Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase ; code ATC : L01EB04.


* Mécanisme d'action

L'osimertinib est un inhibiteur de tyrosine-kinase (ITK). C'est un inhibiteur irréversible des EGFR porteurs de la mutation activatrice (EGFRm) et de la mutation de résistance aux ITK T790M.


* Effets pharmacodynamiques

Des études in vitro ont démontré que l'osimertinib a une activité inhibitrice puissante vis-à-vis de l'EGFR sur un large spectre de lignées cellulaires cliniquement pertinentes de CBNPC présentant des mutations EGFRm et T790M (CI50 apparentes de 6 nM à 54 nM ciblant l'EGFR phosphorylé). Cela conduit à l'inhibition de la croissance cellulaire, tout en montrant une activité significativement moindre contre l'EGFR dans les lignées cellulaires de type sauvage (CI50 apparentes de 480 nM à 1,8 microM ciblant l'EGFR phosphorylé). In vivo, l'administration orale d'osimertinib a conduit à une réduction de la taille tumorale dans des modèles de xénogreffes de CBNPC présentant des mutations EGFRm et T790M et dans des modèles de cancer du poumon de
souris transgéniques.


* Électrophysiologie cardiaque

Le potentiel d'allongement de l'intervalle QTc par osimertinib a été évalué chez 210 patients ayant reçu de l'osimertinib à raison de 80 mg par jour dans l'étude AURA2. Des ECG consécutifs ont été réalisés après une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet de l'osimertinib sur les intervalles QTc. Une analyse pharmacocinétique a prédit un allongement de 14 ms de l'intervalle QTc lié au médicament à la dose de 80 mg, avec une limite supérieure de 16 ms (IC à 90 %).


* Efficacité et sécurité cliniques

- Patients en traitement adjuvant d'un CBNPC avec mutation EGFR, avec ou sans chimiothérapie adjuvante antérieure - ADAURA

L'efficacité et la sécurité de ce médicament dans le traitement adjuvant des patients atteints d'un CBNPC avec mutation EGFR (Ex19del ou L858R) ayant fait l'objet d'une résection tumorale complète, avec ou sans chimiothérapie adjuvante antérieure, ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (ADAURA).

Les patients atteints de tumeurs opérables de stade IB – IIIA (selon la classification de l'American Joint Commission on Cancer [AJCC] 7ème édition) devaient être porteurs de mutations EGFR (Ex19del ou L858R), identifiées par le test de mutation EGFR cobas réalisé de manière prospective dans un laboratoire centralisé sur un échantillon de biopsie ou de chirurgie.

Les patients ont été randomisés suivant un ratio 1:1 pour recevoir ce médicament (n = 339, 80 mg par voie orale une fois par jour) ou un placebo (n = 343) après récupération d'une intervention chirurgicale et le cas échéant d'une chimiothérapie adjuvante standard. Les patients ne recevant pas de chimiothérapie adjuvante ont été randomisés dans les 10 semaines et les patients recevant une chimiothérapie adjuvante dans les 26 semaines suivant la chirurgie. La randomisation a été stratifiée en fonction du type de mutation EGFR (Ex19del ou L858R), de l'origine ethnique (asiatique ou non asiatique) et du stade déterminé sur la base d'une ponction-biopsie transpariétale (pTNM) (IB ou II ou IIIA) selon l'AJCC 7ème édition. Le traitement a été administré jusqu'à récidive de la maladie, survenue d'une toxicité inacceptable, ou pendant 3 ans.

Le critère principal d'efficacité était la survie sans maladie (SSM) telle qu'évaluée par l'investigateur dans la population de patients stade II-IIIA. L'évaluation de la SSM par l'investigateur dans la population de patients stade IB-IIIA (population générale) étaient un critère secondaire d'efficacité. Les autres critères secondaires d'efficacité incluaient le taux de SSM, la survie globale (SG), le taux de SG et le délai de détérioration de la qualité de vie liée à la santé (health-related quality of life, HRQoL) SF-36.

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans la population globale de l'étude étaient : âge médian 63 ans (min-max : 30-86 ans), = 75 ans (11 %), femmes (70 %), asiatiques (64 %), n'ayant jamais fumé (72 %), indice de performance de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) de 0 (64 %) ou 1 (36 %), stade IB (31 %), stade II (34 %) et stade IIIA (35 %). Concernant le statut mutationnel EGFR, il y avait 55 % de délétions au niveau de l'exon 19 et 45 % de substitutions L858R au niveau de l'exon 21 ; 9 patients (1 %) étaient également porteurs d'une mutation T790M concomitante de novo. La majorité (60 %) des patients avaient reçu une
chimiothérapie adjuvante avant la randomisation (26 % IB ; 71 % IIA ; 73 % IIB ; 80 % IIIA). Au moment de l'analyse de la SSM, 205 (61 %) patients étaient toujours sous traitement. Sur les 73 (11 %) patients qui ont eu la possibilité d'aller au bout de la durée de traitement prévue dans l'étude de 3 ans, 40 (12 %) étaient dans le bras osimertinib et 33 (10 %) étaient dans le bras placebo. 37 patients ont présenté une récidive de la maladie sous ce médicament. Les sites de récidive les plus fréquemment rapportés ont été les suivants : poumon (19 patients) ; ganglions lymphatiques (10 patients) et système nerveux central (SNC) (5 patients). 157 patients ont présenté une récidive de la maladie sous placebo.

Les sites de récidive les plus fréquemment rapportés ont été les suivants : poumon (61 patients) ; ganglions lymphatiques (48 patients) et SNC (34 patients).

ADAURA a démontré une réduction statistiquement et cliniquement significative du risque de récidive de la maladie ou de décès chez les patients traités par ce médicament versus les patients de stade II – IIIA recevant le placebo. Des résultats similaires ont été observés dans la population de stade IBIIIA.

Les résultats d'efficacité d'ADAURA tels qu'évalués par l'investigateur sont résumés ci-dessous.

Résultats d'efficacité d'ADAURA tells qu'évalués par l'investigateur

. Population de stade II-IIIA - Osimertinib (N = 233) :

Survie sans maladie

- Nombre d'évènements (%)
. Population de stade II-IIIA - Osimertinib (N = 233) : 26 (11)
. Population de stade II-IIIA - Placebo(N = 237) : 130 (55)
. Population de stade IB-IIIA - Osimertinib (N = 339) : 37 (11)
. Population de stade IB-IIIA - Placebo(N = 343) : 159 (46)

- Récidive de la maladie (%)
. Population de stade II-IIIA - Osimertinib (N = 233) : 26 (11)
. Population de stade II-IIIA - Placebo(N = 237) : 129 (54)
. Population de stade IB-IIIA - Osimertinib (N = 339) : 37 (11)
. Population de stade IB-IIIA - Placebo(N = 343) : 157 (46)

- Décès (%)
. Population de stade II-IIIA - Osimertinib (N = 233) : 0 1 (0,4) 0 2 (0,6)
. Population de stade II-IIIA - Placebo(N = 237) : 0 1 (0,4) 0 2 (0,6)
. Population de stade IB-IIIA - Osimertinib (N = 339) : 0 1 (0,4) 0 2 (0,6)
. Population de stade IB-IIIA - Placebo(N = 343) : 0 1 (0,4) 0 2 (0,6)

- SSM médiane, mois (IC 95 %)
. Population de stade II-IIIA - Osimertinib (N = 233) : NC (38,8 ; NC)
. Population de stade II-IIIA - Placebo(N = 237) : 19,6 (16,6 ; 24,5)
. Population de stade IB-IIIA - Osimertinib (N = 339) : NC (NC ; NC)
. Population de stade IB-IIIA - Placebo(N = 343) : 27,5 (22,0 ; 35,0)

- HR (IC 99.06 %); valeur de p
. Population de stade II-IIIA - Osimertinib (N = 233) : 0,17 (0,11 ;0,26) ; < 0,0001 (a)
. Population de stade II-IIIA - Placebo(N = 237) : 0,17 (0,11 ;0,26) ; < 0,0001 (a)
. Population de stade IB-IIIA - Osimertinib (N = 339) : 0,20 (0,14 ; 0,30) ; < 0,0001 (b)
. Population de stade IB-IIIA - Placebo(N = 343) : 0,20 (0,14 ; 0,30) ; < 0,0001 (b)

- Taux de SSM à 12 mois (%) (IC 95 %)
. Population de stade II-IIIA - Osimertinib (N = 233) : 97 (94 ; 99)
. Population de stade II-IIIA - Placebo(N = 237) : 61 (54 ; 67)
. Population de stade IB-IIIA - Osimertinib (N = 339) : 97 (95 ; 99)
. Population de stade IB-IIIA - Placebo(N = 343) : 69 (63 ; 73)

- Taux de SSM à 24 mois (%) (IC 95 %)
. Population de stade II-IIIA - Osimertinib (N = 233) : 90 (84 ; 93)
. Population de stade II-IIIA - Placebo(N = 237) : 4 (37 ; 51)
. Population de stade IB-IIIA - Osimertinib (N = 339) : 89 (85 ; 92)
. Population de stade IB-IIIA - Placebo(N = 343) : 52 (46 ; 58)

- Taux de SSM à 36 mois (%) (IC 95 %) (c), (d)
. Population de stade II-IIIA - Osimertinib (N = 233) : 78 (65 ; 87)
. Population de stade II-IIIA - Placebo(N = 237) : 28 (19 ; 38)
. Population de stade IB-IIIA - Osimertinib (N = 339) : 79 (69 ; 86)
. Population de stade IB-IIIA - Placebo(N = 343) : 40 (32 ; 48)

HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance ; NC = non calculable

Les résultats de SSM sont basés sur l'évaluation de l'investigateur
Un HR < 1 est en faveur de ce médicament

La durée médiane de suivi pour la SSM était de 22,1 mois pour les patients recevant ce médicament, de 14,9 mois pour les patients recevant le placebo (population de stade II-IIIA) et de 16,6 mois pour les patients recevant le placebo (population de stade IB - IIIA).

Les résultats de SSM proviennent de l'analyse primaire (17 janvier 2020).
(a) Sur la base d'une analyse intermédiaire (33 % de maturité), une valeur de p < 0,0094 était nécessaire pour atteindre la signification statistique.
(b) Sur la base d'une analyse intermédiaire (29 % de maturité), une valeur de p < 0,0088 était nécessaire pour atteindre la signification statistique.
(c) Le nombre de patients à risque à 36 mois était de 18 dans le bras de ce médicament et de 9 dans le bras placebo (population de stade II-IIIA).
(c) Le nombre de patients à risque à 36 mois était de 27 dans le bras de ce médicament et de 20 dans le bras placebo (population de stade IB-IIIA).

L'analyse finale de la SG (date limite de recueil des données : 27 janvier 2023) a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients traités par ce médicament par rapport au placebo, tant dans la population de stade II-IIIA (100 événements de SG [21 % de maturité] ; HR = 0,49 ; IC 95,03 % : 0,33, 0,73 ; p = 0,0004) que pour la population globale (IB-IIIA ; 124 événements de SG [18% de maturité] ; HR = 0,49 ; IC 95,03 % : 0,34, 0,70 ; p < 0,0001). Pour les deux populations, la médiane de la SG n'a été atteinte dans aucun des deux groupes de traitement et les IC à 95 % n'étaient pas calculables. La durée médiane de suivi de la SG chez tous les patients était de 59,9 mois (population de stade II-IIIA) et de 60,4 mois (population de stade IB-IIIA) dans le groupe de ce médicament , et de 56,2 mois (population de stade II-IIIA) et de 59,4 mois (population de stade IB-IIIA) dans le groupe placebo.

Figure. Courbe de Kaplan-Meier de survie sans maladie chez les patients de stade II-IIIA telle qu'évaluée par l'investigateur (Cf. RCP)
Figure. Courbe de Kaplan-Meier de survie sans maladie chez les patients de stade IB-IIIA (population générale) telle qu'évaluée par l'investigateur (Cf. RCP)

Le bénéfice en termes de SSM de ce médicament par rapport au placebo était cohérent dans tous les sous-groupes prédéfinis analysés, y compris en fonction de l'origine ethnique, de l'âge, du sexe et du type de mutation EGFR (Ex19Del ou L858R).

Figure. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale chez les patients de stade IIIIIA (Cf. RCP)
Figure. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale chez les patients de stade IB-IIIA (population globale) (Cf. RCP)

Une analyse exploratoire de la SSM dans le SNC (délai de survenue d'une récidive dans le SNC ou du décès) pour les patients sous ce médicament versus les patients sous placebo a montré un HR de 0,18 (IC 95 % : 0,10 ; 0,33 ; p < 0,0001) pour la population générale (stade IB – IIIA).


* Résultats rapportés par les patients

La qualité de vie liée à la santé (health-related quality of life, HRQoL) dans ADAURA a été évaluée au moyen d'un questionnaire d'enquête de santé (Short Form (36) Health Survey version 2, SF-36v2). L'enquête SF-36v2 a été réalisée à 12 semaines, 24 semaines, puis toutes les 24 semaines par rapport à la date de la randomisation jusqu'à la fin ou l'arrêt du traitement. Dans l'ensemble, l'HRQoL a été maintenue dans les deux bras jusqu'à 30 mois, avec au moins 70 % des patients de stade II-IIIA ne présentant pas de détérioration cliniquement significative de la composante physique du SF-36 ou de décès (70 % versus 76 % pour ce médicament versus placebo), ou de la composante mentale du SF-36 ou de décès (70 % versus 71 % pour ce médicament versus placebo).

- Patients atteints d'un CBNPC avec mutation EGFR, localement avancé ou métastatique, précédemment non traités - FLAURA

L'efficacité et la sécurité de ce médicament dans le traitement des patients atteints d'un CBNPC avec mutation EGFR, localement avancé, non éligibles à la radiothérapie ou à la chirurgie à visée curative, ou métastatique, et n'ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur maladie avancée, ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus comparateur actif (FLAURA). Les échantillons de tissu tumoral des patients devaient présenter l'une des deux mutations EGFR fréquentes connues pour être associées à une sensibilité aux ITK EGFR (Ex19del ou L858R), identifiées par un test local ou central.

Les patients ont été randomisés suivant un ratio 1 :1 pour recevoir ce médicament (n = 279, 80 mg par voie orale une fois par jour) ou un comparateur ITK EGFR (n = 277 ; géfitinib 250 mg par voie orale une fois par jour ou erlotinib 150 mg par voie orale une fois par jour). La randomisation a été stratifiée en fonction du type de mutation EGFR (Ex19del ou L858R) et de l'origine ethnique (asiatique ou non asiatique). Les patients recevaient le traitement à l'étude jusqu'à intolérance au traitement, ou jusqu'à ce que l'investigateur détermine que le traitement n'apportait plus de bénéfice clinique au patient. Après une progression de la maladie, les patients recevant le comparateur ITK EGFR étaient autorisés à passer à un traitement en ouvert par ce médicament à condition que leurs échantillons tumoraux soient positifs pour la mutation T790M.

Le critère de jugement principal de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) telle qu'évaluée par l'investigateur.

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans la population globale de l'étude étaient : âge médian 64 ans (min-max : 26-93 ans), > ou = 75 ans (14 %), femmes (63 %), caucasiens (36 %), asiatiques (62 %), n'ayant jamais fumé (64 %), indice de performance de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) de 0 ou 1 (100 %), métastases osseuses (36 %), métastases viscérales extra-thoraciques (35 %), métastases au niveau du SNC (21 %, identifiées d'après le site de la lésion du SNC à l'inclusion, les antécédents médicaux, et/ou les antécédents chirurgicaux, et/ou les antécédents de radiothérapie sur des métastases au niveau du SNC).

Ce médicament a démontré une amélioration cliniquement significative et statistiquement très significative de la SSP par rapport au comparateur ITK EGFR (médiane de 18,9 mois et 10,2 mois, respectivement, HR = 0,46 ; IC 95 % : 0,37 ; 0,57 ; P <0,0001). Les résultats d'efficacité de FLAURA tels qu'évalués par l'investigateur sont résumés dans le Tableau 3, et la courbe de Kaplan-Meier pour la SSP est présentée dans la Figure 1. L'analyse finale de la survie globale (SG, 58 % de maturité) a montré une amélioration statistiquement significative avec un HR de 0,799 (IC 95,05% : 0,641 ; 0,997) et un allongement cliniquement significatif de la médiane de survie des patients randomisés dans le groupe de ce médicament par rapport à ceux du groupe comparateur ITK EGFR (Cf. Données ci-dessous). Une plus grande proportion de patients traités par ce médicament étaient en vie à 12, 18, 24 et 36 mois (89 %,81 %, 74 % et 54 % respectivement) versus les patients traités par le comparateur ITK EGFR (83 %, 71 %, 59 % et 44 % respectivement). L'analyse des critères de jugement postprogression a démontré que le bénéfice en termes de SSP était préservé avec les lignes de traitement ultérieures.

Paramètre d'efficacité

Survie sans progression

- Nombre d'événements (62 % de maturité)
. Osimertinib (N = 279) : 136 (49)
. Comparateur ITK EGFR (géfitinib ou erlotinib) (N = 277) : 206 (74)

- SSP médiane, mois (IC 95 %)
. Osimertinib (N = 279) : 18,9 (15,2 ; 21,4)
. Comparateur ITK EGFR (géfitinib ou erlotinib) (N = 277) : 10,2 (9,6 ; 11,1)

- HR (IC 95 %) ; valeur de P : 0,46 (0,37 ; 0,57) ; P <0,0001

Survie globale

- Nombre de décès, (58 % de maturité)
. Osimertinib (N = 279) : 155 (56)
. Comparateur ITK EGFR (géfitinib ou erlotinib) (N = 277) : 166 (60)

- SG médiane en mois (IC 95 %)
. Osimertinib (N = 279) : 38,6 (34,5 ; 41,8)
. Comparateur ITK EGFR (géfitinib ou erlotinib) (N = 277) : 31,8 (26,6 ; 36,0)

- HR (IC 95 %) ; valeur de P : 0,799 (0,641 ; 0,997) ; P = 0,0462 (t)

Taux de réponse objective

- Nombre de réponses (n), taux de réponse (IC 95 %)
. Osimertinib (N = 279) : 223 / 80 % (75 ; 85)
. Comparateur ITK EGFR (géfitinib ou erlotinib) (N = 277) : 210 / 76 % (70 ; 81)

- Odds ratio (IC 95 %) ; valeur de P : 1,3 (0,9 ; 1,9) ; P = 0,2421

Durée de la réponse (DR)

- DR médiane, mois (IC 95 %)
. Osimertinib (N = 279) : 17,2 (13,8 ; 22,0)
. Comparateur ITK EGFR (géfitinib ou erlotinib) (N = 277) : 8,5 (7,3 ; 9,8)

Seconde survie sans progression après le début du premier traitement suivant (SSP2)

- Nombre de patients sans deuxième progression (%)
. Osimertinib (N = 279) : 73 (26)
. Comparateur ITK EGFR (géfitinib ou erlotinib) (N = 277) : 106 (38)

- SSP2 médiane, mois (IC 95 %)
. Osimertinib (N = 279) : NC (23,7 ; NC)
. Comparateur ITK EGFR (géfitinib ou erlotinib) (N = 277) : 20,0 (18,0 ; NC)

- HR (IC 95 %) ; valeur de P : 0,58 (0,44 ; 0,78) ; P = 0,0004

Temps écoulé entre la randomisation et le premier traitement suivant ou le décès (TFST)

- Nombre de patients ayant eu un premier traitement ultérieur ou décédés (%)
. Osimertinib (N = 279) : 115 (41) 175 (63)
. Comparateur ITK EGFR (géfitinib ou erlotinib) (N = 277) : 175 (63)

- TFST médian, mois (IC 95 %)
. Osimertinib (N = 279) : 23,5 (22,0 ; NC)
. Comparateur ITK EGFR (géfitinib ou erlotinib) (N = 277) : 13,8 (12,3 ; 15,7)

- HR (IC 95 %) ; valeur de P : 0,51 (0,40 ; 0,64) ; P <0,0001

Temps écoulé entre la randomisation et le deuxième traitement suivant ou le décès (TSST)

- Nombre de patients ayant eu un deuxième traitement ultérieur ou décédés (%)
. Osimertinib (N = 279) : 75 (27)
. Comparateur ITK EGFR (géfitinib ou erlotinib) (N = 277) : 110 (40)

- TSST médian, mois (IC 95 %)
. Osimertinib (N = 279) : NC (NC ; NC)
. Comparateur ITK EGFR (géfitinib ou erlotinib) (N = 277) : 25,9 (20,0 ; NC)

- HR (IC 95 %) ; valeur de P : 0,60 (0,45 ; 0,80) ; P = 0,0005

HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance ; NC = non calculable

Les résultats de SSP, TRO, DR et SSP2 sont basés sur l'évaluation de l'investigateur selon les critères RECIST

(*) En se basant sur une réponse non confirmée

La durée médiane de suivi était de 15,0 mois pour les patients recevant TAGRISSO et de 9,7 mois pour les patients recevant le comparateur ITK EGFR

La durée médiane de suivi de la survie était de 35,8 mois pour les patients recevant TAGRISSO et de 27,0 mois pour les patients recevant le comparateur ITK EGFR

Les résultats de SSP, TRO, DR, SSP2, TFST et TSST proviennent de la date limite de recueil des données du 12 juin 2017.

Les résultats de SG proviennent de la date limite de recueil des données du 25 juin 2019.
Un HR< 1 est en faveur de ce médicament, un odds ratio >1 est en faveur de ce médicament

(t) Ajusté pour une analyse intermédiaire (25 % de maturité) une valeur de p <0,0495 était nécessaire pour atteindre la signification statistique
(1) Les résultats de TRO tels qu'évalués par le comité de relecture indépendant centralisé en aveugle (BICR) étaient cohérents avec ceux rapportés par l'évaluation de l'investigateur ; l'évaluation du TRO par le BICR était de 78 % (IC 95 % : 73 ; 83) sous ce médicament et 70 % (IC 95 % : 65 ; 76) sous comparateur ITK EGFR.

Figure. Courbes de Kaplan-Meier de survie sans progression telle qu'évaluée par l'investigateur dans FLAURA (Cf. RCP)
Figure. Courbes de Kaplan-Meier de survie globale dans FLAURA (Cf. RCP)

Le bénéfice en termes de SSP de ce médicament par rapport au comparateur ITK EGFR était cohérent dans tous les sous-groupes prédéfinis analysés, y compris en fonction de l'origine ethnique, de l'âge, du sexe, des antécédents tabagiques, du statut des métastases au niveau du SNC à l'inclusion dans l'étude et du type de mutation EGFR (délétion dans l'exon 19 ou L858R).


* Données d'efficacité sur les métastases au niveau du SNC dans l'étude FLAURA

Les patients avec des métastases au niveau du SNC ne requérant pas de traitement par des stéroïdes et présentant un état neurologique stable depuis au moins 2 semaines après la fin du traitement définitif et de la corticothérapie étaient éligibles à la randomisation dans l'étude FLAURA. Sur 556 patients, 200 patients disposaient d'un scanner cérébral à l'inclusion. Une évaluation par le BICR de ces scanners a donné un sous-groupe de 128/556 (23 %) patients avec des métastases au niveau du SNC et ces données sont résumées dans les Données 4. L'évaluation de l'efficacité sur le SNC selon les critères RECIST v1.1 dans l'étude FLAURA a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP au niveau du SNC (HR = 0,48 ; IC 95 % 0,26 ; 0,86 ; P = 0,014).

Efficacité sur le SNC évaluée par le BICR chez les patients avec des métastases au niveau du SNC sur un scanner cérébral effectué à l'inclusion dans FLAURA

Survie sans progression au niveau du SNC (1)

- Nombre d'événements (%)
. Osimertinib - N = 61 : 18 (30)
. Comparateur ITK EGFR (géfitinib ou erlotinib) - N = 67 : 30 (45)
- Médiane, mois (IC 95 %)
. Osimertinib - N = 61 : NC (16,5 ; NC)
. Comparateur ITK EGFR (géfitinib ou erlotinib) - N = 67 : 13,9 (8,3 ; NC)
- HR (IC 95 %) ; valeur de P : 0,48 (0,26 ; 0,86) ; P = 0,014 (t)
- Sans progression au niveau du SNC et en vie à 6 mois (%) (IC 95 %)
. Osimertinib - N = 61 : 87 (74 ; 94)
. Comparateur ITK EGFR (géfitinib ou erlotinib) - N = 67 : 71 (57 ; 81)
- Sans progression au niveau du SNC et en vie à 12 mois (%) (IC 95 %)
. Osimertinib - N = 61 : 77 (62 ; 86)
. Comparateur ITK EGFR (géfitinib ou erlotinib) - N = 67 : 56 (42 ; 68)

HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance ; NC = non calculable

Un HR< 1 est en faveur de ce médicament, un odds ratio >1 est en faveur de ce médicament

(1) SSP au niveau du SNC selon les critères RECIST v1.1 déterminée par le BICR SNC (lésions au niveau du SNC
mesurables et non mesurables à l'inclusion d'après le BICR) n = 61 pour ce médicament et n = 67 pour le comparateur ITK EGFR ; les réponses sont non confirmées

Une analyse en sous-groupes pré-spécifiée de la SSP basée sur le statut des métastases au niveau du SNC (identifiées d'après le site de la lésion du SNC à l'inclusion, les antécédents médicaux, et/ou les antécédents chirurgicaux, et/ou les antécédents de radiothérapie sur des métastases au niveau du SNC) à l'inclusion dans l'étude a été réalisée dans FLAURA et est montrée dans la Figure 2. Quel que soit le statut des lésions du SNC à l'inclusion dans l'étude, les patients du bras de ce médicament ont présenté un bénéfice en termes d'efficacité par rapport à ceux du bras comparateur ITK EGFR, et il y a eu moins de patients présentant de nouvelles lésions du SNC dans le bras TAGRISSO que dans le bras comparateur ITK EGFR (ce médicament, 11/279 [3,9 %] versus comparateur ITK EGFR, 34/277 [12,3 %]). Dans le sous-groupe de patients sans lésion du SNC à l'inclusion, il y a eu moins de nouvelles lésions du SNC dans le bras de ce médicament que dans le bras comparateur ITK EGFR (7/226 [3,1 %] vs. 15/214 [7,0 %], respectivement).

Figure 2. SSP globale telle qu'évaluée par l'investigateur selon le statut des métastases au niveau du SNC à l'inclusion dans l'étude, courbe de Kaplan-Meier (analyse complète) dans FLAURA (Cf. RCP)


* Résultats Rapportés par les Patients

Les symptômes rapportés par les patients et la qualité de vie liée à la santé (HRQL) ont été collectés électroniquement en utilisant le questionnaire EORTC QLQ-C30 et son module du cancer du poumon
(EORTC QLQ-LC13). Le LC13 a été initialement réalisé une fois par semaine pendant les 6 premières semaines, puis toutes les 3 semaines avant et après progression. Le C30 a été évalué toutes les 6 semaines avant et après progression. À l'inclusion, aucune différence n'a été observée au niveau des symptômes rapportés par les patients, des capacités physiques ou de la HRQL entre les bras TAGRISSO et comparateur ITK EGFR (géfitinib ou erlotinib). L'observance au cours des 9 premiers mois a été généralement bonne (=70 %) et similaire dans les deux bras.


* Analyse des symptômes clés du cancer du poumon

Les données recueillies de l'inclusion au mois 9 ont montré des améliorations similaires dans les groupes de ce médicament et comparateur ITK EGFR pour les cinq symptômes primaires RRP pré-spécifiés (toux, dyspnée, douleur thoracique, fatigue et perte d'appétit), l'amélioration de la toux ayant atteint le seuil établi de pertinence clinique. Jusqu'au mois 9, il n'y a pas eu de différence cliniquement significative au niveau des symptômes rapportés par les patients entre les groupes de ce médicament et comparateur ITK EGFR (définie par une différence > ou = 10 points).

La HRQL et l'analyse de l'amélioration des fonctions physiques

Des améliorations similaires dans la plupart des fonctions physiques et du statut global de santé / HRQL ont été observés dans les deux groupes, indiquant un état de santé général des patients amélioré. Jusqu'au mois 9, il n'y a pas de différence cliniquement significative entre les groupes de ce médicament et comparateur ITK EGFR pour ce qui est des fonctions physiques ou de l'HRQL.


* Patients CBNPC positif T790M pré-traités – AURA3

L'efficacité et la sécurité d'osimertinib dans le traitement des patients avec un CBNPC T790M localement avancé ou métastatique dont la maladie a progressé sous ou après un traitement par un ITK EGFR, ont été démontrées dans une étude de Phase 3 (AURA3) randomisée, en ouvert, et contrôlée par un traitement actif. Tous les patients devaient avoir un CBNPC positif à la mutation T790M mis en évidence par le test de mutation EGFR cobas réalisé dans un laboratoire central avant randomisation. Le statut mutationnel T790M a également été évalué en utilisant l'ADNct extrait d'un échantillon de plasma recueilli lors de la sélection. Le critère principal d'efficacité était la survie sans progression (SSP) telle qu'évaluée par l'investigateur. Les critères secondaires d'efficacité incluaient le TRO, la DR et la survie globale (SG) tels qu'évalués par l'investigateur.

Les patients ont été randomisés suivant un ratio 2 : 1 (osimertinib : doublet de chimiothérapie à base de platine) pour recevoir osimertinib (n = 279) ou un doublet de chimiothérapie à base de platine (n = 140). La randomisation a été stratifiée en fonction de l'origine ethnique (asiatique et non-asiatique).

Les patients du bras osimertinib recevaient osimertinib 80 mg par voie orale une fois par jour jusqu'à intolérance au traitement, ou jusqu'à ce que l'investigateur détermine que le traitement n'était plus cliniquement bénéfique au patient. La chimiothérapie consistait en 500 mg/m2 de pemetrexed avec du carboplatine AUC5 ou du pemetrexed 500 mg/m2 avec du cisplatine 75 mg/m2 le Jour 1 de chaque cycle de 21 jours jusqu'à 6 cycles. Les patients dont la maladie n'avait pas progressé après 4 cycles de chimiothérapie à base de platine pouvaient recevoir un traitement de maintenance par le pemetrexed (500 mg/m2 de pemetrexed le Jour 1 de chaque cycle de 21 jours). Les sujets dans le bras chimiothérapie qui avaient une progression radiologique objective (selon l'investigateur et confirmée par une revue centrale indépendante d'imagerie) avaient la possibilité de débuter le traitement par osimertinib.

La démographie et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans la population globale de l'étude étaient : âge médian 62 ans, > ou = 75 ans (15 %), femmes (64 %), caucasiens (32 %), asiatiques (65 %), n'ayant jamais fumé (68 %), score d'état général de l'OMS de 0 ou 1 (100%). Cinquante quatre pourcents (54 %) des patients avaient des métastases viscérales extra-thoraciques, dont 34 % avec des métastases du SNC (identifié par les sites de lésion du SNC à l'inclusion, antécédents médicaux, et/ou antécédents chirurgicaux, et/ou antécédents de radiothérapie sur des métastases du SNC) et 23 % avec des métastases hépatiques. Quarante-deux pourcents (42 %) des patients avaient des métastases osseuses.

AURA3 a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP des patients traités par ce médicament en comparaison à la chimiothérapie. Les résultats d'efficacité d'AURA3 tels qu'évalués par l'investigateur sont résumés ci-dessous, et la courbe de Kaplan-Meier pour la SSP est présentée ci-dessous. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les bras traitements au moment de l'analyse finale de la SG.

Données 4. Résultats d'efficacité AURA3 tels qu'évalués par l'investigateur

Paramètre d'efficacité

-> Survie sans progression

- Nombre d'Evènements (% maturité)
. Osimertinib (N = 279) : 140 (50)
. Chimiothérapie (N = 140) : 110 (79)
- SSP médiane, Mois (IC 95 %)
. Osimertinib (N = 279) : 10,1 (8,3 ; 12,3)
. Chimiothérapie (N = 140) : 4,4 (4,2 ; 5,6)
- HR (95% IC) ; valeur de P
. Osimertinib (N = 279) : 0,30 (0,23 ; 0,41) ; valeur de P <0,001
. Chimiothérapie (N = 140) : 0,30 (0,23 ; 0,41) ; valeur de P <0,001

-> Survie globale (SG) (1)

- Nombre de décès (% maturité)
. Osimertinib (N = 279) : 188 (67,4)
. Chimiothérapie (N = 140) : 93 (66,4)

- SG médiane, Mois (IC 95 %)
. Osimertinib (N = 279) : 26,8 (23,5 ; 31,5)
. Chimiothérapie (N = 140) : 22,5 (20,2 ; 28,8)

- HR (IC 95 %) ; valeur de P
. Osimertinib (N = 279) : 0,87 (0,67 ; 1,13) ; P = 0,277
. Chimiothérapie (N = 140) : 0,87 (0,67 ; 1,13) ; P = 0,277

-> Taux de Réponse Objective (2)

- Nombre de réponses, Taux de réponse (IC 95 %)
. Osimertinib (N = 279) : 197 - 71 % (65 ; 76)
. Chimiothérapie (N = 140) : 44 - 31 % (24 ; 40)

- Odds ratio (IC 95 %) ; valeur de P
. Osimertinib (N = 279) : 5,4 (3,5 ; 8,5) ; valeur de P <0,001
. Chimiothérapie (N = 140) : 5,4 (3,5 ; 8,5) ; valeur de P <0,001

-> Durée de réponse (DR) (2)

- Médiane, Mois (IC 95 %)
. Osimertinib (N = 279) : 9,7 (8,3 ; 11,6)
. Chimiothérapie (N = 140) : 4,1 (3,0 ; 5,6)

HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance ; NC = non calculable ; SG = survie globale
Tous les résultats d'efficacité sont basés sur l'évaluation de l'investigateur selon RECIST
(1) L'analyse finale de SG a été réalisée à 67 % de maturité. L'IC du HR avait été ajusté pour les analyses intermédiaires précédentes. L'analyse de SG n'a pas été ajustée aux effets potentiellement confondants du crossover (99 [71 %] patients dans le bras chimiothérapie ont reçu un traitement ultérieur par l'osimertinib).
(2) Les résultats de TRO et DR tels qu'évalués par l'investigateur étaient cohérents avec ceux rapportés par le comité de relecture indépendant centralisé en aveugle (BICR) ; l'évaluation du TRO par le BICR était de 64,9 % [IC 95 % : 59,0, 70,5] sous osimertinib et 34,3 % [IC 95 % : 26,5 ; 42,8] sous chimiothérapie ; l'évaluation de la DR par le BICR était 11,2 mois (IC 95 % : 8,3 ; NC) sous osimertinib et 3,1 mois (IC 95 % : 2,9 ; 4,3) sous chimiothérapie.

Figure. Courbes de Kaplan-Meier de Survie Sans Progression telle qu'évaluée par l'investigateur dans AURA3 (Cf. RCP)

Une analyse de sensibilité de la SSP a été conduite par un comité de relecture indépendant centralisé en aveugle (BICR) et a montré une SSP médiane de 11,0 mois avec osimertinib en comparaison à 4,2 mois sous chimiothérapie. Cette analyse a démontré un effet du traitement cohérent (HR 0,28 ; IC 95 % : 0,20 ; 0,38) avec celui observé lors de l'évaluation par l'investigateur.

Des améliorations cliniquement significatives de la SSP avec des HRs de moins de 0,50 en faveur des patients recevant TAGRISSO en comparaison à ceux recevant la chimiothérapie étaient systématiquement observées dans tous les sous-groupes pré-définis analysés, incluant l'origine ethnique, l'âge, le sexe, les antécédents tabagiques et la mutation EGFR (délétion de l'exon 19 et L858R).

- Données d'efficacité sur les métastases du SNC dans l'étude AURA3

Les patients avec des métastases cérébrales asymptomatiques et stables ne requérant pas de traitement par des stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement dans l'étude étaient éligibles à la randomisation dans l'étude. Une évaluation par le BICR de l'efficacité au niveau du SNC selon les critères RECIST v1.1 dans le sous-groupe de 116/419 (28 %) patients identifiés comme ayant des métastases au niveau du SNC sur un scanner cérébral à l'inclusion sont résumés dans les données 5.

Données 5. Efficacité sur le SNC évaluée par le BICR chez les patients avec des métastases du SNC sur un scanner cérébral effectué à l'inclusion dans AURA3

-> Taux de réponse objective au niveau du SNC (1)

- Paramètre d'efficacité : Taux de réponse objective au niveau du SNC % (n/N) (IC 95 %)
. Osimertinib : 70 % (21/30) (51 ; 85)
. Chimiothérapie : 31 % (5/16) (11 % ; 59 %)

- Odds ratio (IC 95 %) ; valeur de P : 5,1 (1,4 ; 21) ; 0,015

- Paramètre d'efficacité : Durée de la réponse au niveau du SNC (2)
DR SNC médiane, mois (IC 95 %)
. Osimertinib : 8,9 (4,3 ; NC)
. Chimiothérapie : 5,7 (NC ; NC)

- Paramètre d'efficacité : Taux de contrôle de la maladie (TCM) au niveau du SNC

Taux de contrôle de la maladie au niveau du SNC
. Osimertinib : 87 % (65/75) (77 ; 93)
. Chimiothérapie : 68 % (28/41) (52 ; 82)

- Odds ratio (IC 95 %) ; valeur de P : 3 (1,2 ; 7,9) ; 0,021

- Paramètre d'efficacité : Survie sans progression au niveau du SNC3 N = 75 N = 41
Nombre d'évènements (% maturité)
. Osimertinib : 19 (25)
. Chimiothérapie : 16 (39)

- SNC SSP médiane, Mois (IC 95 %)
. Osimertinib : 11,7 (10 ; NC)
. Chimiothérapie : 5,6 (4,2 ; 9,7)

HR (IC 95 %) ; valeur de P : 0,32 (0,15 ; 0,69) ; 0,004

(1) Le taux de réponse objective au niveau du SNC et la durée de réponse selon RECIST v1.1 déterminés par le
BICR SNC dans la population dont la réponse est évaluable (lésions au niveau du SNC mesurables à
l'inclusion par le BICR) n = 30 pour osimertinib et n = 16 pour la Chimiothérapie
(2) En se basant uniquement sur les patients répondeurs ; la DR est définie comme le temps entre la date de la
première réponse documentée (réponse complète ou réponse partielle) jusqu'à progression ou survenue d'un
décès ; le TCM est défini comme la proportion de patients répondeurs (réponse complète ou réponse
partielle), ou une maladie stable > ou = 6 semaines
(3) La Survie Sans Progression au niveau du SNC selon RECIST v1.1 et déterminée par le BICR SNC dans
l'analyse complète de la population (lésions au niveau SNC mesurables et non-mesurables à l'inclusion par
le BICR) n = 75 pour osimertinib et n = 41 pour la Chimiothérapie

Un HR<1 favorise osimertinib

Une analyse du sous-groupe pré-spécifié sur la SSP basé sur le statut des métastases du SNC à l'inclusion dans l'étude a été réalisée dans AURA3 et est montrée dans la Figure 2.

Figure 2. SSP globale telle qu'évaluée par l'investigateur par statut de métastases au niveau du SNC à l'inclusion dans l'étude, courbe de Kaplan-Meier (analyse complète) dans AURA3 (Cf. RCP)

AURA3 a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients recevant osimertinib en comparaison à ceux recevant la chimiothérapie indépendamment du statut de métastases au niveau du SNC à l'inclusion dans l'étude.

- Résultats Rapportés par les Patients
Les symptômes rapportés par les patients et la HRQL ont été collectés électroniquement en utilisant EORTC QLQ-C30 et le module du cancer du poumon (EORTC QLQ-LC13). Le LC13 a été initialement réalisé une fois par semaine pour les 6 premières semaines, puis toutes les 3 semaines avant et après progression. Le C30 a été évalué toutes les 6 semaines avant et après progression.

- Analyse des symptômes clés du cancer du poumon
Osimertinib a amélioré les symptômes de cancer du poumon rapportés par les patients en comparaison avec la chimiothérapie en démontrant une différence statistiquement significative dans le changement moyen à l'inclusion versus la chimiothérapie pendant la période globale depuis la randomisation jusqu'à 6 mois pour 5 symptômes primaires RRP pré-spécifiés (perte d'appétit, toux, douleur thoracique, dyspnée, et fatigue) comme montré dans les données 6.

Données 6. Modèle Mixte de Mesures Répétées – symptômes clés du cancer du poumon – changement moyen depuis l'inclusion chez les patients osimertinib en comparaison avec la chimiothérapie

-> Perte d'appétit

- Bras Osimertinib (279)
. N : 239
. Moyenne aj : -5,51
. Différence estimée (IC 95 %) : -8,24 (-12,88 ; 3,60)
. Valeur de p : p <0,001

- Bras Chimiothérapie (140)
. N : 97
. Moyenne aj : 2,73
. Différence estimée (IC 95 %) : -8,24 (-12,88 ; 3,60)
. Valeur de p : p <0,001

-> Toux

- Bras Osimertinib (279)
. N : 228
. Moyenne aj : -12,22
. Différence estimée (IC 95 %) :-5,53 (-8,89 ; -2,17)
. Valeur de p : p <0,001

- Bras Chimiothérapie (140)
. N : 113
. Moyenne aj : -6,69
. Différence estimée (IC 95 %) :-5,53 (-8,89 ; -2,17)
. Valeur de p : p <0,001

-> Douleur thoracique

- Bras Osimertinib (279)
. N : 228
. Moyenne aj : -5,15
. Différence estimée (IC 95 %) : -5,36 (-8,20 ; -2,53)
. Valeur de p : p <0,001

- Bras Chimiothérapie (140)
. N : 113
. Moyenne aj : 0,22
. Différence estimée (IC 95 %) : -5,36 (-8,20 ; -2,53)
. Valeur de p : p <0,001

-> Dyspnée

- Bras Osimertinib (279)
. N : 228
. Moyenne aj : -5,61
. Différence estimée (IC 95 %) : -7,09 (-9,86 ; -4,33)
. Valeur de p : p <0,001

- Bras Chimiothérapie (140)
. N :113
. Moyenne aj : 1,48
. Différence estimée (IC 95 %) : -7,09 (-9,86 ; -4,33)
. Valeur de p : p <0,001

-> Fatigue

- Bras Osimertinib (279)
. N : 239
. Moyenne aj : -5,68
. Différence estimée (IC 95 %) : -10,39 (-14,55 ; -6,23)
. Valeur de p : p <0,001

- Bras Chimiothérapie (140)
. N : 97
. Moyenne aj : 4,71
. Différence estimée (IC 95 %) : -10,39 (-14,55 ; -6,23)
. Valeur de p : p <0,001

La moyenne ajustée et les différences estimées ont été obtenues par l'analyse d'un Modèle Mixte de Mesures Répétées (MMMR). Le modèle inclut le patient, le traitement, la visite, l'interaction traitement-par-visite, le score de symptôme à l'inclusion, le score d'interaction de symptômes à l'inclusion par visite et a utilisé une matrice de covariance non structurée.

- La HRQL et l'analyse de l'amélioration des fonctions physiques
Les patients sous osimertinib avaient des chances significativement plus importantes d'atteindre une amélioration cliniquement significative supérieure ou égale à 10 points sur le score de santé globale et fonctions physiques du questionnaire EORTC-C30 en comparaison avec la chimiothérapie pendant la durée de l'étude l'Odds Ratio (OR) du statut global de santé : 2,11 ; (IC 95 % 1,24 ; 3,67 ; p = 0,007) ; réponse globale de fonction physique 2,79 (IC 95 % 1,50 ; 5,46 ; p = 0,002).

- Patients CBNPC pré-traités positif T790M– AURAex et AURA2
Deux études cliniques en ouvert, monobras, AURAex (cohorte d'extension de phase 2, (n = 201)) et AURA2 (n = 210) ont été conduites chez des patients atteints d'un cancer bronchique positif pour la mutation EGFR T790M, et qui ont progressé lors d'un ou plusieurs traitement(s) systémique(s) antérieur(s), incluant un ITK-EGFR. Tous les patients devaient être atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR T790M identifiée par le test de mutation de l'EGFR cobas réalisé dans un laboratoire centralisé avant le traitement. Le statut mutationnel T790M a aussi été évalué rétrospectivement en utilisant l'ADNct extrait d'un échantillon de plasma recueilli lors de la sélection.
Tous les patients ont reçu osimertinib à une dose de 80 mg une fois par jour. Le critère primaire de jugement de l'efficacité de ces deux essais était le TRO selon les critères RECIST v1.1, tel qu'évalué par un comité de relecture indépendant centralisé en aveugle (BICR). Les critères de jugement secondaires de l'efficacité étaient la durée de réponse (DR), et la survie sans progression (SSP).

Les caractéristiques initiales de la population globale étudiée (AURAex et AURA2) étaient les suivantes : âge médian de 63 ans, 13 % des patients étaient âgés de > ou = 75 ans, 68 % étaient des femmes, 36 % étaient caucasiens, et 60 % étaient asiatiques. Tous les patients avaient reçu au moins une ligne de traitement antérieure. Trente-et-un pourcents (31 %) (N = 129) avaient reçu 1 ligne de traitement antérieure (traitement par ITK-EGFR uniquement), 69 % (N = 282) avaient reçu 2 lignes ou plus de traitements antérieurs. Soixante-douze pourcents (72 %) des patients n'avaient jamais fumé, 100 % des patients présentaient un indice de performance OMS (Organisation Mondiale de la
Santé) de 0 ou 1. Cinquante-neuf pourcents (59 %) des patients avaient des métastases viscérales extra-thoraciques dont 39 % de métastases au niveau SNC (identifiées par site de lésion SNC à l'inclusion, historique médical, et/ou antécédents chirurgicaux et/ou antécédents de radiothérapie pour des métastases du SNC) et 29 % avec des métastases hépatiques. Quarante-sept pourcents (47 %) des patients avaient des métastases osseuses. La durée médiane du suivi était de 12,6 mois pour la survie sans progression.

Chez les 411 patients pré-traités positifs EGFR à la mutation T790M, le TRO total évalué par un comité de relecture indépendant centralisé en aveugle (BICR) était de 66 % (IC 95 % : 61 ; 71). Chez les patients avec une réponse confirmée par le BICR, la durée de réponse médiane était de 12,5 mois (IC 95 % : 11,1 ; NE). Le TRO du BICR dans AURAex était de 62 % (IC 95 % : 55 ; 68) et de 70 % (IC 95 % : 63 ; 77) dans AURA2. La SSP médiane était de 11,0 mois IC 95 % (9,6 ; 12,4)

Des taux de réponse objective évalués par le BICR supérieurs à 50 % ont été observés dans tous les sous-groupes prédéfinis analysés, y compris en fonction de la ligne de traitement, de l'origine ethnique, de l'âge et de la région.

Dans la population évaluable pour une réponse, 85 % (223/ 262) disposaient d'une réponse documentée au moment de la première évaluation (6 semaines) ; 94 % (247/ 262) disposaient d'une réponse documentée lors de la seconde évaluation (12 semaines).

- Données d'efficacité sur les métastases du SNC dans les études de Phase 2 (AURAex et AURA2)
Une évaluation du BICR de l'efficacité sur le SNC selon RECISTv 1.1 a été réalisée dans un sousgroupe de 50 (sur 411) patients identifiés comme ayant des métastases au niveau du SNC mesurables sur le scanner cérébral à l'inclusion. Un TRO au niveau du SNC de 54 % (27/50 patients ; IC 95 % : 39,3 ; 68,2) a été observé avec 12 % de ces réponses étant des réponses complètes.

Les études cliniques n'ont pas été conduites chez les patients atteints d'un CBNPC et porteurs de la mutation EGFR T790M de novo.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le CBNPC (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Les paramètres pharmacocinétiques de l'osimertinib ont été caractérisés chez des sujets sains et des patients atteints d'un CBNPC. D'après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance plasmatique apparente de l'osimertinib est de 14,3 L/h, son volume de distribution apparent est de 918 L et sa demi-vie terminale est d'environ 44 heures. L'ASC et la Cmax ont augmenté de manière proportionnelle à la dose dans l'intervalle de 20 à 240 mg. L'administration d'osimertinib une fois par jour se traduit par une accumulation d'un facteur 3 environ avec un état d'équilibre atteint après 15 jours. À l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques (circulantes) se maintiennent dans les limites d'un facteur 1,6 sur l'intervalle de 24 heures entre deux administrations.


* Absorption

Après administration orale de ce médicament, les concentrations plasmatiques maximales d'osimertinib ont été atteintes avec un tmax médian (min-max) de 6 (3-24) heures, plusieurs pics ayant été observés au cours des 24 premières heures chez certains patients. La biodisponibilité absolue de ce médicament est de 70 % (IC à 90 % 67 ; 73). D'après une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients à la dose de 80 mg, l'alimentation n'a pas d'impact cliniquement significatif sur la biodisponibilité de l'osimertinib (augmentation de l'ASC de 6 % (IC à 90 % -5 ; 19) et diminution de la Cmax de 7 % (IC à 90 % -19 ; 6)). Chez des volontaires sains ayant pris un comprimé de 80 mg et chez qui le pH gastrique était augmenté par l'administration d'oméprazole pendant 5 jours, l'exposition à l'osimertinib n'a pas été affectée (augmentation de l'ASC et de la Cmax de 7 % et 2 %, respectivement), avec l'IC à 90 % du taux d'exposition compris dans la limite de 80 à 125 %.


* Distribution

Le volume moyen de distribution estimé dans la population à l'état d'équilibre (Vss/F) de l'osimertinib est de 918 L, indiquant une distribution tissulaire importante. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques de l'osimertinib est de 94,7 % (5,3 % libre). Il a également été démontré que l'osimertinib se lie de manière covalente aux protéines plasmatiques chez le rat et l'être humain, à la sérum-albumine humaine et aux hépatocytes chez le rat et l'être humain.


* Biotransformation

Des études in vitro indiquent que l'osimertinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. Cependant, avec les données actuelles disponibles, des voies métaboliques alternatives ne peuvent être complètement exclues. D'après des études in vitro, 2 métabolites pharmacologiquement actifs (AZ7550 et AZ5104) ont successivement été identifiés dans le plasma d'espèces précliniques et chez l'Homme après l'administration par voie orale d'osimertinib ; l'AZ7550 a montré un profil pharmacologique similaire à celui de ce médicament tandis que l'AZ5104 a montré une plus grande activité à la fois sur l'EGFR muté et l'EGFR de type sauvage. Les deux métabolites sont apparus lentement dans le plasma après l'administration de ce médicament aux patients, avec un tmax médian (min-max) de 24 (4-72) et de 24 (6-72) heures, respectivement. Dans le plasma humain, la forme inchangée d'osimertinib représentait 0,8 %, les 2 métabolites contribuant pour 0,08 % et 0,07 % à la radioactivité totale avec la majorité de la radioactivité étant liée de manière covalente aux protéines plasmatiques. La moyenne géométrique de l'exposition pour l'AZ5104 et l'AZ7550, sur la base de l'ASC, correspondait pour chacun à environ 10 % de l'exposition à l'osimertinib à l'état d'équilibre. La voie métabolique principale de l'osimertinib était l'oxydation et la désalkylation. Au moins 12 composants ont été observés dans les échantillons urinaires et fécaux humains groupés, avec 5 composants représentant > 1 % de la dose, dont l'osimertinib sous forme inchangée, l'AZ5104 et l'AZ7550, qui représentaient environ 1,9, 6,6 et 2,7 % de la dose tandis qu'un adduit cystéinyle (M21) et un métabolite inconnu (M25) représentaient 1,5 % et 1,9 % de la dose, respectivement.

D'après des études in vitro, l'osimertinib est un inhibiteur compétitif des CYP3A4/5 mais pas des CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 2E1 aux concentrations cliniquement pertinentes. D'après des études in vitro, l'osimertinib n'est pas un inhibiteur de l'UGT1A1 et de l'UGT2B7 aux concentrations cliniquement pertinentes au niveau hépatique. L'inhibition intestinale de l'UGT1A1 est possible, mais l'impact clinique est inconnu.


* Élimination

Après une dose orale unique de 20 mg, 67,8 % de la dose a été retrouvée dans les fèces (1,2 % sous forme inchangée) tandis que 14,2 % de la dose administrée (0,8 % sous forme inchangée) a été retrouvée dans les urines sur une collection d'échantillons réalisée pendant 84 jours. L'osimertinib sous forme inchangée correspondait à environ 2 % de l'élimination, dont 0,8 % dans les urines et 1,2 % dans les fèces.


* Interactions avec les protéines de transport

Des études in vitro ont montré que l'osimertinib n'est pas un substrat de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3. In vitro, l'osimertinib n'inhibe pas l'OAT1, l'OAT3, l'OATP1B1, l'OATP1B3, MATE1, OCT2 et la MATE2K aux concentrations cliniquement pertinentes.

D'après des études in vitro, l'osimertinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP mais, aux doses thérapeutiques, il est peu probable que cela entraîne des interactions cliniquement significatives. D'après des données in vitro, l'osimertinib est un inhibiteur de la BCRP et de la P-gp (Cf. rubrique "Interactions").


* Effets de l'osimertinib sur la P-gp et la BCRP

D'après des études in vitro, l'osimertinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP, mais il est peu probable que cela entraîne des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes de l'osimertinib aux doses cliniques avec des substances actives. D'après des données in vitro, l'osimertinib est un inhibiteur de la BCRP et de la P-gp (Cf. rubrique "Interactions").


* Populations particulières

Dans une analyse pharmacocinétique de population (n = 1367), aucune relation cliniquement significative n'a été identifiée entre l'exposition prévue à l'état d'équilibre (ASCss) et l'âge (de 25 à 91 ans), le sexe (65 % de femmes), l'origine ethnique (patients caucasiens, asiatiques, japonais, chinois et non asiatiques-non caucasiens), la ligne de traitement et le statut tabagique des patients (n = 34 fumeurs, n = 419 anciens fumeurs). L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que le poids corporel était une covariable significative, avec une modification attendue de moins de 20 % de l'ASCss de l'osimertinib sur un intervalle de poids corporels allant respectivement de 88 kg à 43 kg (quantiles de 95 % à 5 %) par rapport à l'ASCss pour le poids corporel médian de 61 kg. En prenant en considération les valeurs extrêmes du poids corporel, de < 43 kg à > 88 kg, les taux du métabolite AZ5104 allaient de 11,8 % à 9,6 % alors que ceux de l'AZ7550 allaient de 12,8 % à 8,1 %, respectivement. En se basant sur une analyse PK de la population, l'albumine sérique a été identifiée comme une covariable significative avec une modification attendue de l'ASCss de l'osimertinib <30 % dans l'intervalle d'albumine de 29 à 46 g/L respectivement (quantiles de 95 % à 5 %) en comparaison à l'ASC ss de 39 g/L de l'albumine médiane à l'inclusion. Ces modifications d'exposition dues aux différences de poids corporel ou de l'albumine à l'inclusion ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.

- Insuffisance hépatique
L'osimertinib est éliminé principalement par le foie. Dans une étude clinique, chez des patients présentant différents types de tumeurs solides avancées associés à une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A, score moyen = 5,3 ; n = 7) ou une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B, score moyen = 8,2 ; n = 5) il n'a pas été observé d'augmentation de l'exposition au traitement par rapport à des patients avec une fonction hépatique normale (n=10) après une dose unique de 80 mg de TAGRISSO. Le ratio des moyennes géométriques (IC 90 %) de l'ASC et du Cmax de l'osimertinib étaient de 63,3 % (47,3 ; 84,5) et 51,4 % (36,6 ; 72,3) chez des patients avec une insuffisance
hépatique légère et de 68,4 % (49,6 ; 94,2) et 60,7 % (41,6 ; 88,6) chez des patients avec une insuffisance hépatique modérée ; pour le métabolite AZ5104, l'ASC et le Cmax étaient de 66,5 % (43,4 ; 101,9) et 66,3 % (45,3 ; 96,9) chez des patients avec une insuffisance hépatique légère et de 50,9 % (31,7 ; 81,6) et 44,0 % (28,9 ; 67,1) chez des patients avec une insuffisance hépatique modérée, en comparaison avec l'exposition de patients avec une fonction hépatique normale. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, aucune relation n'a été observée entre les marqueurs de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine) et l'exposition à l'osimertinib. La sérum albumine, marqueur de l'insuffisance hépatique, a montré un effet sur la pharmacocinétique de l'osimertinib. Les études cliniques qui ont été conduites ont exclu les patients avec des ASAT ou ALAT > 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), ou, si cela était dû au cancer sous-jacent, > 5,0 x LSN ou avec une bilirubine totale > 1,5 x LSN. Lors d'une analyse pharmacocinétique sur 134 patients présentant une insuffisance hépatique légère, 8 patients avec une insuffisance hépatique modérée et 1216 patients présentant une fonction hépatique normale, les expositions à l'osimertinib étaient similaires. Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Cf. rubrique "Posologie").

- Insuffisance rénale
Dans une étude clinique, la comparaison des patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr de 15 à moins de 30 mL/min ; n=7) aux patients dont la fonction rénale est normale (CLcr supérieure ou égale à 90 mL/min ; n=8) après une dose unique de 80 mg de ce médicament par voie orale a montré une augmentation d'un facteur 1,85 de l'ASC (IC 90 % ; 0,94 ; 3,64) et une augmentation d'un facteur 1,19 de la Cmax (IC 90 % ; 0,69 ; 2,07). De plus, d'après une analyse pharmacocinétique de population portant sur 593 patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr de 60 à moins de 90 ml/min), 254 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLcr de 30 à moins de 60 ml/min), 5 patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr de 15 à moins de 30 ml/min) et 502 patients présentant une fonction rénale normale (supérieure ou égale à 90 ml/min), les expositions à l'osimertinib étaient similaires. Les patients présentant une CLcr inférieure ou égale à 10 ml/min n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.

Les principaux résultats observés dans les études de toxicologie en administration répétée chez le rat et le chien étaient, entre autres, des altérations atrophiques, inflammatoires et/ou dégénératives au niveau de l'épithélium de la cornée (associé à des transparences et des opacités cornéennes chez les chiens lors de l'examen ophtalmique), du tractus gastro-intestinal (y compris la langue), de la peau et de l'appareil reproducteur chez les mâles et les femelles avec des modifications secondaires de la rate. Ces observations ont été faites à des concentrations plasmatiques inférieures à celles observées chez les patients à la dose thérapeutique de 80 mg. Les anomalies relevées après 1 mois de traitement ont été largement réversibles dans le mois qui a suivi l'arrêt du traitement à l'exception de récupération partielle pour quelques modifications de la cornée.

Une dégénérescence des fibres du cristallin a été constatée dans l'étude de 104 semaines de carcinogénicité chez le rat à des expositions 0,2 fois supérieures à l'ASC mesurée chez l'homme, à la dose clinique recommandée de 80 mg une fois par jour. Des opacités du cristallin ont été constatées pour la première fois à partir de la semaine 52 de cette étude, et ont montré une augmentation progressive de l'incidence et de la sévérité avec l'augmentation de la durée d'administration. La pertinence clinique de cette observation ne peut être exclue.

L'osimertinib a pénétré la barrière hémato-encéphalique intacte du singe cynomolgus (voie intraveineuse), du rat et de la souris (administration orale).

Les données non-cliniques indiquent que l'osimertinib et son métabolite (AZ5104) inhibent le canal h-ERG, et un allongement de l'intervalle QTc ne peut être exclu.

L'osimertinib n'a pas entraîné d'altérations génétiques dans les essais in vitro et in vivo. L'osimertinib n'a pas montré de potentiel cancérogène après une administration orale chez des souris transgéniques Tg rasH2 pendant 26 semaines.

Une incidence accrue de lésions vasculaires prolifératives (hyperplasie angiomateuse et hémangiome) dans le ganglion lymphatique mésentérique a été observée dans l'étude de cancérogénicité de 104 semaines chez le rat, à des expositions 0,2 fois supérieures à l'ASC mesurée à la dose clinique recommandée de 80 mg une fois par jour, et il est peu probable qu'elle soit pertinente pour l'Homme.


* Toxicité sur la reproduction

Des altérations dégénératives ont été notées au niveau des testicules chez le rat et le chien exposés à l'osimertinib pendant = 1 mois et une réduction de la fertilité des rats mâles après une exposition à l'osimertinib pendant 3 mois a été observée. Ces observations ont été faites aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes. Les anomalies testiculaires observées après 1 mois de traitement ont été réversibles chez le rat ; cependant, une conclusion définitive sur la réversibilité de ces lésions chez le chien ne peut pas être établie.

D'après les études chez les animaux, la fertilité chez les femelles peut être affectée par le traitement par osimertinib. Dans les études de toxicologie en administration répétée, une incidence accrue d'anœstrus, de dégénérescence du corps jaune dans les ovaires et d'amincissement de l'épithélium vaginal et utérin a été relevée chez des rates exposées à l'osimertinib pendant > ou = 1 mois aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes. Les anomalies ovariennes observées après 1 mois de traitement ont été réversibles. Dans une étude sur la fertilité chez les rates, l'administration d'osimertinib à 20 mg/kg/jour (environ équivalent à la dose clinique quotidienne recommandée de 80 mg) n'a pas eu d'effets sur le cycle d'ovulation ni sur le nombre de femelles tombant enceintes, mais a causé des morts embryonnaires précoces. Ces résultats ont montré des signes de réversibilité après un mois sans traitement.

Dans une étude modifiée de développement embryo-foetal chez le rat, l'osimertinib a entraîné une embryolétalité lorsqu'il a été administré à des rates gravides avant l'implantation embryonnaire. Ces effets ont été observés à une dose tolérée par la mère de 20 mg/kg, soit une exposition équivalente à l'exposition à la dose de 80 mg par jour recommandée chez l'Homme (d'après l'ASC totale). L'exposition aux doses de 20 mg/kg et plus pendant l'organogénèse a provoqué une réduction du poids des foetus mais aucun effet indésirable sur la morphologie externe ou viscérale des fœtus n'a été observé. Quand l'osimertinib a été administré à des rates gravides tout au long de la gestation puis au début de l'allaitement, une exposition à l'osimertinib et à ses métabolites pouvait être démontrée chez les jeunes allaités, une réduction de la survie des jeunes ainsi qu'un ralentissement de leur croissance (aux doses de 20 mg/kg et plus).

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription hospitalière réservée aux spécialistes et services cancérologie et oncologie médicale.

Ce médicament en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, avec mutation EGFR T790M.

Ce médicament en monothérapie est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices EGFR.

Ce médicament en monothérapie est indiqué dans le traitement adjuvant après résection tumorale complète des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade IB - IIIA avec mutations activatrices du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) par délétion de l'exon 19 ou substitution de
l'exon 21 (L858R) - (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Ce médicament est administré par voie orale. Le comprimé doit être avalé entier avec de l'eau et ne doit être ni écrasé, ni divisé, ni mâché.

Si le patient est incapable d'avaler le comprimé, le comprimé peut dans un premier temps être dispersé dans 50 ml d'eau non gazeuse. Le comprimé doit être mis, sans être écrasé, dans l'eau, remué jusqu'à dispersion et la dispersion obtenue immédiatement bue. Un demi-verre d'eau additionnel doit être ajouté afin de s'assurer qu'aucun résidu ne reste et être ensuite immédiatement bu. Aucun autre liquide ne doit être ajouté.

Si une administration par sonde nasogastrique est nécessaire, le même processus que décrit précédemment doit être suivi, mais en utilisant des volumes de 15 ml pour la dispersion initiale et de 15 ml pour le rinçage des résidus. Les 30 ml de liquide obtenus doivent être administrés conformément aux instructions du fabriquant de la sonde nasogastrique avec des rinçages appropriés à l'eau. La dispersion et les résidus doivent être administrés au plus tard 30 minutes après avoir mis le comprimé dans l'eau.


* Comment prendre ce médicament (Cf. Notice)

Ce médicament se prend par voie orale. Avalez le comprimé entier avec de l'eau. Vous ne devez ni écraser, ni diviser, ni mâcher le comprimé.

- Prenez ce médicament chaque jour au même moment.
- Vous pouvez prendre ce médicament avec ou sans nourriture.

Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé, vous pouvez le mélanger dans de l'eau :
- Mettez le comprimé dans un verre.
- Ajoutez 50 ml (environ deux-tiers d'un verre plein) d'eau plate (non gazeuse)– n'utilisez pas d'autres liquides.
- Remuez jusqu'à ce que le comprimé se soit dispersé en très petites particules – le comprimé ne sera pas complètement dissous.
- Buvez le liquide immédiatement.
- Pour être certain d'avoir pris tout le médicament, rincez le verre complètement avec de nouveau 50 ml d'eau et buvez-le.


* Si vous avez pris plus de ce médicament que vous n'auriez dû (Cf. Notice)

Si vous avez pris plus que votre dose normale, contactez immédiatement votre médecin ou rendezvous
à l'hôpital le plus proche.


* Si vous oubliez de prendre ce médicament (Cf. Notice)

Si vous oubliez une dose, prenez-là dès que vous vous en rendez compte. Cependant, s'il reste moins de 12 heures avant la dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante au moment habituel.


* Si vous arrêtez de prendre ce médicament (Cf. Notice)

N'arrêtez pas de prendre ce médicament sans l'avis de votre médecin. Il est important de prendre ce médicament chaque jour, aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible

La sécurité et l'efficacité de ce médicament n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par l'osimertinib.

L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par ce médiament

Les patients doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins 2 mois après l'arrrêt du traitement pour les femmes et 4 mois après l'arrêt du traitement pour les hommes.

Les patients doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins 2 mois après l'arrrêt du traitement pour les femmes et 4 mois après l'arrêt du traitement pour les hommes.

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Le millepertuis ne doit pas être utilisé en association avec ce médicament (Cf. rubrique "Interactions").

Il convient de faire preuve de prudence lors du traitement de patients présentant une insuffisance rénale sévère et terminale

Les patients doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins 2 mois après l'arrrêt du traitement pour les femmes et 4 mois après l'arrêt du traitement pour les hommes.

Les patients doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins 2 mois après l'arrrêt du traitement pour les femmes et 4 mois après l'arrêt du traitement pour les hommes.

* Évaluation du statut mutationnel EGFR

Lorsque l'utilisation d'osimertinib est envisagée comme traitement adjuvant après résection tumorale complète chez des patients atteints d'un CBNPC, il est important que le statut mutationnel EGFR positif (délétions au niveau de l'exon 19 (Ex19del) ou substitutions L858R au niveau de l'exon 21 (L858R)) atteste de l'éligibilité au traitement. Un test validé doit être réalisé dans un laboratoire clinique en utilisant l'ADN tumoral provenant d'un échantillon de tissu obtenu par biopsie ou chirurgie.

Lorsque l'utilisation d'osimertinib est envisagée comme traitement d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, il est important que le statut mutationnel EGFR positif soit déterminé. Un test validé doit être réalisé en utilisant soit l'ADN tumoral provenant d'un échantillon de tissu soit l'ADN tumoral circulant (ADNtc) obtenu à partir d'un échantillon de plasma.

Un statut mutationnel EGFR positif (mutations activatrices de l'EGFR pour le traitement de première ligne ou mutations T790M après progression pendant ou après un traitement par ITK EGFR) déterminé en utilisant soit un test tissulaire soit un test plasmatique indique l'éligibilité au traitement par osimertinib. Cependant, si un test d'ADNtc plasmatique est utilisé et que le résultat est négatif, il est conseillé de procéder à un suivi en réalisant un test tissulaire chaque fois que possible en raison du risque de faux-négatifs associé au test plasmatique.

Seuls des tests robustes, fiables et sensibles et dont l'utilité a été démontrée pour la détermination du statut mutationnel EGFR de l'ADN tumoral (provenant d'un échantillon de tissu ou du plasma) doivent être utilisés.


* Pneumopathie Interstitielle Diffuse (PID)

Des cas de PID ou d'effets indésirables à type de pneumopathie interstitielle diffuse (p. ex. pneumopathie inflammatoire) sévères, menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été observés chez des patients traités par osimertinib dans les études cliniques. La plupart des cas se sont améliorés ou se sont résolus avec l'interruption du traitement. Les patients présentant des antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse, de pneumopathie interstitielle diffuse médicamenteuse, de pneumopathie radique ayant nécessité un traitement par corticoïdes, ou tout signe de pneumopathie interstitielle diffuse cliniquement active ont été exclus des études cliniques (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Des PID ou des effets indésirables à type de PID ont été rapportés chez 3,8 % des 1479 patients ayant reçu osimertinib dans les études ADAURA, FLAURA et AURA. Cinq cas d'issue fatale ont été rapportés en situation localement avancée ou métastatique. Aucun cas d'issue fatale n'a été rapporté en situation adjuvante. L'incidence des pneumopathies interstitielles diffuses était de 11,3 % chez les patients d'origine ethnique japonaise, de 1,8 % chez les patients d'origine ethnique asiatique et de 2,5 % chez les patients non-asiatiques (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Une évaluation attentive de tous les patients avec un début aigu et/ ou une aggravation inexpliquée des symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre) doit être effectuée pour exclure une pneumopathie interstitielle diffuse. Le traitement avec ce médicament doit être interrompu pendant l'évaluation de ces symptômes. Si une pneumopathie interstitielle diffuse est diagnostiquée, osimertinib doit être arrêté et un traitement approprié doit être initié si nécessaire. La réintroduction d'osimertinib doit être envisagée pour chaque patient uniquement après une évaluation minutieuse des bénéfices attendus au regard des risques encourus.


* Réactions indésirables cutanées sévères

Des cas de Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) liés à un traitement par ce médicament ont été rapportés à des fréquences rare et inconnue, respectivement. Toute initiation de traitement devra être précédée par une sensibilisation des patients aux signes et symptômes du SJS et de la NET. Si des signes ou symptômes suggérant un SJS ou une NET apparaissent, ce médicament doit être interrompu. Le traitement par ce médicament doit être interrompu immédiatement en cas de diagnostic de SJS ou de NET.


* Allongement de l'intervalle QTc

Un allongement de l'intervalle QTc survient chez les patients traités par osimertinib. L'allongement de l'intervalle QTc peut conduire à une augmentation du risque de tachyarythmies ventriculaires (p. ex. torsade de pointes) ou de mort subite. Aucun événement arythmique n'a été rapporté dans les études ADAURA, FLAURA ou AURA (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients présentant des anomalies cliniquement importantes du rythme et de la conduction, telles que mesurées par un électrocardiogramme (ECG) de repos (p. ex. intervalle QTc supérieur à 470 msec), ont été exclus de ces études (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Si possible, l'utilisation d'osimertinib chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital doit être évitée. Une surveillance périodique par électrocardiogrammes (ECGs) et par un dosage des électrolytes doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, des anomalies du bilan électrolytique, ou chez les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Le traitement doit être interrompu chez les patients présentant un intervalle QTc supérieur à 500 ms sur au moins 2 ECGs distincts jusqu'à ce que l'intervalle QTc soit inférieur à 481 ms ou revienne à sa valeur de référence si l'intervalle QTc de référence était supérieur ou égal à 481 ms, puis reprendre le traitement par osimertinib à une dose réduite, comme indiqué ci-dessus. L'osimertinib doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent un allongement de l'intervalle QTc conjointement avec l'un des éléments suivants : torsade de pointes, tachycardie ventriculaire polymorphe, signes/symptômes d'arythmie grave.


* Modifications de la contractilité cardiaque

Lors des études cliniques, une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de
10 points de pourcentage ou plus aboutissant à une FEVG inférieure à 50 % est survenue chez 3,2 % (40/1233) des patients traités avec ce médicament pour lesquels une valeur de référence et au moins une évaluation de suivi de la FEVG étaient disponibles. Chez les patients avec des facteurs de risque cardiaque et ceux avec des maladies pouvant affecter la FEVG, une surveillance cardiaque, incluant une évaluation de la FEVG avant et pendant le traitement, devrait être envisagée. Chez les patients développant des signes/symptômes cardiaques significatifs pendant le traitement, une surveillance cardiaque incluant une évaluation de la FEVG devrait être envisagée. Dans une étude contrôlée versus placebo, conduite en situation adjuvante (ADAURA), 1,6 % (5/312) des patients traités par ce médicament et 1,5 % (5/331) des patients recevant le placebo ont présenté une diminution de la FEVG supérieure ou égale à 10 % et une diminution à moins de 50 %.


* Kératite

Une kératite a été rapportée chez 0,7 % (n = 10) des 1479 patients traités par osimertinib dans les études ADAURA, FLAURA et AURA. Les patients présentant des signes et symptômes aigus ou s'aggravant suggérant une kératite tels que : inflammation de l'oeil, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision trouble, douleur oculaire et/ou oeil rouge, devraient être adressés rapidement à un spécialiste en ophtalmologie (Cf. rubrique "Posologie").


* Anémie aplastique

De rares cas d'anémie aplastique, y compris des cas mortels, ont été rapportés en association avec le traitement par osimertinib. Avant d'initier le traitement, les patients doivent être informés des signes et symptômes de l'anémie aplastique, y compris, mais sans s'y limiter : fièvre persistante, ecchymoses, saignements, pâleur, infections et fatigue. En cas d'apparition de signes et de symptômes évocateurs d'une anémie aplastique, une surveillance étroite du patient et l'interruption ou l'arrêt du traitement par osimertinib doivent être envisagés. L'osimertinib doit être arrêté définitivement chez les patients présentant une anémie aplastique confirmée (Cf. rubrique "Posologie").


* Age et poids

Les patients âgés (> 65 ans) ou les patients de faible poids (< 50 kg) peuvent avoir un risque plus élevé de présenter des effets indésirables de grade 3 ou plus. Une surveillance étroite est recommandée chez ces patients (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium".

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'osimertinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (embryoléthalité, diminution de la croissance foetale, et mort néonatale, Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). D'après son mécanisme d'action et les données précliniques, l'osimertinib peut être nocif pour le foetus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par l'osimertinib.

- Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par ce médicament. Les patients doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins 2 mois après l'arrrêt du traitement pour les femmes et 4 mois après l'arrêt du traitement pour les hommes. Un risque de diminution de l'exposition aux contraceptifs hormonaux ne peut être exclu.

- Fertilité
Il n'y a pas de données sur l'effet de ce médicament sur la fertilité humaine. Les résultats des études chez l'animal ont montré que l'osimertinib avait des effets sur les organes reproducteurs mâles et femelles et qu'il pouvait altérer la fertilité (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Le passage de l'osimertinib/métabolites dans le lait maternel humain n'est pas connu. Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de l'osimertinib/métabolites dans le lait chez l'animal. Cependant, l'osimertinib et ses métabolites ont été détectés chez les jeunes animaux allaités et il a été observé une croissance réduite ainsi qu'une diminution de leur survie (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par ce médicament.

Ce médicament n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.