Classe pharmacothérapeutique : Psychoanaleptiques, Autres antidépresseurs, Code ATC : N06AX26


* Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de la vortioxétine serait lié à la modulation directe de l'activité des récepteurs sérotoninergiques et l'inhibition du transporteur de la sérotonine (5-HT). Des données non cliniques indiquent que la vortioxétine est un antagoniste des récepteurs 5-HT3, 5-HT7 et 5-HT1D, un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1B, un agoniste des récepteurs 5-HT1A et un inhibiteur du transporteur de la 5-HT, conduisant à la modulation de la neurotransmission dans plusieurs systèmes. Il s'agit principalement de la sérotonine, mais probablement aussi de la noradrénaline, de la dopamine, de l'histamine, de l'acétylcholine, du GABA et du glutamate. Cette activité multimodale est considérée comme responsable des effets antidépresseur et de type anxiolytique ainsi que de l'amélioration de la fonction cognitive, de l'apprentissage et de la mémoire observés avec la vortioxétine chez les animaux. Néanmoins, la contribution précise des cibles individuelles au profil pharmacodynamique observé est encore mal connue et la prudence est de rigueur lors de l'extrapolation de données animales directement chez l'homme.

Dans l'espèce humaine, deux études de tomographie par émission de positons (TEP) ont été conduites en utilisant des ligands des transporteurs de la 5-HT (11C-MADAM ou 11C-DASB) pour quantifier l'occupation des transporteurs de la 5-HT dans le cerveau à différents niveaux de dose. L'occupation moyenne des transporteurs de la 5-HT dans les noyaux du raphé était d'environ 50 % à 5 mg/jour, 65 % à 10 mg/jour et atteignait plus de 80 % à 20 mg/jour.


* Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la sécurité de la vortioxétine ont été étudiées dans le cadre d'un programme clinique ayant porté sur plus de 6 700 patients, parmi lesquels plus de 3 700 ont été traités par vortioxétine dans des études à court terme (< ou = 12 semaines) dans le trouble dépressif majeur (TDM). Douze études à dose fixe en double aveugle, contrôlées versus placebo, sur 6/8 semaines, ont été conduites pour explorer l'efficacité à court terme de la vortioxétine dans le TDM chez l'adulte (dont le sujet âgé). L'efficacité de la vortioxétine a été démontrée pour au moins une posologie, à travers 9 des 12 études, avec au moins 2 points de différence sur le score total des échelles MADRS (Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale) ou HAM-D24 (Hamilton Depression Rating Scale à 24 items) versus placebo. Elle a été confirmée par la pertinence clinique, démontrée par les proportions de patients répondeurs et présentant une rémission, ainsi que par l'amélioration du score CGI-I (Clinical Global Impression – Global Improvement). L'efficacité de la vortioxétine a augmenté avec la dose.

L'effet dans les différentes études a été confirmé par une méta-analyse (MMRM) étudiant la variation moyenne par rapport à l'état initial du score total MADRS à la semaine 6/8 dans les études court terme, contrôlées versus placebo. Dans cette méta-analyse, la différence versus placebo à travers les études était statistiquement significative : -2,3 points (p=0,007), -3,6 points (p<0,001), et -4,6 points (p<0,001) respectivement pour les posologies de 5, 10, et 20 mg/jour. Les résultats à la posologie de 15 mg/jour n'étaient pas différents du placebo dans la méta-analyse, mais la différence moyenne était de -2,6 points. L'efficacité de la vortioxetine est confirmée par l'analyse poolée des répondeurs, dans laquelle la proportion de répondeurs était de 46% à 49% pour la vortioxetine versus 34% pour le placebo (p<0 01, analyse NRI).

En outre, la vortioxétine, dans l'intervalle posologique compris entre 5 et 20 mg/jour, a montré une efficacité sur un large éventail de symptômes dépressifs (évalués par l'amélioration de tous les scores des items de l'échelle MADRS pris un par un).

L'efficacité de la vortioxétine 10 ou 20 mg/jour a été démontrée plus largement dans une étude comparative de 12 semaines, en double aveugle, à posologie variable versus agomélatine 25 ou 50 mg/jour chez des patients souffrant de TDM. La vortioxétine a été statistiquement significativement supérieure à l'agomélatine mesuré sur l'amélioration du score total MADRS et ces résultats ont été confirmés par la pertinence clinique démontrée par la proportion de patients répondeurs et de patients présentant une rémission ainsi que par l'amélioration du score CGI-I.

- Entretien

Le maintien de l'efficacité antidépressive a été démontré dans une étude de prévention des rechutes. Les patients en rémission après une période de traitement initiale de 12 semaines en ouvert par la vortioxétine ont été randomisés pour recevoir la vortioxétine à la dose de 5 ou 10 mg/jour ou un placebo et l'apparition de rechutes a été surveillée durant une période en double aveugle d'au moins 24 semaines (24 à 64 semaines). La vortioxétine a été supérieure (p = 0,004) au placebo sur le critère principal, le délai avant rechute de TDM, avec un risque relatif de 2,0 ; autrement dit, le risque de rechute était deux fois plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe vortioxétine.

- Patients âgés

Dans l'étude à 8 semaines, à dose fixe en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des patients dépressifs (âgés de 65 ans et plus, n=452, dont 156 sous vortioxétine), la vortioxétine 5 mg/jour a été supérieure au placebo, sur l'amélioration des scores totaux MADRS et HAM-D24. Il a été observé une différence de 4,7 points du score total MADRS avec la vortioxétine versus placebo à la semaine 8 (analyse MMRM).

Patients présentant une dépression sévère ou une dépression et des niveaux élevés de symptômes d'anxiété Chez des patients souffrant d'une dépression d'intensité sévère (score total MADRS à l'inclusion =30) et chez des patients déprimés présentant un niveau élevé de symptômes d'anxiété (score total HAM-A à l'inclusion > ou = 20) la vortioxétine a aussi démontré, dans les études à court terme, une efficacité chez les adultes (la différence moyenne du score total MADRS à la semaine 6/8 versus placebo était de 2,8 à 7,3 points et de 3,6 à 7,3 points, respectivement (analyse MMRM)). Dans l'étude menée dans la population âgée, la vortioxétine a également été efficace chez ces patients.

Le maintien de l'efficacité antidépressive a aussi été démontré chez cette population de patients dans l'étude à long terme de prévention des rechutes.

- Effets de la vortioxétine sur les scores du Digit Symbol Substitution Test (DSST), du University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment (UPSA) (mesures objectives), du Perceived Deficits Questionnaire (PDQ) et du Cognitive and Physical Functioning Questionnaire (CPFQ) (mesures subjectives).

L'efficacité de la vortioxétine (5-20 mg/jour) chez les patients souffrant de TDM a été étudiée dans 3 études, de courte durée, contrôlées versus placebo (2 chez l'adulte et 1 chez le patient âgé).

La vortioxétine a un effet statistiquement significatif versus placebo sur le Digit Symbol Substitution Test (DSST), avec une différence allant de 1,75 (p=0,019) à 4,26 (p<0,0001) dans les 2 études chez l'adulte et une différence de 2,79 (p=0,023) dans l'étude chez le patient âgé. Dans les méta-analyses (ANCOVA, LOCF) de ces 3 études étudiant la variation moyenne du nombre de symboles corrects pour le DSST par rapport à l'évaluation initiale, la taille d'effet de la différence entre vortioxétine et placebo était de 0,35 (p<0,05). En ajustant l'analyse sur la variation des scores MADRS, dans la métaanalyse des mêmes études, le score total a montré une différence entre la vortioxétine et le placebo (p<0.05) avec une taille d'effet de 0,24.

Une étude a analysé l'effet de la vortioxétine sur la capacité fonctionnelle utilisant le test UPSA (University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment). Les résultats pour la vortioxétine étaient statistiquement différents de ceux du placebo : 8,0 points pour la vortioxétine et 5,1 points pour le placebo (p=0,0003).

Dans une étude, la vortioxétine était supérieure au placebo sur des mesures subjectives évaluées par le Perceived Deficits Questionnaire. Les résultats étaient de -14,6 pour la vortioxétine et de -10,5 pour le placebo (p=0,002). Les résultats de la vortioxétine n'étaient pas différents du placebo pour les mesures subjectives évaluées à l'aide du Cognitive and Physical Functioning Questionnaire. Les résultats étaient de -8,1 pour la vortioxétine et de -6,9 pour le placebo (p=0,086).


* Tolérance et sécurité

La sécurité et la tolérance de la vortioxétine ont été établies dans des études à court et long terme avec des intervalles posologiques allant de 5 à 20 mg/jour. Pour plus d'informations sur les effets indésirables, Cf. rubrique "Effets indésirables".
La vortioxétine n'a pas augmenté l'incidence de l'insomnie ou de la somnolence par rapport au placebo.

Dans les études cliniques contrôlées versus placebo à court et long terme, le risque de symptômes potentiels lié à l'arrêt du traitement a été systématiquement évalué après l'arrêt brutal du traitement par vortioxétine. Il n'a pas été observé de différences cliniquement pertinentes par rapport au placebo en ce qui concerne l'incidence ou la nature des symptômes liés à l'arrêt du traitement après des traitements à court terme (6 à 12 semaines) ou à long terme (24 à 64 semaines) par vortioxétine.

L'incidence des effets indésirables sexuels rapportés par les patients était faible et similaire à celle observée sous placebo dans les études cliniques à court et à long terme sur la vortioxétine. Dans les études utilisant l'échelle ASEX (Arizona Sexual Experience Scale), l'incidence de la dysfonction sexuelle survenant au cours du traitement (TESD) et le score total ASEX n'ont pas présenté de différence cliniquement pertinente par rapport au placebo en ce qui concerne les symptômes de dysfonction sexuelle aux doses de 5 à 15 mg/jour de vortioxétine. Pour la dose de 20 mg/jour, une augmentation de la TESD a été observée comparativement au placebo (différence d'incidence de 14,2 %, IC 95% [1,4 ; 27,0]).

L'effet de la vortioxétine sur la fonction sexuelle a en outre été évalué dans une étude comparative de 8 semaines en double aveugle à posologie variable (n=424) versus escitalopram chez des patients traités pendant au moins 6 semaines par un ISRS (citalopram, paroxétine ou sertraline), présentant des symptômes dépressifs de faible intensité (score CGI-S <ou= 3 à l'inclusion) et une TESD induite par le traitement antérieur par ISRS. La vortioxétine aux doses de 10 à 20 mg/jour a entraîné une TESD significativement moins importante par rapport à l'escitalopram aux doses de 10 à 20 mg/jour, mesurée par une variation du score total de l'échelle CSFQ-14 (2,2 points, p=0,013) à la semaine 8. La proportion de patients répondeurs n'était pas significativement différente entre le groupe vortioxétine (162 [74,7 %]) et le groupe escitalopram (137 [66,2 %]) à la semaine 8 (odds ratio [OR] de 1,5 [p=0,057]). L'effet antidépresseur a été maintenu dans les deux groupes de traitement.

Par rapport au placebo, la vortioxétine n'a pas eu d'effet sur le poids corporel, la fréquence cardiaque ou la pression sanguine dans les études cliniques à court et à long terme.

Il n'a pas été observé de modifications cliniquement significatives des fonctions hépatiques ou rénales dans les études cliniques.

La vortioxétine n'a pas montré d'effet cliniquement significatif sur les paramètres ECG, notamment les intervalles QT, QTc, PR et QRS, chez les patients présentant un TDM. Dans une étude dédiée au QTc chez des sujets sains à des doses allant jusqu'à 40 mg par jour, il n'a pas été observé d'effet d'allongement de l'intervalle QTc avec la vortioxétine.


* Population pédiatrique

Une étude de huit semaines randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo et comparateur actif, à dose fixe a été menée chez des adolescents âgés de 12 à 17 ans souffrant d'un TDM. L'étude comportait une période pré-randomisation de quatre semaines avec administration d'un placebo en simple aveugle associée à une intervention psychosociale normalisée (N = 777) ; seuls les patients non-répondeurs lors de la période pré-randomisation ont été randomisés (N = 615). Le score total de l'échelle d'évaluation de la dépression de l'enfant révisée (CDRS-R) n'a pas mis en évidence une supériorité statistiquement significative de l'une ou l'autre dose de vortioxétine (10 mg/jour et 20 mg/jour) sur le placebo. Le score total de l'échelle (CDRS-R) obtenu avec le comparateur actif (fluoxétine 20 mg/jour) était statistiquement différent de celui obtenu avec le placebo. D'une manière générale, le profil de sécurité de la vortioxétine chez les adolescents était comparable à celui observé chez les adultes, à l'exception des événements associés à une douleur abdominale et des idées suicidaires observés avec des incidences plus élevées chez les adolescents par rapport aux adultes. Le taux d'arrêt du traitement pour cause d'événements indésirables (principalement des idées suicidaires et des nausées et vomissements) était plus élevé chez les patients traités par la vortioxétine 20 mg/jour (5,6 %) que chez les patients traités par la vortioxétine 10 mg/jour (2,7 %), la fluoxétine (3,3 %) ou le placebo (1,3 %). Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés dans les groupes de traitement par la vortioxétine étaient des nausées, des vomissements et des céphalées. Des événements indésirables de type idées et comportements suicidaires ont été rapportés pendant la période de 4 semaines de pré-randomisation en simple aveugle (placebo 13/777 [1,7 %]) et pendant la période de traitement de huit semaines (vortioxétine 10 mg/jour 2/147 [1,4 %], vortioxétine 20 mg/jour 6/161 [3,7 %], fluoxétine 6/153 [3,9 %], placebo 0/154 [0 %]). Les idées et comportements suicidaires, évalués à l'aide de l'échelle d'évaluation de Columbia sur la gravité du risque suicidaire (C-SSRS), étaient comparables entre les groupes de traitement.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études menées dans le trouble dépressif majeur avec la vortioxétine chez des enfants âgés de moins de 7 ans (informations sur l'utilisation pédiatrique : Cf. rubrique "Posologies").

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec la vortioxétine dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs (informations sur l'utilisation pédiatrique : Cf. rubrique "Posologies").

* Absorption

La vortioxétine est lentement mais correctement absorbée après une administration orale et le pic de concentration plasmatique est atteint en 7 à 11 heures. Après administrations multiples de 5, 10, ou 20 mg/jour, des valeurs de Cmax moyennes comprises entre 9 et 33 ng/mL ont été observées. La biodisponibilité absolue est de 75 %. Aucun effet des aliments sur la pharmacocinétique de la vortioxétine n'a été observé (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").


* Distribution

Le volume moyen de distribution (Vss) est de 2600 L, ce qui indique une distribution extravasculaire importante. La vortioxétine est fortement liée aux protéines plasmatiques (98 à 99 %) et la fixation semble indépendante des concentrations plasmatiques de vortioxétine.


* Biotransformation

La vortioxétine est largement métabolisée dans le foie, essentiellement par oxydation par le CYP2D6 et dans une moindre mesure par les CYP3A4/5 et CYP2C9, puis conjugaison à l'acide glucuronique.

Aucun effet inhibiteur ou inducteur de la vortioxétine n'a été observé dans les études d'interactions médicamenteuses pour les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5 (Cf. rubrique "Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions"). La vortioxétine est un faible substrat et inhibiteur de la P-gp.

Le principal métabolite de la vortioxétine est pharmacologiquement inactif.


* Élimination

La demi-vie d'élimination et la clairance orale moyennes sont respectivement de 66 heures et de 33 L/h. Environ 2/3 des métabolites inactifs de la vortioxétine sont excrétés dans l'urine et environ 1/3 dans les selles. Seules des quantités négligeables de vortioxétine sont excrétées dans les selles. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en environ 2 semaines.


* Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique est linéaire et indépendante du temps dans l'intervalle posologique étudié (2,5 à 60 mg/jour).

Conformément à la demi-vie, l'indice d'accumulation est compris entre 5 et 6 sur la base de l'ASC0-24h après l'administration de doses multiples de 5 à 20 mg/jour.


* Populations spéciales

- Personnes âgées

Chez les sujets âgés sains (âgés de > ou = 65 ans ; n = 20), l'exposition à la vortioxétine a augmenté de 27 % (Cmax et ASC) par rapport aux sujets témoins, jeunes et sains (âgés de < ou = 45 ans), après des prises multiples de 10 mg/jour. La dose minimale efficace de 5 mg de vortioxétine une fois par jour doit toujours être utilisée pour débuter le traitement chez les patients âgés de 65 ans et plus (Cf rubrique "Posologie et mode d'administration"). Toutefois, la prudence est de mise lors de la prescription chez les personnes âgées, à des doses supérieures à 10 mg de vortioxétine une fois par jour (Cf. rubrique "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi").

- Insuffisance rénale

Après une prise unique de 10 mg de vortioxétine, l'insuffisance rénale, selon la formule de CockcroftGault (légère, modérée ou sévère ; n = 8 par groupe) a entraîné des augmentations modestes de l'exposition (jusqu'à 30 %) comparativement aux témoins appariés sains. Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, seule une petite fraction de la vortioxétine a été perdue durant la dialyse (l'ASC et la Cmax étaient plus basses de 13 % et de 27 % ; respectivement, n =8) après une prise unique de 10 mg de vortioxétine. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire sur la base de la fonction rénale (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi").

- Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques de patients (n=6 à 8) présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (respectivement critères A, B ou C de Child-Pugh) ont été comparés à ceux de volontaires sains. L'ASC était plus basse, avec des modifications inférieures à 10 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, et supérieures à 10 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. La modification de Cmax était inférieure de moins de 25 % dans tous les groupes. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire sur la base de la fonction hépatique (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi").

- Polymorphisme génétique du CYP2D6

La concentration plasmatique de la vortioxétine était environ deux fois plus élevée chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 par rapport aux métaboliseurs rapides. L'administration d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/2C9 à des métaboliseurs lents du CYP2D6 pourrait potentiellement résulter en une exposition supérieure au médicament (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions").

Chez les métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6, la concentration plasmatique de la vortioxétine 10 mg/jour était comparable à celle obtenue chez les métaboliseurs rapides aux posologies comprises entre 5 mg/jour et 10 mg/jour.
Une adaptation posologique peut être envisagée en fonction de la réponse individuelle (Cf rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques de la vortioxétine après administration de 5 à 20 mg en une prise orale par jour ont été caractérisés en population pédiatrique souffrant d'un trouble dépressif majeur par des techniques de modélisation avec une approche de population à partir des données d'une étude pharmacocinétique (7-17 ans) et d'une étude d'efficacité et de sécurité (12-17 ans). Les paramètres pharmacocinétiques de la vortioxétine dans la population pédiatrique étaient comparables à ceux observés chez des patients adultes.

L'administration de vortioxétine dans les études de toxicité générale chez des souris, des rats et des chiens a été essentiellement associée à des signes cliniques touchant le SNC. Ceux-ci incluaient une salivation (rat et chien), une dilatation des pupilles (chien) et deux épisodes de convulsions chez les chiens. Concernant les convulsions, une dose sans effet a été établie avec une marge de sécurité de 5, en rapport avec la dose thérapeutique maximale recommandée de 20 mg/jour. En ce qui concerne la toxicité, les organes cibles étaient limités aux reins (rats) et au foie (souris et rats). Les modifications des reins chez les rats (glomérulonéphrite, obstruction des tubules rénaux, substances cristallines dans le tubule rénal) et des foies chez les souris et les rats (hypertrophie hépatocellulaire, nécrose des hépatocytes, hyperplasie des canaux biliaires, substances cristallines dans les canaux biliaires) ont été observées à des expositions plus de 10 fois (souris) et 2 fois (rats) supérieures à l'exposition humaine à la dose thérapeutique maximale recommandée de 20 mg/jour. Ces résultats ont été attribués essentiellement à l'obstruction des tubules rénaux et des canaux biliaires par des substances cristallines liées à la vortioxétine, spécifiques aux rongeurs ; elle est considérée comme à faible risque pour l'espèce humaine.

La vortioxétine n'a pas montré de potentiel génotoxique dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo.

Sur la base des résultats des études conventionnelles de cancérogénèse de 2 ans conduites chez des souris ou des rats, la vortioxétine n'est pas considérée comme présentant un risque cancérigène dans l'espèce humaine.

La vortioxétine n'a pas eu d'effet sur la fertilité, les capacités d'accouplement, les organes reproducteurs ni la morphologie et la motilité du sperme chez les rats. La vortioxétine n'a pas eu d'effet tératogène chez les rats ou les lapins.Une toxicité sur la reproduction en termes d'effets sur le poids fœtal et de retard de l'ossification a été observée chez le rat à des expositions plus de 10 fois supérieures à l'exposition humaine à la dose thérapeutique maximale recommandée de 20 mg/jour.
Des effets similaires ont été observés chez le lapin à des expositions sous-thérapeutiques.

Dans une étude pré- et post-natale chez le rat, la vortioxétine a été associée à une augmentation de la mortalité des nouveau-nés, une réduction de la prise de poids et un retard du développement des nouveau-nés, à des doses n'ayant pas conduit à une toxicité maternelle et avec des expositions similaires à celles atteintes dans l'espèce humaine après l'administration de vortioxétine à la dose de 20 mg/jour (Cf. rubrique "Fertilité, grossesse et allaitement").

Les substances liées à la vortioxétine étaient distribuées dans le lait des rates allaitantes (Cf. rubrique "Précautions particulières d'élimination").

Dans les études de toxicité juvénile chez le rat, tous les résultats liés au traitement par vortioxétine étaient cohérents avec ceux observés chez des animaux adultes.

Des études d'évaluation des risques pour l'environnement ont montré que la vortioxétine peut potentiellement être persistante, bioaccumulable et toxique pour l'environnement (dangereuse pour les poissons). Néanmoins, le risque d'utilisation de la vortioxétine dans les conditions recommandées est considérée comme étant négligeable pour l'environnement aquatique et terrestre (Cf. rubrique "Précautions particulières d'élimination").