Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux ; Code ATC : non encore attribué.


* Mécanisme d'action

Avélumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre le ligand de la protéine de mort programmée 1 (PD-L1). Avélumab se lie au PD-L1 et bloque l'interaction entre le PD-L1 et ses récepteurs, PD-1 (protéine de mort programmée 1) et B7.1. Cela conduit à la suppression des effets inhibiteurs du PD-L1 sur les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, rétablissant ainsi les réponses anti-tumorales des lymphocytes T.

Il a également été montré qu'avélumab induisait une lyse directe des cellules tumorales par les cellules Natural Killer (NK) via la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (CCDA).


* Efficacité et sécurité cliniques

- Carcinome à cellules de Merkel (étude EMR100070-003)
L'efficacité et la sécurité d'avélumab ont été évaluées dans le cadre de l'étude EMR100070-003, une étude en deux parties. La partie A était une étude multicentrique monobras menée chez des patients atteints de CCM métastatique confirmé histologiquement, dont la maladie avait progressé pendant ou après une chimiothérapie administrée pour traiter les métastases à distance et qui présentaient une espérance de vie de plus de 3 mois. La partie B incluait des patients atteints de CCM métastatique confirmé histologiquement n'ayant jamais reçu de traitement systémique dans le cadre de la maladie métastatique.

Les patients présentant des métastases actives ou des antécédents de métastases dans le système nerveux central (SNC), une maladie auto-immune active ou antérieure, des antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 années précédentes, une greffe d'organe, une affection nécessitant un traitement immunosuppresseur ou une infection active par le VIH, ou une hépatite B ou C ont été exclus.

Les patients ont reçu avélumab à la dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Les patients présentant une progression radiologique de la maladie non associée à une détérioration clinique significative, c'est-à-dire les patients ne présentant pas de nouveaux symptômes ou d'aggravation des symptômes existants, dont l'indice de performance n'a pas évolué depuis plus de deux semaines et ne nécessitant pas de traitement de rattrapage, ont pu poursuivre le traitement.
Des évaluations de la réponse tumorale ont été menées toutes les 6 semaines à l'aide des critères RECIST v 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides), par un IERC (Independent Endpoint Review Committee, comité indépendant de revue des critères d'évaluation).

Pour la partie A, le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la meilleure réponse globale (MRG) confirmée ; les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité comprenaient la durée de réponse (DDR) et la survie sans progression (SSP).

Pour la partie A, l'analyse de l'efficacité a été réalisée chez l'ensemble des 88 patients après une durée de suivi minimale de 18 mois. Les patients ont reçu un nombre médian de 7 doses d'avélumab (intervalle : 1 dose à 61 doses) et la durée médiane du traitement a été de 17 semaines (intervalle : 2 semaines à 132 semaines).

Parmi les 88 patients, 65 (74 %) étaient de sexe masculin ; l'âge médian était de 73 ans (intervalle : 33 ans à 88 ans) ; 81 patients (92 %) étaient caucasiens ; 49 patients (56 %) et 39 patients (44 %) présentaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 et 1, respectivement.

Globalement, 52 (59 %) patients avaient reçu au préalable 1 traitement anticancéreux pour leur CCM métastatique, 26 (30 %) avaient reçu 2 traitements et 10 (11 %) avaient reçu 3 traitements ou plus. Quarante-sept (53 %) patients présentaient des métastases viscérales.

Les données 3 résument les résultats de l'évaluation des critères d'efficacité chez les patients traités par avélumab à la dose recommandée dans la partie A de l'étude EMR100070-003.

Données 3 : Réponse au traitement par avélumab à 10 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients atteints de CCM métastatique dans l'étude EMR100070-003 (partie A)

- Critères d'efficacité (partie A) (critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC) : Taux de réponse objective (TRO)
. Résultats (N = 88) - Taux de réponse, RC + RP (*) n (%) : 29 (33,0 %)
. Résultats (N = 88) - (IC à 95 %) : (23,3 ; 43,8)

- Critères d'efficacité (partie A) (critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC) : Meilleure réponse globale (MRG) confirmée
. Résultats (N = 88) - Réponse complète (RC) (*) n (%) : 10 (11,4 %)
. Résultats (N = 88) - Réponse partielle (RP) (*) n (%) : 19 (21,6 %)

- Critères d'efficacité (partie A) (critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC) : Durée de réponse (DDR) (a)
. Résultats (N = 88) - Médiane, mois : NA
. Résultats (N = 88) - (IC à 95 %) : (18 ; non évaluable)
. Résultats (N = 88) - Minimale, maximale : 2,8 ; 24,9+
. Résultats (N = 88) - > ou = 6 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) : 93 % (75 ; 98)
. Résultats (N = 88) -> ou = 12 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) : 71 % (51 ; 85)

- Critères d'efficacité (partie A) (critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC) : Survie sans progression (SSP)
. Résultats (N = 88) - SSP médiane, mois : 2,7
. Résultats (N = 88) - (IC à 95 %) : (1,4 ; 6,9)
. Résultats (N = 88) - Taux de SSP à 6 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) : 40 % (29 ; 50)
. Résultats (N = 88) -Taux de SSP à 12 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) : 29 % (19 ; 39)

IC : intervalle de confiance ; RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) ; IERC : Independent Endpoint Review Committee (comité indépendant de revue des critères d'évaluation) ; K-M : Kaplan-Meier ; NA : non atteinte ; le signe + signale une valeur censurée
(*) La RC ou la RP a été confirmée lors d'une évaluation ultérieure de la tumeur.
(a) Basée sur le nombre de patients ayant présenté une réponse confirmée (RC ou RP)

Le délai médian d'apparition de la réponse a été de 6 semaines (intervalle : 6 semaines à 36 semaines) après la première dose d'avélumab. Chez 22 des 29 patients (76 %) ayant répondu au traitement, la réponse a été obtenue dans les 7 semaines après la première dose d'avélumab.

La courbe de Kaplan-Meier correspondant à la SSP chez les 88 patients (partie A) atteints de CCM métastatique est présentée dans la Figure 1.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC (partie A) (Cf. RCP)

Des échantillons tumoraux ont été analysés afin d'évaluer l'expression de PD-L1 dans les cellules tumorales ainsi que la présence du polyomavirus de la cellule de Merkel (MCV) en utilisant un test d'immunohistochimie (IHC) expérimental. Les données 4 résument l'expression de PD-L1 et le statut du MCV chez les patients atteints de CCM métastatique dans l'étude EMR100070-003 (partie A).

Données 4 : Taux de réponse objective selon l'expression de PD-L1 et le statut du MCV chez les patients atteints de CCM métastatique dans l'étude EMR100070-003 (partie A)

- Expression de PD-L1, seuil de 1% : N = 74 (a)
. Positive (n = 58) - Avélumab - TRO (IC à 95 %) : 36,2 % (24,0 ; 49,9)
. Négative (n = 16) - Avélumab - TRO (IC à 95 %) : 18,8 % (4,0 ; 45,6)

- Expression de PD-L1, seuil de 5% : N = 74 (a)
. Positive (n = 19) - Avélumab - TRO (IC à 95 %) : 57,9 % (33,5 ; 79,7)
. Négative (n = 55) - Avélumab - TRO (IC à 95 %) : 23,6 % (13,2 ; 37,0)

- Statut tumoral du MCV par IHC : N = 77 (b)
. Positif (n = 46) - Avélumab - TRO (IC à 95 %) : 28,3 % (16,0 ; 43,5)
. Négatif (n = 31) - Avélumab - TRO (IC à 95 %) : 35,5 % (19,2 ; 54,6)

IHC : immunohistochimie ; MCV : polyomavirus de Merkel ; TRO : taux de réponse objective
(a) Basé sur les données des patients évaluables pour l'expression de PD-L1
(b) Basé sur les données des patients évaluables pour la recherche de MCV par immunohistochimie (IHC)

L'utilité clinique du PD-L1 comme biomarqueur prédictif dans le cadre du CCM n'a pas été établie.

Pour la partie B, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était l'obtention d'une réponse durable, définie comme une réponse objective (réponse complète [RC] ou réponse partielle [RP]) d'une durée d'au moins 6 mois ; les critères d'évaluation secondaires comprenaient la MRG, la DDR, la SSP et la SG.

Pour la partie B, une analyse intermédiaire de l'efficacité a été réalisée chez 39 patients ayant reçu au moins une dose. Parmi ces derniers, 30 (77 %) étaient de sexe masculin, leur âge médian était de 75 ans (intervalle : 47 ans à 88 ans), 33 patients (85 %) étaient caucasiens et 31 patients (79 %) et 8 patients (21 %) présentaient un indice de performance ECOG de 0 et 1, respectivement. Vingt-neuf patients avaient été suivis sur une durée d'au moins 13 semaines à la date limite de prise en compte des données.

Les données 5 résument les résultats de l'évaluation des critères d'efficacité chez les patients traités par avélumab à la dose recommandée dans la partie B de l'étude EMR100070-003.

Données 5 : Réponse au traitement par avélumab à 10 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients atteints de CCM métastatique dans l'étude EMR100070-003 (partie B)

- Critères d'efficacité (partie B) (critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC) - Taux de réponse objective (TRO) : (N = 29)
. Résultats - Taux de réponse, RC + RP (*) n (%) : 18 (62,1 %)
. Résultats - (IC à 95 %) : (42,3 ; 79,3)

- Critères d'efficacité (partie B) (critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC) - Meilleure réponse globale (MRG) confirmée : (N = 29)
. Résultats - Réponse complète (RC) (*) n (%) : 4 (13,8 %)
. Résultats - Réponse partielle (RP) (*) n (%) : 14 (48,3 %)

- Critères d'efficacité (partie B) (critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC) - Durée de réponse (DDR) (a) : (N = 29)
. Résultats - Médiane, mois : NA
. Résultats - (IC à 95 %) : (4,0 ; non évaluable)
. Résultats - Minimale, maximale : 1,2+ ; 8,3+
. Résultats - > ou = 3 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) : 93 % (61 ; 99)

- Critères d'efficacité (partie B) (critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC) - Survie sans progression (SSP) : (N = 39)
. Résultats - SSP médiane, mois : 9,1
. Résultats - (IC à 95 %) : (1,9 ; non évaluable)
. Résultats - Taux de SSP à 3 mois selon la méthode de K-M : 67 % (48 ; 80)
. Résultats - (IC à 95 %) : -

IC : intervalle de confiance ; RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) ; IERC : Independent Endpoint Review Committee (comité indépendant de revue des critères d'évaluation) ; K-M : Kaplan-Meier ; NA : non atteinte ; le signe + signale une valeur censurée
(*) La RC ou la RP a été confirmée lors d'une évaluation ultérieure de la tumeur.
(a) Basée sur le nombre de patients ayant présenté une réponse confirmée (RC ou RP)

La figure 2 présente la courbe de Kaplan-Meier correspondant à la SSP pour les 39 patients inclus dans la partie B qui avaient reçu au moins une dose du médicament étudié avant la date limite de prise en compte des données pour l'analyse intermédiaire.

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC (partie B) (Cf. RCP)


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du carcinome à cellules de Merkel (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).


* Autorisation conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché "conditionnelle" a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.

L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

La pharmacocinétique (PK) d'avélumab a été évaluée suivant une approche PK de population pour avélumab en monothérapie et avélumab en association avec axitinib.

D'après l'analyse PK de population pour avélumab en monothérapie et en association avec axitinib, aucune différence cliniquement significative n'est attendue au niveau de l'exposition à avélumab entre les schémas d'administration toutes les 2 semaines à 800 mg ou à 10 mg/kg.


* Distribution

Une distribution d'avélumab dans la circulation générale est escomptée et, dans une moindre mesure, dans le compartiment extracellulaire. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 4,72 L.

En cohérence avec la distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution d'avélumab à l'état d'équilibre est faible. Comme attendu pour un anticorps, avélumab ne se lie pas de façon spécifique aux protéines plasmatiques.


* Élimination

D'après l'analyse pharmacocinétique de population effectuée chez 1 629 patients, la clairance systémique totale (CL) est de 0,59 L/jour. Lors de l'analyse complémentaire, il a été observé que la CL d'avélumab diminuait avec le temps : la réduction maximale moyenne la plus importante (coefficient de variation [CV%]) par rapport à la valeur initiale avec différents types de tumeurs a été d'environ 32,1 % (CV de 36,2 %).

Les concentrations d'avélumab ont atteint l'état d'équilibre au bout d'environ 4 à 6 semaines (2 à 3 cycles) d'administration répétée à 10 mg/kg toutes les 2 semaines et une accumulation systémique d'un facteur 1,25 environ a été observée.

À la dose recommandée, la demi-vie d'élimination (t 1/2) est de 6,1 jours, d'après l'analyse PK de population.


* Linéarité/non-linéarité

L'exposition à avélumab augmente de façon proportionnelle à la dose dans l'intervalle posologique de 10 mg/kg à 20 mg/kg toutes les 2 semaines.

Lorsque avélumab à 10 mg/kg a été administré en association avec axitinib à 5 mg, les expositions respectives à avélumab et à axitinib sont restées inchangées par comparaison avec l'administration de chaque agent seul. Aucun élément indiquant une modification cliniquement pertinente de la clairance d'avélumab au fil du temps n'a été observé chez les patients atteints de CCR à un stade avancé.


* Populations particulières

L'analyse pharmacocinétique de population n'a révélé aucune différence au niveau de la clairance systémique totale d'avélumab en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, du statut PD-L1, de la charge tumorale, de la présence d'une insuffisance rénale ou d'une insuffisance hépatique légère ou modérée.

La clairance systémique totale augmente avec le poids corporel. L'exposition à l'état d'équilibre était approximativement uniforme sur un large intervalle de poids corporels (30 à 204 kg) pour une dose normalisée au poids corporel.

- Insuffisance rénale
Aucune différence cliniquement notable n'a été constatée au niveau de la clairance d'avélumab entre les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] de 60 à 89 mL/min, clairance de la créatinine [ClCr] selon la formule de Cockroft-Gault ; n = 623), modérée (DFG de 30 à 59 mL/min, n = 320) et les patients présentant une fonction rénale normale (DFG > ou = 90 mL/min, n = 671).

Avélumab n'a pas été évalué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFG de 15 à 29 mL/min).

- Insuffisance hépatique
Aucune différence cliniquement notable n'a été constatée au niveau de la clairance d'avélumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine < ou = LNS et ASAT > LNS ou bilirubine comprise entre 1 et 1,5 fois la LNS, n = 217) et ceux présentant une fonction hépatique normale (bilirubine et ASAT < ou = LNS, n = 1 388) lors de l'analyse PK de population. L'insuffisance hépatique était définie selon les critères du National Cancer Institute (NCI) pour l'évaluation de la dysfonction hépatique.

Avélumab n'a pas été évalué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine comprise entre 1,5 et 3 fois la LNS) ou d'insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3 fois la LNS).


* Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'avélumab a été étudiée chez 21 enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans inclus dans l'étude MS100070-306, qui ont reçu l'avélumab à la dose de 10 mg/kg (N = 6) ou 20 mg/kg (N = 15) par voie intraveineuse toutes les 2 semaines jusqu'à progression confirmée de la maladie, décès ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Les paramètres PK pédiatriques et les profils PK correspondants pour l'ensemble des patients ont été évalués en fonction de la dose et stratifiés par poids corporel.

Chez les patients pédiatriques traités par l'avélumab à la dose de 20 mg/kg, l'exposition a été similaire ou supérieure à celle des adultes traités à la dose de 10 mg/kg ou de 800 mg d'avélumab. Chez les patients pédiatriques traités à la dose de 10 mg/kg, l'exposition à l'avélumab a été inférieure à celle des adultes.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée chez des singes cynomolgus traités par voie intraveineuse à des doses de 20, 60 ou 140 mg/kg une fois par semaine pendant 1 mois et 3 mois, avec une période de récupération de 2 mois après la période d'administration de 3 mois, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Une infiltration périvasculaire de cellules mononucléées a été observée dans le cerveau et la moelle épinière des singes traités par avélumab à une dose > ou = 20 mg/kg pendant 3 mois. Bien qu'aucune relation dose-réponse claire n'ait été mise en évidence, un lien entre cette observation et le traitement par avélumab ne peut être exclu.

Aucune étude des effets d'avélumab sur la reproduction animale n'a été effectuée. La voie PD-1/PD-L1 pourrait être impliquée dans le maintien de la tolérance au foetus tout au long de la grossesse. Il a été montré, chez les modèles murins gravides, que le blocage de la voie de signalisation du PD-L1 perturbait la tolérance au foetus, entraînant une augmentation des pertes foetales. Ces résultats indiquent que l'administration d'avélumab pendant la grossesse expose à un risque potentiel d'effets délétères sur le foetus, notamment à des taux plus élevés d'avortement ou de mort-né.
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène ou génotoxique d'avélumab.

Les effets d'avélumab sur la fertilité n'ont pas été étudiés. Les études de toxicologie en administration répétée sur 1 mois et 3 mois chez le singe n'ont révélé aucun effet notable sur les organes reproducteurs femelles. Un grand nombre des singes mâles utilisés au cours de ces études étaient sexuellement immatures ; par conséquent, aucune conclusion explicite ne peut être tirée concernant les effets sur les organes reproducteurs mâles.