Classe pharmacothérapeutique : psycholeptiques, autres antipsychotiques. Code ATC : N05AX13

Ce médicament contient un mélange racémique de palipéridone (+) et (-).


* Mécanisme d'action

La palipéridone est un agent sélectif bloquant les effets des monoamines, dont les propriétés pharmacologiques sont différentes de celles des neuroleptiques conventionnels. La palipéridone se lie fortement aux récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 et dopaminergiques D2. La palipéridone bloque également les récepteurs alpha 1-adrénergiques et à un moindre degré, les récepteurs histaminergiques H1 et alpha 2-adrénergiques. L'activité pharmacologique des énantiomères (+) et (-) de la palipéridone est qualitativement et quantitativement comparable.

La palipéridone ne se lie pas aux récepteurs cholinergiques. Bien que la palipéridone soit un puissant antagoniste D2, qui est considéré comme responsable de l'effet bénéfique sur les symptômes positifs de la schizophrénie, elle entraîne moins de catalepsie et diminue moins la motricité que les neuroleptiques conventionnels. L'antagonisme sérotoninergique central dominant peut diminuer la capacité de la palipéridone à induire des effets indésirables extrapyramidaux.


* Efficacité clinique

L'efficacité de ce médicament dans le traitement d'entretien de la schizophrénie chez les patients traités de manière appropriée par injections mensuelles de palmitate de palipéridone pendant au moins quatre mois et dont les deux dernières doses étaient au même dosage a été évaluée au cours d'une étude randomisée à long terme en double aveugle, contrôlée versus placebo, évaluant l'arrêt du traitement et une étude à long terme de non infériorité, en double aveugle, contrôlée versus comparateur. Pour les deux études, le critère principal était la rechute.

Au cours de l'étude randomisée, à long terme, évaluant l'arrêt du traitement, 506 sujets adultes répondant aux critères DSM-IV de la schizophrénie ont été inclus dans la phase de transition, en ouvert et traités par injections mensuelles de palmitate de palipéridone à doses variables administrées dans le muscle deltoïde ou fessier (50-150 mg) pendant 17 semaines (adaptations de dose réalisées aux semaines 5 et 9). Un total de 379 sujets ont ensuite reçu une dose unique de ce médicament dans le muscle deltoïde ou fessier pendant la phase en ouvert de stabilisation (la dose était 3,5 fois la dernière dose mensuelle de palmitate de palipéridone). Les sujets considérés comme cliniquement stables à l'issue de la phase de stabilisation d'une durée de 12 semaines étaient randomisés (randomisation 1:1) pour être traités par ce médicament ou placebo dans une phase à durée variable en double aveugle (la dose de ce médicament était identique à la dernière dose reçue durant la phase de stabilisation ; cette dose est restée inchangée pendant la phase en double aveugle). Durant cette période, 305 sujets stabilisés de manière symptomatique ont été randomisés afin de poursuivre le traitement par ce médicament (n = 160) ou placebo (n = 145) jusqu'à une rechute, un arrêt prématuré ou la fin de l'étude. Le critère primaire d'efficacité était le délai avant la première rechute. Cette étude a pris fin sur la base d'une analyse intermédiaire préalablement planifiée après randomisation de 283 patients et observation de 42 évènements de rechute.

D'après l'analyse finale (N = 305), 42 patients (29,0%) du groupe placebo et 14 patients (8,8%) du groupe traité par ce médicament ont présenté une rechute durant la phase en double aveugle. Le hazard ratio a été de 3,81 (IC 95% : 2,08 ; 6,99) indiquant une réduction de 74% du risque de rechute avec ce médicament par rapport au placebo.
Une différence significative (p < 0,0001) dans le délai avant rechute en faveur de ce médicament a été constatée entre les deux groupes de traitement. Le délai avant rechute du groupe placebo (médiane de 395 jours) était significativement plus court que pour le groupe traité par ce médicament (la médiane n'a pas pu être estimée du fait du faible pourcentage de patients en rechute [8,8%]).

Au cours de l'étude de non-infériorité, 1 429 patients répondant aux critères DSM-IV de la schizophrénie en phase aiguë (valeur de référence moyenne du score PANSS total : 85,7) ont été inclus dans la phase en ouvert et traités par injections mensuelles de palmitate de palipéridone pendant 17 semaines. La dose pouvait être adaptée (c'est-à-dire 50 mg, 75 mg, 100 mg ou 150 mg) aux semaines d'injection 5 et 9 et le site d'injection pouvait être le muscle deltoïde ou fessier. Pour les sujets répondant aux critères de randomisation aux semaines 14 et 17, 1 016 ont été randomisés (1:1) afin de poursuivre les injections mensuelles de palmitate de palipéridone ou d'instaurer les injections trimestrielles de palmitate de palipéridone à une dose égale à 3,5 fois la dose de l'injection mensuelle de palmitate de palipéridone administrée aux semaines 9 et 13, et ce pendant 48 semaines. Les patients ont reçu ce médicament une fois tous les 3 mois et le placebo injectable tous les autres mois afin de maintenir l'aveugle. Le critère principal d'efficacité de l'étude était le pourcentage de patients sans rechute à la fin de la phase des 48 semaines en double aveugle sur la base de l'estimation par la méthode Kaplan-Meier à 48 semaines (injection trimestrielle de palmitate de palipéridone : 91,2%, injection mensuelle de palmitate de palipéridone : 90,0%). Le délai médian de rechute dans chaque groupe n'a pas pu être estimé du fait du faible pourcentage de patients en rechute.
La différence (IC 95%) entre les groupes de traitement était de 1,2% (-2,7% ; 5,1%), répondant au critère de non infériorité, sur la base d'une marge de -10%. Ainsi, le traitement par ce médicament était non inférieur à l'injection mensuelle de palmitate de palipéridone. Les améliorations du fonctionnement, évaluées en utilisant l'échelle Personal and Social Performance (PSP), qui ont été observées durant la phase de stabilisation en ouvert ont été maintenues durant la phase en double aveugle pour les deux groupes de traitement.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique de schizophrénie. Cf. rubrique "Posologie" pour des informations concernant l'usage pédiatrique

* Absorption et distribution

En raison de sa solubilité extrêmement faible dans l'eau, la formulation trimestrielle de palmitate de palipéridone se dissout lentement après une injection intramusculaire avant d'être hydrolysé en palipéridone et absorbé dans la circulation sanguine. La libération de la substance active démarre dès le jour 1 et dure au moins 18 mois.

Les données présentées dans ce paragraphe reposent sur l'analyse pharmacocinétique de population. Après administration d'une dose unique par voie intramusculaire de ce médicament, les concentrations plasmatiques de palipéridone augmentent graduellement pour atteindre des concentrations plasmatiques maximales à un Tmax médian de 30-33 jours. Après injection intramusculaire de doses de 175 à 525 mg de ce médicament dans le muscle deltoïde, en moyenne, une Cmax plus élevée de 11-12% a été observée en comparaison avec les injections réalisées dans le muscle fessier. Le profil de libération et le schéma posologique de ce médicament aboutissent au maintien prolongé des concentrations thérapeutiques. L'exposition totale à la palipéridone après administration de ce médicament a été dose proportionnelle dans un intervalle de doses allant de 175 à 525 mg et approximativement doseproportionnelle pour la Cmax. Le ratio moyen pic/vallée à l'état d'équilibre pour une dose de ce médicament était de 1,6 après l'administration dans le muscle fessier et de 1,7 après l'administration dans le muscle deltoïde.

La liaison aux protéines plasmatiques de la palipéridone racémique est de 74%.

Après l'administration de ce médicament, les énantiomères (+) et (-) de la palipéridone s'interconvertissent atteignant un ratio d'ASC (+) sur (-) d'environ 1,7- 1,8.


* Biotransformation et élimination

Lors d'une étude utilisant de la 14C-palipéridone orale à libération immédiate, une semaine après l'administration d'une dose orale unique de 1 mg de 14C-palipéridone à libération immédiate, 59% de la dose a été excrétée sous forme inchangée dans les urines, indiquant que la palipéridone n'est pas extensivement métabolisée au niveau hépatique. Environ 80% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et 11% dans les fèces. Quatre voies métaboliques ont été identifiées in vivo, aucune d'entre elles ne concerne plus de 10% de la dose : déalkylation, hydroxylation, déshydrogénation et coupure du noyau benzisoxazole. Bien que les études in vitro suggèrent un rôle du CYP2D6 et du CYP3A4 dans le métabolisme de la palipéridone, il n'existe pas de preuve in vivo que ces isoenzymes jouent un rôle significatif dans le métabolisme de la palipéridone. Les analyses de pharmacocinétique de population n'ont indiqué aucune différence notoire sur la clairance apparente de la palipéridone après l'administration de palipéridone orale entre les métaboliseurs rapides et les métaboliseurs lents des substrats du CYP2D6. Les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que la palipéridone n'inhibe pas de façon substantielle le métabolisme des médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450, incluant CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP3A5.

Des études in vitro ont montré que la palipéridone est un substrat de la P-gp et un inhibiteur faible de la P-gp à des concentrations élevées. Aucune donnée in vivo n'est disponible et la signification clinique n'est pas connue.

D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie apparente médiane de la palipéridone après l'administration de ce médicament dans l'intervalle de doses 175-525 mg allait de 84 à 95 jours après injections dans le muscle deltoïde et de 118 à 139 jours après injection dans le muscle fessier.


* Injection trimestrielle de palmitate de palipéridone à action prolongée versus autres formulations de palipéridone

Ce médicament est conçu pour délivrer la palipéridone sur une période trimestrielle alors que l'injection est mensuelle pour le palmitate de palipéridone mensuel. Ce médicament, administré en utilisant une dose 3,5 fois plus élevée que la dose correspondante de palmitate de palipéridone mensuel (Cf. rubrique "Posologie", conduit à des expositions à la palipéridone comparables à celles obtenues avec des doses mensuelles équivalentes de palmitate de palipéridone mensuel ou des doses quotidiennes équivalentes de palipéridone en comprimés à libération prolongée. L'intervalle d'exposition pour ce médicament est inclus dans l'intervalle d'exposition pour les dosages approuvés des comprimés à libération prolongée de palipéridone.


* Insuffisance hépatique

La palipéridone n'est pas extensivement métabolisée au niveau hépatique. Bien que ce médicament n'ait pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Dans une étude sur la palipéridone orale chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh : classe B), les concentrations plasmatiques de la palipéridone libre étaient comparables à celles des sujets sains. La palipéridone n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.


* Insuffisance rénale

Ce médicament n'a pas été systématiquement étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
L'élimination d'une dose orale unique de 3 mg de palipéridone sous forme de comprimé à libération prolongée a été étudiée chez des sujets présentant différents degrés de fonction rénale. L'élimination de la palipéridone décroît avec la diminution de la clairance estimée de la créatinine. Chez les sujets avec une fonction rénale altérée, la clairance totale de la palipéridone était réduite de 32% en moyenne en cas d'insuffisance rénale légère (ClCr = 50 à < 80 ml/min), de 64% en cas d'insuffisance rénale modérée (ClCr = 30 à < 50 ml/min) et de 71% en cas d'insuffisance rénale sévère (ClCr = 10 à< 30 ml/min), ce qui correspondait à une augmentation moyenne de l'exposition (ASCinf) de 1,5, 2,6 et 4,8 fois, respectivement, par rapport à des sujets sains.


* Sujet âgé

L'analyse pharmacocinétique de population n'a pas mis en évidence de différences pharmacocinétiques liées à l'âge.


* Indice de masse corporelle (IMC)/poids corporel

Des Cmax inférieures ont été observées chez les sujets en surpoids et obèses. A l'état d'équilibre apparent avec ce médicament , les concentrations minimales étaient comparables entre les sujets de poids normal, en surpoids et obèses.


* Origine ethnique

L'analyse de pharmacocinétique de population n'a pas mis en évidence de différences pharmacocinétiques liées à l'origine ethnique.


* Sexe

L'analyse de pharmacocinétique de population n'a pas mis en évidence de différences pharmacocinétiques liées au sexe.


* Tabagisme

D'après des études in vitro utilisant des enzymes hépatiques humaines, la palipéridone n'est pas un substrat du CYP1A2 ; le tabagisme ne devrait donc pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique de la palipéridone. L'effet du tabagisme sur la pharmacocinétique de la palipéridone n'a pas été étudié avec ce médicament . Une analyse de pharmacocinétique de population basée sur des données de la palipéridone orale sous forme de comprimés à libération prolongée a montré une exposition à la palipéridone légèrement plus faible chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. Il est peu probable que la différence soit cliniquement significative.

Les études toxicologiques à doses répétées réalisées avec le palmitate de palipéridone injecté par voie intramusculaire (formulation mensuelle) et la palipéridone administrée oralement chez le rat et le chien ont montré des effets principalement pharmacologiques, tels que la sédation et des effets sur les glandes mammaires et l'appareil génital médiés par la prolactine. Chez les animaux traités avec le palmitate de palipéridone, une réaction inflammatoire a été observée au niveau du site d'injection intramusculaire. La formation d'abcès est survenue occasionnellement.

Au cours des études de reproduction chez le rat avec la rispéridone orale, qui est extensivement convertie en palipéridone chez le rat et l'Homme, des effets indésirables ont été observés sur le poids de naissance et la survie des progénitures. Aucune embryotoxicité ou malformation n'a été observée après l'administration intramusculaire du palmitate de palipéridone à des rats gravides jusqu'à la dose la plus élevée (160 mg/kg/jour), correspondant à 2,2 fois l'exposition chez l'Homme à la dose maximale recommandée de 525 mg. D'autres antagonistes dopaminergiques, lorsqu'ils ont été administrés à des animaux gravides, ont entraîné des effets délétères sur les capacités d'apprentissage et le développement moteur des progénitures.

Le palmitate de palipéridone et la palipéridone n'ont pas été génotoxiques. Au cours d'études de cancérogénèse réalisées avec la rispéridone orale chez le rat et la souris, des augmentations de l'incidence des adénomes hypophysaires (souris), des adénomes du pancréas endocrine (rat), et de la glande mammaire (chez les deux espèces) ont été observées. Le potentiel cancérogène du palmitate de palipéridone injecté par voie intramusculaire a été évalué chez le rat. Une augmentation statistiquement significative des adénocarcinomes des glandes mammaires chez les rats femelles à 10, 30 et 60 mg/kg/mois a été observée. Les rats mâles ont montré une augmentation statistiquement significative des adénomes et des carcinomes des glandes mammaires à 30 et 60 mg/kg/mois, ce qui correspond à 0,6 et 1,2 fois l'exposition chez l'Homme à la dose maximale recommandée de 525 mg. Ces tumeurs peuvent être liées à un antagonisme D2 dopaminergique prolongé et à une hyperprolactinémie. La signification de ces données tumorales chez les rongeurs en termes de risque pour l'espèce humaine est inconnue.