Chez les patients qui nécessitent l'utilisation de corticostéroïdes pour le traitement d'une pneumopathie non infectieuse, une prophylaxie de la pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) doit être envisagée.

L'évérolimus n'est pas recommandé chez la femme en âge de procréer sans méthode contraceptive.

- Patients présentant un angiomyolipome rénal associé à une STB :
. Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) : la dose recommandée est de 7,5 mg par jour.
. Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) : la dose recommandée est de 5 mg par jour.

Des adaptations posologiques devront être faites en cas de modification du statut hépatique du patient (classe de Child-Pugh) au cours du traitement.

- Patients présentant un SEGA associé à une STB :
Patients > ou = 18 ans :
. Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) : 75 % de la dose initiale recommandée calculée d'après la surface corporelle (SC) (arrondie au dosage le plus proche)
. Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) : 50 % de la dose initiale recommandée calculée d'après la SC (arrondie au dosage le plus proche)

* Pneumopathie non infectieuse

La pneumopathie non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris évérolimus. Des pneumopathies non infectieuses (y compris maladie pulmonaire interstitielle) ont été décrites très fréquemment chez les patients recevant l'évérolimus pour un cancer du rein avancé (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Certains cas ont été sévères et en de rares occasions, une issue fatale a été observée. Le diagnostic de pneumopathie non infectieuse doit être envisagé chez les patients présentant des signes et symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique ou toutes autres causes non médicamenteuses ont été exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes telles que la pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) devraient être exclues dans le cadre du diagnostic différentiel de pneumopathie non infectieuse (Cf. rubrique "Infections" ci-dessous). Il convient de recommander aux patients de signaler sans attendre tout symptôme respiratoire nouveau ou qui s'aggrave

Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquant une pneumopathie non infectieuse sans symptôme ou accompagnées de symptômes mineurs, le traitement par évérolimus peut être poursuivi sans modification de la posologie. En présence d'une symptomatologie modérée, l'interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration des symptômes. L'administration de corticoïdes peut être indiquée. Le traitement par ce médicament peut être réintroduit à une dose quotidienne inférieure d'environ 50 % à la dose antérieure.

Chez les patients présentant des symptômes sévères de pneumopathie non infectieuse, le traitement par ce médicament doit être arrêté et l'administration de corticoïdes peut être indiquée jusqu'à la résolution des symptômes cliniques. Le traitement par évérolimus peut être réintroduit à une dose quotidienne inférieure d'environ 50 % à la dose antérieure en fonction des circonstances cliniques individuelles.

Chez les patients qui nécessitent l'utilisation de corticostéroïdes pour le traitement d'une pneumopathie non infectieuse, une prophylaxie de la pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) doit être envisagée.


* Infections

L'évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et il peut prédisposer les patients aux infections bactériennes, fongiques, virales ou parasitaires, comprenant les infections par des agents pathogènes opportunistes (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Des infections localisées et systémiques, incluant des pneumonies, d'autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu'aspergillose, candidose ou pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) et les infections virales notamment des cas de réactivation d'hépatite virale B, ont été décrites chez des patients traités par l'évérolimus. Certaines de ces infections ont été sévères (conduisant par exemple à une septicémie [incluant le choc septique], une insuffisance respiratoire ou hépatique) et parfois d'issue fatale chez des patients adultes et enfants (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Les médecins et les patients doivent être conscients du risque accru d'infection avec évérolimus. Les infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et la guérison complète doit être obtenue avant l'instauration d'un traitement par ce médicament. Au cours d'un traitement par évérolimus, il convient d'être vigilant aux signes et symptômes d'infection : si une infection est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré dans les plus brefs délais et l'arrêt temporaire ou définitif d'évérolimus doit être envisagé.

Si le diagnostic d'une infection fongique systémique invasive est fait, le traitement par évérolimus doit être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un traitement antifongique approprié.

Des cas de pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dont certains avec une issue fatale, ont été rapportés chez des patients qui recevaient évérolimus. La PPJ/PPC peut être associée à l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs. Une prophylaxie des PPJ/PPC doit être envisagée lorsque l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs est nécessaire.


* Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité se manifestant par des symptômes comprenant de façon non exhaustive, anaphylaxie, dyspnée, bouffées vasomotrices, douleur thoracique et oedème de Quincke (par exemple gonflement des voies respiratoires et de la langue avec ou sans altération de la respiration) ont été observées avec l'évérolimus (Cf. rubrique "Contre-indications").


* Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA)

Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l'ECA (par exemple ramipril) peuvent être plus à risque de développer un oedème de Quincke (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans altération de la respiration) (Cf. rubrique "Interactions").


* Stomatite

La stomatite, incluant ulcérations buccales et mucite, est l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez des patients traités par ce médicament (Cf. rubrique "Effets indésirables"). La stomatite apparait le plus souvent au cours des 8 premières semaines de traitement. Une étude en simple bras chez des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein traitées par évérolimus et exémestane a montré qu'une solution orale de corticoïdes sans alcool, administrée en bain de bouche pendant les 8 premières semaines de traitement, peut diminuer l'incidence et la gravité des stomatites (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). La prise en charge des stomatites peut ainsi inclure l'utilisation prophylactique (chez les adultes) et/ou thérapeutique de traitements topiques, comme une solution orale de corticoïdes sans alcool utilisée en bain de bouche. Cependant les produits à base d'alcool, d'eau oxygénée, d'iode ou de dérivés de thym doivent être évités car ils peuvent exacerber l'affection. La surveillance et le traitement des infections fongiques sont recommandés, particulièrement chez les patients ayant été traités par des médicaments à base de stéroïdes. Les agents antifongiques ne doivent pas être utilisés, sauf si une infection fongique a été diagnostiquée (Cf. rubrique "Interactions").


* Hémorragie

Des cas graves d'hémorragie ont été rapportés chez des patients traités par évérolimus en oncologie dont certains ayant entrainé la mort. Aucun cas grave d'hémorragie rénale n'a été rapporté dans le cadre d'une STB.

La prudence est recommandée chez des patients prenant évérolimus, tout particulièrement lors d'une utilisation concomitante avec des substances actives connues pour modifier les fonctions plaquettaires ou qui peuvent augmenter le risque d'hémorragie ainsi que chez les patients ayant des antécédents d'affections hémorragiques. Les professionnels de santé et les patients doivent prêter attention aux signes et symptômes de saignement tout au long du traitement, et particulièrement en cas de facteurs de risques hémorragiques associés.


* Insuffisance rénale

Des cas d'insuffisance rénale (incluant une insuffisance rénale aigue) dont certains avec une issue fatale, ont été observés chez des patients traités par l'évérolimus (Cf. rubrique "Effets indésirables"). La fonction rénale des patients doit être surveillée particulièrement lorsque les patients présentent des facteurs de risques associés qui pourraient davantage altérer leur fonction rénale.


* Analyses biologiques et surveillance

- Fonction rénale
Des augmentations de la créatinémie, généralement légères, et des protéinuries ont été rapportées chez des patients traités par évérolimus (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment l'urémie, la protéinurie ou la créatinémie avant le début du traitement par évérolimus et régulièrement ensuite.

- Glycémie
Des cas d'hyperglycémie ont été rapportés chez des patients traités par évérolimus (Cf. rubrique "Effets indésirables"). La glycémie à jeun doit être contrôlée avant le début du traitement par évérolimus et régulièrement ensuite. Une surveillance plus fréquente est recommandée quand Votubia est co-administré avec des médicaments pouvant induire une hyperglycémie.Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par évérolimus.

- Lipémie
Des cas de dislipidémie (incluant des cas d'hypercholestérolémie et d'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients traités par évérolimus. Il est également recommandé de surveiller la cholestérolémie et la triglycéridémie avant le début du traitement par évérolimus et de manière régulière par la suite, et de les prendre en charge avec un traitement approprié.

- Paramètres hématologiques
Des diminutions de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des plaquettes ont été observées chez des patients traités par évérolimus (Cf. rubrique "Effets indésirables"). La numération formule sanguine doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par évérolimus et régulièrement ensuite.


* Interactions

L'administration concomitante avec des inhibiteurs et des inducteurs du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P (PgP, pompe à efflux de nombreux médicaments), doit être évitée (Cf. rubrique "Interactions"). Si l'administration concomitante avec un inhibiteur ou un inducteur modéré du CYP3A4 et/ou de la PgP ne peut être évitée, l'état clinique du patient doit être étroitement surveillé. Une surveillance des concentrations résiduelles d'évérolimus et des ajustements de dose de ce médicament peuvent être nécessaires (Cf. rubrique "Interactions").

Le traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/PgP entraîne, de façon considérable, une augmentation de la concentration plasmatique de l'évérolimus (Cf. rubrique "Interactions"). Il n'y a pas actuellement de données suffisantes pour permettre une recommandation des doses dans cette situation. Par conséquent, le traitement concomitant par ce médicament avec des inhibiteurs puissants n'est pas recommandé.

La prudence est requise lorsqu'évérolimus est pris en association avec des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale, en raison du risque d'interactions médicamenteuses. Si Votubia est administré en association à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale (par exemple : pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine, dérivés de l'ergot de seigle ou carbamazépine), le patient doit être surveillé à la recherche des effets indésirables associés aux substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et décrits dans le RCP (Cf. rubrique "Interactions").


* Insuffisance hépatique

L'utilisation de Votubia n'est pas recommandée chez les patients :
- > ou = 18 ans atteints d'un SEGA ou de crises épileptiques pharmacorésistantes et une insuffisance hépatique sévère concomitante (classe C de Child-Pugh) sauf si le bénéfice potentiel dépasse le risque(Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques").
- < 18 ans atteints d'un SEGA ou de crises épileptiques pharmacorésistantes et une insuffisance hépatique concomitante (classes A, B et C de Child-Pugh) (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques").


* Vaccinations

L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée au cours du traitement par évérolimus (Cf. rubrique "Interations"). Pour les enfants présentant un SEGA qui n'ont pas besoin d'un traitement immédiat, il est conseillé d'effectuer le programme complet de vaccination infantile avant le début du traitement conformément aux recommandations thérapeutiques locales


* Complications de la cicatrisation des plaies

Une altération de la cicatrisation des plaies est un effet de la classe des dérivés de la rapamycine, y compris évérolimus. La prudence est donc requise lors de l'utilisation de Votubia dans la phase péri-opératoire.


* Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament


* Complications de la radiothérapie

Des réactions graves et sévères aux radiations (telles que oesophagite radique, pneumopathie radique et lésion cutanée radique), y compris des cas mortels, ont été rapportés lorsque l'évérolimus était pris pendant, ou peu après, une radiothérapie. La prudence est donc requise quant à la potentialisation des toxicités radio-induites chez les patients prenant de l'évérolimus peu de temps après une radiothérapie.

De plus, un phénomène de rappel (PR) a été rapporté chez des patients prenant de l'évérolimus qui avaient préalablement reçu une radiothérapie. Dans le cas d'un PR, l'interruption ou l'arrêt du traitement par évérolimus doit être considéré