraîné une diminution de la fertilité des mâles. Ces altérations ont été réversibles.

Au cours des études portant sur la fonction de reproduction réalisées chez l'animal, la fertilité des femelles n'a pas été affectée. Cependant, chez le rat femelle, les doses orales d'évérolimus > ou = 0,1 mg/kg (environ 4 % de l'ASC0-24h des patients recevant 10 mg par jour) ont entrainé une augmentation des pertes pré-implantatoires.
L'évérolimus a traversé la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le foetus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo/foetotoxicité se manifestant par une mortalité et une réduction du poids foetal à un niveau d'exposition systémique inférieur au niveau thérapeutique. L'incidence de modifications et de malformations du squelette (fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses de 0,3 mg/kg et 0,9 mg/kg. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une augmentation des résorptions tardives.

Dans les études de toxicologie chez le jeune rat, la toxicité systémique a inclu une diminution du gain pondéral, de la consommation alimentaire et un retard de l'atteinte de certains repères développementaux, avec une récupération totale ou partielle après l'arrêt du traitement. A l'exception possible d'une anomalie du cristallin spécifique au rat (à laquelle les jeunes animaux ont semblé être plus prédisposés), il semble qu'il n'y a pas de différence significative de la sensibilité des animaux jeunes aux effets indésirables de l'évérolimus par rapport aux animaux adultes. Une étude de toxicologie chez le jeune singe n'a pas mis en évidence de toxicité pertinente.

Les études de génotoxicité évaluant les critères pertinents n'ont pas mis en évidence d'activité clastogène ou mutagène. L'administration d'évérolimus pendant des durées allant jusqu'à 2 ans n'a pas indiqué de potentiel oncogène chez la souris et le rat jusqu'aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 4,3 et 0,2 fois l'exposition clinique estimée.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Médicament soumis à prescription hospitalière.

Ce médicament est indiqué chez les patients adultes et pédiatriques ayant un astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB), qui nécessitent une intervention thérapeutique mais qui ne sont pas candidats à une résection chirurgicale de SEGA.

L'efficacité a été démontrée sur l'analyse de la variation du volume du SEGA. D'autres bénéfices cliniques, tels que l'amélioration des symptômes liés à la maladie, n'ont pas été démontrés.

- Crises épileptiques pharmacorésistantes associées à une sclérose tubéreuse de Bourneville
Ce médicament est indiqué comme traitement en association chez les patients âgés de 2 ans et plus chez qui des crises épileptiques partielles pharmacorésistantes, avec ou sans généralisation secondaire, sont associées à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB).

* Précautions particulières d'élimination et manipulation

Instructions d'utilisation et manipulation

- Administration avec une seringue pour administration orale
La dose prescrite de comprimés dispersibles de ce médicament doit être mise dans une seringue pour administration orale de 10 ml graduée tous les 1 ml. Au total, le contenu de la seringue ne doit pas dépasser 10 mg de ce médicament comprimé dispersible en utilisant un maximum de 5 comprimés dispersibles. Si une dose ou un nombre de comprimés plus important(e) est nécessaire, une seringue supplémentaire doit être préparée. Les comprimés dispersibles ne doivent pas être cassés ou écrasés. Environ 5 ml d'eau et 4 ml d'air doivent être introduits dans la seringue. La seringue remplie doit être mise dans un récipient (embout vers le haut) pendant 3 minutes, jusqu'à ce que les comprimés dispersibles de ce médicament soient en suspension. La seringue doit être délicatement retournée 5 fois immédiatement avant l'administration. Après administration de la suspension préparée, environ 5 ml d'eau et 4 ml d'air doivent être introduits dans la même seringue et le contenu doit être agité pour mettre en suspension les particules restantes. Le contenu entier de la seringue doit être administré.

- Administration avec un petit verre
La dose prescrite de comprimés dispersibles de ce médicament doit être mise dans un petit verre (taille maximale : 100 ml) contenant environ 25 ml d'eau. Au total, le contenu du verre ne doit pas dépasser 10 mg de ce médicament comprimé dispersible en utilisant un maximum de 5 comprimés dispersibles. Si une dose ou un nombre de comprimés plus important(e) est nécessaire, un verre supplémentaire doit être préparé. Les comprimés dispersibles ne doivent pas être cassés ou écrasés. Il faut attendre 3 minutes pour la mise en suspension. Le contenu doit être délicatement agité avec une cuillère immédiatement avant de boire. Après administration de la suspension préparée, 25 ml d'eau doivent être ajoutés et mélangés avec la même cuillère pour remettre en suspension les particules restantes. Le contenu entier du verre doit être administré.

Des instructions d'utilisation complètes et illustrées sont fournies à la fin de la notice, "Instructions d'utilisation".

- Information importante pour les aidants
L'importance de l'absorption de l'évérolimus par exposition topique n'est pas connue. Les manipulateurs doivent donc éviter tout contact avec la suspension. Les mains doivent être lavées soigneusement avant et après la préparation de la suspension.

- Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Ce médicament doit être pris par voie orale une fois par jour à la même heure chaque jour, avec ou sans aliments de façon constante (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

Les comprimés dispersibles de ce médicament doivent être pris sous forme de suspension uniquement et ils ne doivent être ni avalés entiers, ni mâchés ni écrasés. La suspension peut être préparée soit dans une seringue pour administration orale soit dans un petit verre. Il faut veiller à ce que la dose entière soit bien ingérée.

La suspension doit être administrée immédiatement après préparation. Si elle n'est pas administrée dans les 30 minutes qui suivent sa préparation lorsqu'une seringue pour administration orale est utilisée ou dans les 60 minutes lorsqu'un petit verre est utilisé, la suspension doit être jetée et une nouvelle suspension doit être préparée (Cf. rubrique "Durée de conservation"). Seule l'eau doit être utilisée comme véhicule.

- Changement de forme pharmaceutique
Ce médicament est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés de ce médicament et les comprimés dispersibles de ce médicament ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser soit l'une des formes pharmaceutiques soit l'autre.

Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée au dosage de la nouvelle forme pharmaceutique le plus proche en milligrammes et la concentration résiduelle d'évérolimus doit être évaluée environ 2 semaines plus tard pour les patients de 3 ans et plus et au moins 1 semaine plus tard pour les patients de moins de 3 ans (Cf. rubrique "Posologie : Suivi thérapeutique").


* Instructions d'utilisation (Cf. Notice)

Veuillez lire et suivre attentivement ces instructions de façon à savoir comment préparer correctement le médicament. Celui-ci aura l'aspect d'un liquide trouble (connu sous le nom de suspension buvable).

Utilisez une seringue pour administration orale ou un petit verre uniquement pour préparer et prendre la suspension de ce médicament – ne les utilisez pas pour un autre usage.

- Informations importantes :

Prenez les comprimés dispersibles de ce médicament en suspension uniquement.

Ces instructions concernent la prise d'une dose comprise entre 2 mg et 10 mg.
. La dose maximale que vous pouvez prendre en une fois en utilisant la seringue pour administration orale ou le petit verre est de 10 mg.
. Si vous avez besoin de prendre une dose plus forte, fractionnez la dose et répétez les étapes en utilisant la même seringue pour administration orale ou le même petit verre.
. En cas de doute, demandez à votre médecin ou pharmacien comment fractionner la dose.

Les aidants doivent éviter tout contact cutané avec la suspension buvable. Tenir le médicament hors de la portée des enfants.

Utilisez uniquement de l'eau (eau du robinet potable ou eau non pétillante en bouteille) pour préparer la suspension buvable. N'utilisez ni jus ni aucun autre liquide.

La suspension doit être prise immédiatement. Si vous ne l'utilisez pas dans un délai de 60 minutes, jetez-la et préparez une nouvelle suspension.

- Instructions pour les aidants préparant la suspension à l'aide d'une seringue pour administration orale :

Vous aurez besoin de ce qui suit :
. Plaquette thermoformée avec les comprimés dispersibles de ce médicament
. Ciseaux pour ouvrir la plaquette thermoformée
. Seringue pour administration orale de 10 ml graduée tous les 1 ml (usage unique) : voir figure ci-dessous
. 2 verres propres
. Environ 30 ml d'eau

- Préparation
1. Lavez-vous et séchez-vous les mains.
2. Prenez la seringue pour administration orale de 10 ml et tirez le piston en le retirant complètement du corps de la seringue.

- Ajout des comprimés dispersibles
3. Utilisez les ciseaux pour ouvrir la plaquette thermoformée le long de la ligne pointillée. Retirez les comprimés dispersibles de la plaquette thermoformée. Introduisez les immédiatement dans le corps de la seringue pour administration orale.
4. Renfoncez le piston dans le corps de la seringue pour administration orale. Poussez le piston jusqu'à ce qu'il touche les comprimés dispersibles.

- Ajout de l'eau
5. Remplissez un petit verre d‘eau (eau du robinet potable ou eau non pétillante en bouteille). Mettez l'embout de la seringue dans l'eau. Prélevez environ 5 ml d'eau en tirant lentement le piston jusqu'à ce qu'il atteigne la graduation de 5 ml sur la seringue.
. Remarque : la quantité d'eau dans la seringue pour administration orale peut ne pas être absolument exacte mais tous les comprimés doivent être recouverts. Si des comprimés restent bloqués dans la partie supérieure sèche de la seringue pour administration orale, tapotez délicatement la seringue pour administration orale jusqu'à ce que les comprimés tombent dans l'eau.

- Mélange du médicament
6. Tenez la seringue pour administration orale embout vers le haut. Tirez lentement le piston vers le bas pour faire entrer de l'air jusqu'à ce que le piston atteigne la graduation de 9 ml sur la seringue.
7. Mettez la seringue pour administration orale remplie dans le verre vide et propre embout vers le haut. Attendez 3 minutes – jusqu'à ce que les comprimés dispersibles se soient complètement délités.
8. Mélangez le médicament en retournant lentement la seringue pour administration orale du haut vers le bas et du bas vers le haut cinq fois juste avant d'administrer la dose. N'agitez pas la seringue. Utilisez la suspension buvable immédiatement. Si vous ne l'utilisez pas dans les 60 minutes, jetez-la et préparez une nouvelle suspension.

- Élimination de l'air
9. Tenez la seringue pour administration orale embout vers le haut. Poussez lentement le piston vers le haut pour éliminer l'essentiel de l'air (une petite quantité d'air restant autour de l'embout est acceptable).

- Prise du médicament
10. Mettez la seringue pour administration orale dans la bouche du patient. Poussez lentement le piston pour administrer l'intégralité du contenu de la seringue pour administration orale.
11. Retirez délicatement la seringue pour administration orale de la bouche du patient.

- Vérification de la prise complète du médicament
12. Introduisez l'embout de la seringue pour administration orale dans le verre rempli d'eau. Prélevez 5 ml d'eau en tirant lentement le piston vers le haut.
13. Tenez la seringue pour administration orale embout vers le haut. Tirez lentement le piston vers le bas pour faire entrer de l'air jusqu'à ce que le piston atteigne la graduation de 9 ml sur la seringue.
14. Avec l'embout de la seringue pour administration orale vers le haut, faites tourner l'eau pour récupérer le médicament qui serait éventuellement resté à l'intérieur.
15. Tenez la seringue pour administration orale embout vers le haut. Poussez lentement le piston vers le haut pour éliminer la plupart de l'air.
16. Mettez la seringue pour administration orale dans la bouche du patient. Poussez lentement le piston pour administrer l'intégralité du contenu de la seringue pour administration orale.
17. Retirez délicatement la seringue pour administration orale de la bouche du patient.

Si la dose totale prescrite est supérieure à 10 mg, répétez les étapes 2 à 17 pour finir d'administrer la dose.

- Nettoyage
18. Demandez à votre pharmacien comment jeter la seringue pour administration orale.
19. Lavez-vous et séchez-vous les mains.

- Instructions pour les patients ou les aidants préparant la suspension à l'aide d'un petit verre :

Vous aurez besoin de ce qui suit :
. Plaquette thermoformée avec les comprimés dispersibles de ce médicament
. Ciseaux pour ouvrir la plaquette thermoformée
. 1 petit verre (taille maximale : 100 ml)
. Gobelet de 30 ml pour mesurer l'eau
. Environ 50 ml d'eau pour préparer la suspension
. Cuillère pour mélanger

- Préparation
1. Lavezvous et séchez-vous les mains.
Ajout de l'eau
2. Ajoutez environ 25 ml d'eau dans le gobelet de 30 ml. La quantité d'eau ajoutée peut ne pas être absolument exacte.
3. Versez l'eau du gobelet dans le petit verre.

- Ajout des comprimés dispersibles
4. Utilisez les ciseaux pour ouvrir la plaquette thermoformée le long de la ligne pointillée. Retirez les comprimés
dispersibles de la plaquette thermoformée.
5. Ajoutez les comprimés dispersibles dans l'eau.

- Mélange du médicament
6 Attendez 3 minutes jusqu'à ce que les comprimés
dispersibles se soient complètement délités.
7. Agitez délicatement le contenu du verre avec une cuillère, puis passez immédiatement à l'étape 8.

- Prise du médicament
8. Le patient doit boire immédiatement toute la suspension buvable contenue dans le verre. Si la suspension n'est pas utilisée dans les 60 minutes, jetez-la et préparez une nouvelle suspension.

- Vérification de la prise complète du médicament
9. Remplissez de nouveau le verre avec la même quantité d'eau (environ 25 ml). Agitez le contenu avec la cuillère pour récupérer le médicament restant éventuellement sur le verre et la cuillère.
10 Le patient doit boire toute la suspension buvable contenue dans le verre.

Si la dose totale prescrite est supérieure à 10 mg, répétez les étapes 2 à 10 pour finir d'administrer la dose.

- Nettoyage
11. Lavez soigneusement le verre et la cuillère avec de l'eau propre. Essuyez le verre et la cuillère avec une lingette en papier propre. Conservez-les dans un lieu sec et propre jusqu'à la fois suivante.
12. Lavez-vous et séchez-vous les mains.

Si le diagnostic d'une infection fongique systémique invasive est fait, le traitement par ce médicament doit être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un traitement antifongique approprié.

Par conséquent, le traitement concomitant par évérolimlus avec des inhibiteurs puissants n'est pas recommandé.

L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée au cours du traitement par ce médicament.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de 0 à 18 ans présentant un angiomyolipome rénal associé à une STB en l'absence de SEGA n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 1 an présentant un SEGA associé à une STB n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité, l'efficacité et le profil pharmacocinétique de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 2 ans atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes n'ont pas été établis. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de 0 à 18 ans présentant un angiomyolipome rénal associé à une STB en l'absence de SEGA n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 1 an présentant un SEGA associé à une STB n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité, l'efficacité et le profil pharmacocinétique de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 2 ans atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes n'ont pas été établis. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de 0 à 18 ans présentant un angiomyolipome rénal associé à une STB en l'absence de SEGA n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité, l'efficacité et le profil pharmacocinétique de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 2 ans atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes n'ont pas été établis. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de 0 à 18 ans présentant un angiomyolipome rénal associé à une STB en l'absence de SEGA n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de 0 à 18 ans présentant un angiomyolipome rénal associé à une STB en l'absence de SEGA n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de 0 à 18 ans présentant un angiomyolipome rénal associé à une STB en l'absence de SEGA n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

L'évérolimus n'est pas recommandé chez la femme enceinte

Par conséquent, les femmes traitées par l'évérolimus ne doivent pas allaiter.

L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez les patients :
- atteints d'un angiomyolipome rénal associé à une STB et une insuffisance hépatique sévère concomitante (classe C de Child-Pugh) sauf si le bénéfice potentiel dépasse le risque.
- > ou = 18 ans atteints d'un SEGA et une insuffisance hépatique sévère concomitante (classe C de Child-Pugh).
- < 18 ans atteints d'un SEGA et une insuffisance hépatique concomitante (classes A, B et C de Child-Pugh).

Hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l'un des excipients.

Chez les patients qui nécessitent l'utilisation de corticostéroïdes pour le traitement d'une pneumopathie non infectieuse, une prophylaxie de la pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) doit être envisagée.

L'évérolimus n'est pas recommandé chez la femme en âge de procréer sans méthode contraceptive.

- Patients présentant un angiomyolipome rénal associé à une STB :
. Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) : la dose recommandée est de 7,5 mg par jour.
. Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) : la dose recommandée est de 5 mg par jour.

Des adaptations posologiques devront être faites en cas de modification du statut hépatique du patient (classe de Child-Pugh) au cours du traitement.

- Patients présentant un SEGA associé à une STB :
Patients > ou = 18 ans :
. Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) : 75 % de la dose initiale recommandée calculée d'après la surface corporelle (SC) (arrondie au dosage le plus proche)
. Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) : 50 % de la dose initiale recommandée calculée d'après la SC (arrondie au dosage le plus proche)

* Pneumopathie non infectieuse

La pneumopathie non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris évérolimus. Des pneumopathies non infectieuses (y compris maladie pulmonaire interstitielle) ont été décrites très fréquemment chez les patients recevant l'évérolimus pour un cancer du rein avancé (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Certains cas ont été sévères et en de rares occasions, une issue fatale a été observée. Le diagnostic de pneumopathie non infectieuse doit être envisagé chez les patients présentant des signes et symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique ou toutes autres causes non médicamenteuses ont été exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes telles que la pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) devraient être exclues dans le cadre du diagnostic différentiel de pneumopathie non infectieuse (Cf. rubrique "Infections" ci-dessous). Il convient de recommander aux patients de signaler sans attendre tout symptôme respiratoire nouveau ou qui s'aggrave

Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquant une pneumopathie non infectieuse sans symptôme ou accompagnées de symptômes mineurs, le traitement par évérolimus peut être poursuivi sans modification de la posologie. En présence d'une symptomatologie modérée, l'interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration des symptômes. L'administration de corticoïdes peut être indiquée. Le traitement par ce médicament peut être réintroduit à une dose quotidienne inférieure d'environ 50 % à la dose antérieure.

Chez les patients présentant des symptômes sévères de pneumopathie non infectieuse, le traitement par ce médicament doit être arrêté et l'administration de corticoïdes peut être indiquée jusqu'à la résolution des symptômes cliniques. Le traitement par évérolimus peut être réintroduit à une dose quotidienne inférieure d'environ 50 % à la dose antérieure en fonction des circonstances cliniques individuelles.

Chez les patients qui nécessitent l'utilisation de corticostéroïdes pour le traitement d'une pneumopathie non infectieuse, une prophylaxie de la pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) doit être envisagée.


* Infections

L'évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et il peut prédisposer les patients aux infections bactériennes, fongiques, virales ou parasitaires, comprenant les infections par des agents pathogènes opportunistes (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Des infections localisées et systémiques, incluant des pneumonies, d'autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu'aspergillose, candidose ou pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) et les infections virales notamment des cas de réactivation d'hépatite virale B, ont été décrites chez des patients traités par l'évérolimus. Certaines de ces infections ont été sévères (conduisant par exemple à une septicémie [incluant le choc septique], une insuffisance respiratoire ou hépatique) et parfois d'issue fatale chez des patients adultes et enfants (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Les médecins et les patients doivent être conscients du risque accru d'infection avec évérolimus. Les infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et la guérison complète doit être obtenue avant l'instauration d'un traitement par ce médicament. Au cours d'un traitement par évérolimus, il convient d'être vigilant aux signes et symptômes d'infection : si une infection est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré dans les plus brefs délais et l'arrêt temporaire ou définitif d'évérolimus doit être envisagé.

Si le diagnostic d'une infection fongique systémique invasive est fait, le traitement par évérolimus doit être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un traitement antifongique approprié.

Des cas de pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dont certains avec une issue fatale, ont été rapportés chez des patients qui recevaient évérolimus. La PPJ/PPC peut être associée à l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs. Une prophylaxie des PPJ/PPC doit être envisagée lorsque l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs est nécessaire.


* Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité se manifestant par des symptômes comprenant de façon non exhaustive, anaphylaxie, dyspnée, bouffées vasomotrices, douleur thoracique et oedème de Quincke (par exemple gonflement des voies respiratoires et de la langue avec ou sans altération de la respiration) ont été observées avec l'évérolimus (Cf. rubrique "Contre-indications").


* Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA)

Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l'ECA (par exemple ramipril) peuvent être plus à risque de développer un oedème de Quincke (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans altération de la respiration) (Cf. rubrique "Interactions").


* Stomatite

La stomatite, incluant ulcérations buccales et mucite, est l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez des patients traités par ce médicament (Cf. rubrique "Effets indésirables"). La stomatite apparait le plus souvent au cours des 8 premières semaines de traitement. Une étude en simple bras chez des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein traitées par évérolimus et exémestane a montré qu'une solution orale de corticoïdes sans alcool, administrée en bain de bouche pendant les 8 premières semaines de traitement, peut diminuer l'incidence et la gravité des stomatites (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). La prise en charge des stomatites peut ainsi inclure l'utilisation prophylactique (chez les adultes) et/ou thérapeutique de traitements topiques, comme une solution orale de corticoïdes sans alcool utilisée en bain de bouche. Cependant les produits à base d'alcool, d'eau oxygénée, d'iode ou de dérivés de thym doivent être évités car ils peuvent exacerber l'affection. La surveillance et le traitement des infections fongiques sont recommandés, particulièrement chez les patients ayant été traités par des médicaments à base de stéroïdes. Les agents antifongiques ne doivent pas être utilisés, sauf si une infection fongique a été diagnostiquée (Cf. rubrique "Interactions").


* Hémorragie

Des cas graves d'hémorragie ont été rapportés chez des patients traités par évérolimus en oncologie dont certains ayant entrainé la mort. Aucun cas grave d'hémorragie rénale n'a été rapporté dans le cadre d'une STB.

La prudence est recommandée chez des patients prenant évérolimus, tout particulièrement lors d'une utilisation concomitante avec des substances actives connues pour modifier les fonctions plaquettaires ou qui peuvent augmenter le risque d'hémorragie ainsi que chez les patients ayant des antécédents d'affections hémorragiques. Les professionnels de santé et les patients doivent prêter attention aux signes et symptômes de saignement tout au long du traitement, et particulièrement en cas de facteurs de risques hémorragiques associés.


* Insuffisance rénale

Des cas d'insuffisance rénale (incluant une insuffisance rénale aigue) dont certains avec une issue fatale, ont été observés chez des patients traités par l'évérolimus (Cf. rubrique "Effets indésirables"). La fonction rénale des patients doit être surveillée particulièrement lorsque les patients présentent des facteurs de risques associés qui pourraient davantage altérer leur fonction rénale.


* Analyses biologiques et surveillance

- Fonction rénale
Des augmentations de la créatinémie, généralement légères, et des protéinuries ont été rapportées chez des patients traités par évérolimus (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment l'urémie, la protéinurie ou la créatinémie avant le début du traitement par évérolimus et régulièrement ensuite.

- Glycémie
Des cas d'hyperglycémie ont été rapportés chez des patients traités par évérolimus (Cf. rubrique "Effets indésirables"). La glycémie à jeun doit être contrôlée avant le début du traitement par évérolimus et régulièrement ensuite. Une surveillance plus fréquente est recommandée quand Votubia est co-administré avec des médicaments pouvant induire une hyperglycémie.Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par évérolimus.

- Lipémie
Des cas de dislipidémie (incluant des cas d'hypercholestérolémie et d'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients traités par évérolimus. Il est également recommandé de surveiller la cholestérolémie et la triglycéridémie avant le début du traitement par évérolimus et de manière régulière par la suite, et de les prendre en charge avec un traitement approprié.

- Paramètres hématologiques
Des diminutions de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des plaquettes ont été observées chez des patients traités par évérolimus (Cf. rubrique "Effets indésirables"). La numération formule sanguine doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par évérolimus et régulièrement ensuite.


* Interactions

L'administration concomitante avec des inhibiteurs et des inducteurs du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P (PgP, pompe à efflux de nombreux médicaments), doit être évitée (Cf. rubrique "Interactions"). Si l'administration concomitante avec un inhibiteur ou un inducteur modéré du CYP3A4 et/ou de la PgP ne peut être évitée, l'état clinique du patient doit être étroitement surveillé. Une surveillance des concentrations résiduelles d'évérolimus et des ajustements de dose de ce médicament peuvent être nécessaires (Cf. rubrique "Interactions").

Le traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/PgP entraîne, de façon considérable, une augmentation de la concentration plasmatique de l'évérolimus (Cf. rubrique "Interactions"). Il n'y a pas actuellement de données suffisantes pour permettre une recommandation des doses dans cette situation. Par conséquent, le traitement concomitant par ce médicament avec des inhibiteurs puissants n'est pas recommandé.

La prudence est requise lorsqu'évérolimus est pris en association avec des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale, en raison du risque d'interactions médicamenteuses. Si Votubia est administré en association à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale (par exemple : pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine, dérivés de l'ergot de seigle ou carbamazépine), le patient doit être surveillé à la recherche des effets indésirables associés aux substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et décrits dans le RCP (Cf. rubrique "Interactions").


* Insuffisance hépatique

L'utilisation de Votubia n'est pas recommandée chez les patients :
- > ou = 18 ans atteints d'un SEGA ou de crises épileptiques pharmacorésistantes et une insuffisance hépatique sévère concomitante (classe C de Child-Pugh) sauf si le bénéfice potentiel dépasse le risque(Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques").
- < 18 ans atteints d'un SEGA ou de crises épileptiques pharmacorésistantes et une insuffisance hépatique concomitante (classes A, B et C de Child-Pugh) (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques").


* Vaccinations

L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée au cours du traitement par évérolimus (Cf. rubrique "Interations"). Pour les enfants présentant un SEGA qui n'ont pas besoin d'un traitement immédiat, il est conseillé d'effectuer le programme complet de vaccination infantile avant le début du traitement conformément aux recommandations thérapeutiques locales


* Complications de la cicatrisation des plaies

Une altération de la cicatrisation des plaies est un effet de la classe des dérivés de la rapamycine, y compris évérolimus. La prudence est donc requise lors de l'utilisation de Votubia dans la phase péri-opératoire.


* Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament


* Complications de la radiothérapie

Des réactions graves et sévères aux radiations (telles que oesophagite radique, pneumopathie radique et lésion cutanée radique), y compris des cas mortels, ont été rapportés lorsque l'évérolimus était pris pendant, ou peu après, une radiothérapie. La prudence est donc requise quant à la potentialisation des toxicités radio-induites chez les patients prenant de l'évérolimus peu de temps après une radiothérapie.

De plus, un phénomène de rappel (PR) a été rapporté chez des patients prenant de l'évérolimus qui avaient préalablement reçu une radiothérapie. Dans le cas d'un PR, l'interruption ou l'arrêt du traitement par évérolimus doit être considéré

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'évérolimus chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal (rat) ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, incluant une toxicité embryonnaire et foetale (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

L'évérolimus n'est pas recommandé chez la femme enceinte.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (par exemple : méthode de contrôle des naissances hormonale ne contenant pas d'oestrogène administré par voie orale, injectable ou implantable, contraceptifs à base de progestérone, hystérectomie, ligature des trompes, abstinence complète, méthode de contraception barrière, dispositif intra-utérin [DIU], et/ou stérilisation de la femme/de l'homme) pendant le traitement par l'évérolimus et jusqu'à 8 semaines après l'arrêt du traitement.

Il n'y a pas lieu d'interdire aux patients masculins de procréer.

L'évérolimus n'est pas recommandé chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception.


* Fertilité

La possibilité que l'évérolimus provoque une stérilité chez les patients hommes et femmes est inconnue, néanmoins une aménorrhée secondaire et un déséquilibre du rapport hormones lutéinisantes (LH)/hormones folliculo-stimulantes (FSH) ont été observés chez les patientes (Cf. également la rubrique "Sécurité préclinique" pour les observations précliniques sur les systèmes de reproduction mâle et femelle). D'après les observations précliniques, le traitement par l'évérolimus pourrait diminuer la fertilité masculine et féminine (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

On ne sait pas si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel humain. Cependant, les études animales ont montré que l'évérolimus et/ou ses métabolites passaient facilement dans le lait (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Par conséquent, les femmes traitées par l'évérolimus ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant les 2 semaines qui suivent la prise de la dernière dose.

Ce médicament a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront être informés d'être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines s'ils présentent une fatigue au cours d'un traitement par ce médicament.