Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux ; Code ATC : non encore attribué.


* Mécanisme d'action

Avélumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre le ligand de la protéine de mort programmée 1 (PD-L1). Avélumab se lie au PD-L1 et bloque l'interaction entre le PD-L1 et ses récepteurs, PD-1 (protéine de mort programmée 1) et B7.1. Cela conduit à la suppression des effets inhibiteurs du PD-L1 sur les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, rétablissant ainsi les réponses anti-tumorales des lymphocytes T.

Il a également été montré qu'avélumab induisait une lyse directe des cellules tumorales par les cellules Natural Killer (NK) via la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (CCDA).


* Efficacité et sécurité cliniques

- Carcinome à cellules de Merkel (étude EMR100070-003)
L'efficacité et la sécurité d'avélumab ont été évaluées dans le cadre de l'étude EMR100070-003, une étude en deux parties. La partie A était une étude multicentrique monobras menée chez des patients atteints de CCM métastatique confirmé histologiquement, dont la maladie avait progressé pendant ou après une chimiothérapie administrée pour traiter les métastases à distance et qui présentaient une espérance de vie de plus de 3 mois. La partie B incluait des patients atteints de CCM métastatique confirmé histologiquement n'ayant jamais reçu de traitement systémique dans le cadre de la maladie métastatique.

Les patients présentant des métastases actives ou des antécédents de métastases dans le système nerveux central (SNC), une maladie auto-immune active ou antérieure, des antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 années précédentes, une greffe d'organe, une affection nécessitant un traitement immunosuppresseur ou une infection active par le VIH, ou une hépatite B ou C ont été exclus.

Les patients ont reçu avélumab à la dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Les patients présentant une progression radiologique de la maladie non associée à une détérioration clinique significative, c'est-à-dire les patients ne présentant pas de nouveaux symptômes ou d'aggravation des symptômes existants, dont l'indice de performance n'a pas évolué depuis plus de deux semaines et ne nécessitant pas de traitement de rattrapage, ont pu poursuivre le traitement.
Des évaluations de la réponse tumorale ont été menées toutes les 6 semaines à l'aide des critères RECIST v 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides), par un IERC (Independent Endpoint Review Committee, comité indépendant de revue des critères d'évaluation).

Pour la partie A, le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la meilleure réponse globale (MRG) confirmée ; les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité comprenaient la durée de réponse (DDR) et la survie sans progression (SSP).

Pour la partie A, l'analyse de l'efficacité a été réalisée chez l'ensemble des 88 patients après une durée de suivi minimale de 18 mois. Les patients ont reçu un nombre médian de 7 doses d'avélumab (intervalle : 1 dose à 61 doses) et la durée médiane du traitement a été de 17 semaines (intervalle : 2 semaines à 132 semaines).

Parmi les 88 patients, 65 (74 %) étaient de sexe masculin ; l'âge médian était de 73 ans (intervalle : 33 ans à 88 ans) ; 81 patients (92 %) étaient caucasiens ; 49 patients (56 %) et 39 patients (44 %) présentaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 et 1, respectivement.

Globalement, 52 (59 %) patients avaient reçu au préalable 1 traitement anticancéreux pour leur CCM métastatique, 26 (30 %) avaient reçu 2 traitements et 10 (11 %) avaient reçu 3 traitements ou plus. Quarante-sept (53 %) patients présentaient des métastases viscérales.

Les données 3 résument les résultats de l'évaluation des critères d'efficacité chez les patients traités par avélumab à la dose recommandée dans la partie A de l'étude EMR100070-003.

Données 3 : Réponse au traitement par avélumab à 10 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients atteints de CCM métastatique dans l'étude EMR100070-003 (partie A)

- Critères d'efficacité (partie A) (critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC) : Taux de réponse objective (TRO)
. Résultats (N = 88) - Taux de réponse, RC + RP (*) n (%) : 29 (33,0 %)
. Résultats (N = 88) - (IC à 95 %) : (23,3 ; 43,8)

- Critères d'efficacité (partie A) (critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC) : Meilleure réponse globale (MRG) confirmée
. Résultats (N = 88) - Réponse complète (RC) (*) n (%) : 10 (11,4 %)
. Résultats (N = 88) - Réponse partielle (RP) (*) n (%) : 19 (21,6 %)

- Critères d'efficacité (partie A) (critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC) : Durée de réponse (DDR) (a)
. Résultats (N = 88) - Médiane, mois : NA
. Résultats (N = 88) - (IC à 95 %) : (18 ; non évaluable)
. Résultats (N = 88) - Minimale, maximale : 2,8 ; 24,9+
. Résultats (N = 88) - > ou = 6 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) : 93 % (75 ; 98)
. Résultats (N = 88) -> ou = 12 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) : 71 % (51 ; 85)

- Critères d'efficacité (partie A) (critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC) : Survie sans progression (SSP)
. Résultats (N = 88) - SSP médiane, mois : 2,7
. Résultats (N = 88) - (IC à 95 %) : (1,4 ; 6,9)
. Résultats (N = 88) - Taux de SSP à 6 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) : 40 % (29 ; 50)
. Résultats (N = 88) -Taux de SSP à 12 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) : 29 % (19 ; 39)

IC : intervalle de confiance ; RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) ; IERC : Independent Endpoint Review Committee (comité indépendant de revue des critères d'évaluation) ; K-M : Kaplan-Meier ; NA : non atteinte ; le signe + signale une valeur censurée
(*) La RC ou la RP a été confirmée lors d'une évaluation ultérieure de la tumeur.
(a) Basée sur le nombre de patients ayant présenté une réponse confirmée (RC ou RP)

Le délai médian d'apparition de la réponse a été de 6 semaines (intervalle : 6 semaines à 36 semaines) après la première dose d'avélumab. Chez 22 des 29 patients (76 %) ayant répondu au traitement, la réponse a été obtenue dans les 7 semaines après la première dose d'avélumab.

La courbe de Kaplan-Meier correspondant à la SSP chez les 88 patients (partie A) atteints de CCM métastatique est présentée dans la Figure 1.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC (partie A) (Cf. RCP)

Des échantillons tumoraux ont été analysés afin d'évaluer l'expression de PD-L1 dans les cellules tumorales ainsi que la présence du polyomavirus de la cellule de Merkel (MCV) en utilisant un test d'immunohistochimie (IHC) expérimental. Les données 4 résument l'expression de PD-L1 et le statut du MCV chez les patients atteints de CCM métastatique dans l'étude EMR100070-003 (partie A).

Données 4 : Taux de réponse objective selon l'expression de PD-L1 et le statut du MCV chez les patients atteints de CCM métastatique dans l'étude EMR100070-003 (partie A)

- Expression de PD-L1, seuil de 1% : N = 74 (a)
. Positive (n = 58) - Avélumab - TRO (IC à 95 %) : 36,2 % (24,0 ; 49,9)
. Négative (n = 16) - Avélumab - TRO (IC à 95 %) : 18,8 % (4,0 ; 45,6)

- Expression de PD-L1, seuil de 5% : N = 74 (a)
. Positive (n = 19) - Avélumab - TRO (IC à 95 %) : 57,9 % (33,5 ; 79,7)
. Négative (n = 55) - Avélumab - TRO (IC à 95 %) : 23,6 % (13,2 ; 37,0)

- Statut tumoral du MCV par IHC : N = 77 (b)
. Positif (n = 46) - Avélumab - TRO (IC à 95 %) : 28,3 % (16,0 ; 43,5)
. Négatif (n = 31) - Avélumab - TRO (IC à 95 %) : 35,5 % (19,2 ; 54,6)

IHC : immunohistochimie ; MCV : polyomavirus de Merkel ; TRO : taux de réponse objective
(a) Basé sur les données des patients évaluables pour l'expression de PD-L1
(b) Basé sur les données des patients évaluables pour la recherche de MCV par immunohistochimie (IHC)

L'utilité clinique du PD-L1 comme biomarqueur prédictif dans le cadre du CCM n'a pas été établie.

Pour la partie B, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était l'obtention d'une réponse durable, définie comme une réponse objective (réponse complète [RC] ou réponse partielle [RP]) d'une durée d'au moins 6 mois ; les critères d'évaluation secondaires comprenaient la MRG, la DDR, la SSP et la SG.

Pour la partie B, une analyse intermédiaire de l'efficacité a été réalisée chez 39 patients ayant reçu au moins une dose. Parmi ces derniers, 30 (77 %) étaient de sexe masculin, leur âge médian était de 75 ans (intervalle : 47 ans à 88 ans), 33 patients (85 %) étaient caucasiens et 31 patients (79 %) et 8 patients (21 %) présentaient un indice de performance ECOG de 0 et 1, respectivement. Vingt-neuf patients avaient été suivis sur une durée d'au moins 13 semaines à la date limite de prise en compte des données.

Les données 5 résument les résultats de l'évaluation des critères d'efficacité chez les patients traités par avélumab à la dose recommandée dans la partie B de l'étude EMR100070-003.

Données 5 : Réponse au traitement par avélumab à 10 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients atteints de CCM métastatique dans l'étude EMR100070-003 (partie B)

- Critères d'efficacité (partie B) (critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC) - Taux de réponse objective (TRO) : (N = 29)
. Résultats - Taux de réponse, RC + RP (*) n (%) : 18 (62,1 %)
. Résultats - (IC à 95 %) : (42,3 ; 79,3)

- Critères d'efficacité (partie B) (critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC) - Meilleure réponse globale (MRG) confirmée : (N = 29)
. Résultats - Réponse complète (RC) (*) n (%) : 4 (13,8 %)
. Résultats - Réponse partielle (RP) (*) n (%) : 14 (48,3 %)

- Critères d'efficacité (partie B) (critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC) - Durée de réponse (DDR) (a) : (N = 29)
. Résultats - Médiane, mois : NA
. Résultats - (IC à 95 %) : (4,0 ; non évaluable)
. Résultats - Minimale, maximale : 1,2+ ; 8,3+
. Résultats - > ou = 3 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) : 93 % (61 ; 99)

- Critères d'efficacité (partie B) (critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC) - Survie sans progression (SSP) : (N = 39)
. Résultats - SSP médiane, mois : 9,1
. Résultats - (IC à 95 %) : (1,9 ; non évaluable)
. Résultats - Taux de SSP à 3 mois selon la méthode de K-M : 67 % (48 ; 80)
. Résultats - (IC à 95 %) : -

IC : intervalle de confiance ; RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) ; IERC : Independent Endpoint Review Committee (comité indépendant de revue des critères d'évaluation) ; K-M : Kaplan-Meier ; NA : non atteinte ; le signe + signale une valeur censurée
(*) La RC ou la RP a été confirmée lors d'une évaluation ultérieure de la tumeur.
(a) Basée sur le nombre de patients ayant présenté une réponse confirmée (RC ou RP)

La figure 2 présente la courbe de Kaplan-Meier correspondant à la SSP pour les 39 patients inclus dans la partie B qui avaient reçu au moins une dose du médicament étudié avant la date limite de prise en compte des données pour l'analyse intermédiaire.

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC (partie B) (Cf. RCP)


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du carcinome à cellules de Merkel (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).


* Autorisation conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché "conditionnelle" a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.

L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

La pharmacocinétique (PK) d'avélumab a été évaluée suivant une approche PK de population pour avélumab en monothérapie et avélumab en association avec axitinib.

D'après l'analyse PK de population pour avélumab en monothérapie et en association avec axitinib, aucune différence cliniquement significative n'est attendue au niveau de l'exposition à avélumab entre les schémas d'administration toutes les 2 semaines à 800 mg ou à 10 mg/kg.


* Distribution

Une distribution d'avélumab dans la circulation générale est escomptée et, dans une moindre mesure, dans le compartiment extracellulaire. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 4,72 L.

En cohérence avec la distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution d'avélumab à l'état d'équilibre est faible. Comme attendu pour un anticorps, avélumab ne se lie pas de façon spécifique aux protéines plasmatiques.


* Élimination

D'après l'analyse pharmacocinétique de population effectuée chez 1 629 patients, la clairance systémique totale (CL) est de 0,59 L/jour. Lors de l'analyse complémentaire, il a été observé que la CL d'avélumab diminuait avec le temps : la réduction maximale moyenne la plus importante (coefficient de variation [CV%]) par rapport à la valeur initiale avec différents types de tumeurs a été d'environ 32,1 % (CV de 36,2 %).

Les concentrations d'avélumab ont atteint l'état d'équilibre au bout d'environ 4 à 6 semaines (2 à 3 cycles) d'administration répétée à 10 mg/kg toutes les 2 semaines et une accumulation systémique d'un facteur 1,25 environ a été observée.

À la dose recommandée, la demi-vie d'élimination (t 1/2) est de 6,1 jours, d'après l'analyse PK de population.


* Linéarité/non-linéarité

L'exposition à avélumab augmente de façon proportionnelle à la dose dans l'intervalle posologique de 10 mg/kg à 20 mg/kg toutes les 2 semaines.

Lorsque avélumab à 10 mg/kg a été administré en association avec axitinib à 5 mg, les expositions respectives à avélumab et à axitinib sont restées inchangées par comparaison avec l'administration de chaque agent seul. Aucun élément indiquant une modification cliniquement pertinente de la clairance d'avélumab au fil du temps n'a été observé chez les patients atteints de CCR à un stade avancé.


* Populations particulières

L'analyse pharmacocinétique de population n'a révélé aucune différence au niveau de la clairance systémique totale d'avélumab en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, du statut PD-L1, de la charge tumorale, de la présence d'une insuffisance rénale ou d'une insuffisance hépatique légère ou modérée.

La clairance systémique totale augmente avec le poids corporel. L'exposition à l'état d'équilibre était approximativement uniforme sur un large intervalle de poids corporels (30 à 204 kg) pour une dose normalisée au poids corporel.

- Insuffisance rénale
Aucune différence cliniquement notable n'a été constatée au niveau de la clairance d'avélumab entre les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] de 60 à 89 mL/min, clairance de la créatinine [ClCr] selon la formule de Cockroft-Gault ; n = 623), modérée (DFG de 30 à 59 mL/min, n = 320) et les patients présentant une fonction rénale normale (DFG > ou = 90 mL/min, n = 671).

Avélumab n'a pas été évalué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFG de 15 à 29 mL/min).

- Insuffisance hépatique
Aucune différence cliniquement notable n'a été constatée au niveau de la clairance d'avélumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine < ou = LNS et ASAT > LNS ou bilirubine comprise entre 1 et 1,5 fois la LNS, n = 217) et ceux présentant une fonction hépatique normale (bilirubine et ASAT < ou = LNS, n = 1 388) lors de l'analyse PK de population. L'insuffisance hépatique était définie selon les critères du National Cancer Institute (NCI) pour l'évaluation de la dysfonction hépatique.

Avélumab n'a pas été évalué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine comprise entre 1,5 et 3 fois la LNS) ou d'insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3 fois la LNS).


* Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'avélumab a été étudiée chez 21 enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans inclus dans l'étude MS100070-306, qui ont reçu l'avélumab à la dose de 10 mg/kg (N = 6) ou 20 mg/kg (N = 15) par voie intraveineuse toutes les 2 semaines jusqu'à progression confirmée de la maladie, décès ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Les paramètres PK pédiatriques et les profils PK correspondants pour l'ensemble des patients ont été évalués en fonction de la dose et stratifiés par poids corporel.

Chez les patients pédiatriques traités par l'avélumab à la dose de 20 mg/kg, l'exposition a été similaire ou supérieure à celle des adultes traités à la dose de 10 mg/kg ou de 800 mg d'avélumab. Chez les patients pédiatriques traités à la dose de 10 mg/kg, l'exposition à l'avélumab a été inférieure à celle des adultes.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée chez des singes cynomolgus traités par voie intraveineuse à des doses de 20, 60 ou 140 mg/kg une fois par semaine pendant 1 mois et 3 mois, avec une période de récupération de 2 mois après la période d'administration de 3 mois, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Une infiltration périvasculaire de cellules mononucléées a été observée dans le cerveau et la moelle épinière des singes traités par avélumab à une dose > ou = 20 mg/kg pendant 3 mois. Bien qu'aucune relation dose-réponse claire n'ait été mise en évidence, un lien entre cette observation et le traitement par avélumab ne peut être exclu.

Aucune étude des effets d'avélumab sur la reproduction animale n'a été effectuée. La voie PD-1/PD-L1 pourrait être impliquée dans le maintien de la tolérance au foetus tout au long de la grossesse. Il a été montré, chez les modèles murins gravides, que le blocage de la voie de signalisation du PD-L1 perturbait la tolérance au foetus, entraînant une augmentation des pertes foetales. Ces résultats indiquent que l'administration d'avélumab pendant la grossesse expose à un risque potentiel d'effets délétères sur le foetus, notamment à des taux plus élevés d'avortement ou de mort-né.
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène ou génotoxique d'avélumab.

Les effets d'avélumab sur la fertilité n'ont pas été étudiés. Les études de toxicologie en administration répétée sur 1 mois et 3 mois chez le singe n'ont révélé aucun effet notable sur les organes reproducteurs femelles. Un grand nombre des singes mâles utilisés au cours de ces études étaient sexuellement immatures ; par conséquent, aucune conclusion explicite ne peut être tirée concernant les effets sur les organes reproducteurs mâles.

* Conditions de prescription et de délivrance

- Liste I.

Réf. : Arrêté du 6 octobre 2017 portant classement sur les listes des substances vénéneuses (JO du 13/10/2017) : sont classés sur la liste I des substances vénéneuses les produits suivants sous toutes leurs formes : avélumab.

- Médicament réservé à l'usage hospitalier.
- Médicament à prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.


* ATU

Sont soumises à ATU, toutes les utilisations réalisées en dehors du cadre des essais cliniques, de spécialité pharmaceutique sans AMM en France, qu'ils bénéficient ou non d'une AMM à l'étranger.

Les poursuites de traitement en fin d'essai clinique doivent faire l'objet d'un amendement au protocole initial et ne relèvent généralement pas d'ATU.

L'utilisation d'un médicament dans une indication autre que celle de son AMM relève de la responsabilité du prescripteur et ne peut faire l'objet d'ATU.

En raison de leur statut sans AMM, les médicaments bénéficiant d'ATU ne sont pas disponibles en officine et ne peuvent être dispensés que par les pharmacies d'établissement de santé. Leur prescription peut être restreinte à une catégorie de prescripteurs.

Avélumab est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d'un carcinome à cellules de Merkel (CCM) métastatique, dont la maladie a progressé après avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie antérieure.

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Avélumab est compatible avec les poches de perfusion en polyéthylène, en polypropylène et en éthylène-acétate de vinyle, avec les flacons en verre, le matériel de perfusion en polychlorure de vinyle et les filtres intégrés avec membranes en polyéther sulfone dotées de pores d'un diamètre de 0,2 micromètre.

- Instructions de manipulation

La solution pour perfusion doit être préparée en respectant les règles d'asepsie.
- Le flacon doit être inspecté visuellement afin de rechercher les possibles particules ou changements de coloration. Avélumab est une solution limpide, incolore à légèrement jaune. Si la solution est trouble, a changé de couleur ou contient des particules, le flacon doit être éliminé.
- Une poche de perfusion de dimension appropriée (de préférence 250 mL) contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %) doit être utilisée. Le volume nécessaire de ce médicament doit être prélevé dans le(s) flacon(s) et transféré dans la poche de perfusion. Tout flacon entamé ou vide doit être éliminé.
- La solution diluée doit être mélangée en retournant délicatement la poche de façon à éviter de faire mousser la solution ou de la soumettre à une force de cisaillement trop importante.
- La solution doit être inspectée afin de vérifier qu'elle est limpide, incolore et exempte de particules visibles. Une fois préparée, la solution diluée doit être utilisée immédiatement.
- Les autres médicaments ne doivent pas être coadministrés dans la même ligne de perfusion intraveineuse. La perfusion doit être administrée en utilisant un filtre intégré à la ligne de perfusion ou additionnel stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, de 0,2 micromètre comme indiqué dans la rubrique "Posologie".

Après l'administration de ce médicament, la ligne de perfusion doit être purgée à l'aide d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou d'une solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %).

Ne pas congeler ni agiter la solution diluée. En cas de réfrigération, laisser la solution diluée dans les poches de perfusion intraveineuse revenir à température ambiante avant utilisation.

- Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés ci-dessus.

* Mode d'administration

Avélumab est destiné à être utilisé en perfusion intraveineuse exclusivement. Il ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ni en bolus intraveineux.

Avélumab doit être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %). Il sera ensuite administré en perfusion intraveineuse pendant 60 minutes en utilisant un filtre intégré ou additionnel stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, de 0,2 micromètre.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Il ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ni en bolus intraveineux.

Il doit être conseillé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose en raison du risque potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités.

Il n'est pas recommandé d'utiliser avélumab pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par avélumab.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Les données concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère sont insuffisantes pour donner des recommandations posologiques.

Les données concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère sont insuffisantes pour donner des recommandations posologiques.

Elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par avélumab et pendant au moins 1 mois après la dernière dose d'avélumab.

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.


* Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, pouvant être sévères, ont été signalées chez des patients traités par avélumab (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Les patients doivent être surveillés afin de détecter des signes et symptômes de réactions liées à la perfusion, notamment fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, hypotension, dyspnée, sifflement respiratoire, dorsalgie, douleur abdominale et urticaire.

En cas de réaction liée à la perfusion de grade 3 ou de grade 4, la perfusion doit être interrompue et le traitement par avélumab doit être définitivement arrêté (Cf. rubrique "Posologie").

Pour les réactions liées à la perfusion de grade 1, le débit de perfusion doit être réduit de 50 % pour la perfusion en cours. En cas de réaction liée à la perfusion de grade 2, la perfusion doit être provisoirement arrêtée jusqu'au retour à un grade 1 ou jusqu'à la disparition de la réaction, et elle sera reprise ensuite à un débit de perfusion réduit de 50 % (Cf. rubrique "Posologie").

En cas de réapparition d'une réaction liée à la perfusion de grade 1 ou de grade 2, le patient pourra continuer à recevoir avélumab sous étroite surveillance, après ajustement adéquat du débit de perfusion et administration d'une prémédication par paracétamol et antihistaminique (Cf. rubrique "Posologie").

Chez 98,6 % (433/439) des patients ayant présenté des réactions liées à la perfusion au cours des essais cliniques, la première réaction s'est produite lors des 4 premières perfusions dont 2,7% (12/439) étaient de grade > ou = 3. Chez les 1,4 % (6/439) de patients restants, les réactions liées à la perfusion se sont produites après les 4 premières perfusions et étaient toutes de grade 1 ou de grade 2.


* Effets indésirables d'origine immunologique

La plupart des effets indésirables d'origine immunologique survenus avec avélumab ont été réversibles et ont pu être gérés au moyen d'interruptions temporaires ou définitives du traitement par avélumab, de l'administration de corticoïdes et/ou de soins de support.

Lorsqu'un effet indésirable d'origine immunologique est suspecté, une évaluation adéquate doit être réalisée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure les autres causes. Selon la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par avélumab devra être suspendu et une corticothérapie administrée. Si des corticoïdes sont utilisés pour traiter un effet indésirable, une réduction progressive de leurs doses doit être initiée sur une période d'au moins 1 mois à partir de l'amélioration.

Lorsque les effets indésirables d'origine immunologique n'ont pas pu être contrôlés par la corticothérapie, l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques pourra être envisagée.


* Pneumopathie d'origine immunologique

Des cas de pneumopathie d'origine immunologique ont été observés chez des patients traités par avélumab. Un cas avec une issue fatale a été signalé chez des patients traités par avélumab (Cf. rubrique "Effets indésirables").

L'apparition de signes et symptômes de pneumopathie d'origine immunologique doit être surveillée chez les patients et les causes de pneumopathie autres qu'une origine immunologique doivent être exclues. En cas de suspicion, la pneumopathie doit être confirmée par un examen radiographique.

Une corticothérapie doit être administrée en cas d'événement de grade > ou = 2 (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde).

Le traitement par avélumab doit être suspendu jusqu'à disparition de la réaction en cas de pneumopathie d'origine immunologique de grade 2 et définitivement arrêté en cas de pneumopathie d'origine immunologique de grade 3, de grade 4, ou de grade 2 si elle est récurrente (Cf. rubrique "Posologie").


* Hépatite d'origine immunologique

Des cas d'hépatite d'origine immunologique ont été observés chez des patients traités par avélumab. Deux cas avec une issue fatale ont été signalés chez des patients traités par avélumab (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Les altérations de la fonction hépatique et les symptômes d'hépatite d'origine immunologique doivent être surveillés chez les patients et les causes d'hépatite autres que l'origine immunologique doivent être exclues.
Une corticothérapie doit être administrée en cas d'événements de grade > ou = 2 (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde).

Le traitement par avélumab doit être suspendu jusqu'à disparition de la réaction en cas d'hépatite d'origine immunologique de grade 2 et définitivement arrêté en cas d'hépatite d'origine immunologique de grade 3 ou de grade 4 (Cf. rubrique "Posologie").


* Colite d'origine immunologique

Des cas de colite d'origine immunologique ont été signalés chez des patients traités par avélumab (Cf. rubrique "Effets indésirables").

L'apparition de signes et symptômes de colite d'origine immunologique doit être surveillée chez les patients et les causes de colite autres qu'une origine immunologique doivent être exclues. Une corticothérapie doit être administrée en cas d'événements de grade > ou = 2 (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde).

Le traitement par avélumab doit être suspendu jusqu'à disparition de la réaction en cas de colite d'origine immunologique de grade 2 ou de grade 3 et définitivement arrêté en cas de colite d'origine immunologique de grade 4, ou de grade 3 si elle est récurrente (Cf. rubrique "Posologie").


* Pancréatite d'origine immunologique

Des cas de pancréatite d'origine immunologique ont été signalés chez des patients traités par avélumab. Deux cas avec une issue fatale ont été signalés chez des patients traités par avélumab en association avec axitinib (Cf. rubrique "Effets indésirables").

L'apparition de signes et symptômes de pancréatite d'origine immunologique doit être surveillée chez les patients. Chez les patients symptomatiques, une consultation en gastroentérologie et des examens de laboratoire (y compris des examens d'imagerie médicale) sont indiqués pour assurer l'instauration précoce de mesures appropriées. Une corticothérapie doit être administrée en cas de pancréatite d'origine immunologique (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde).

Le traitement par avélumab doit être suspendu en cas de suspicion de pancréatite d'origine immunologique et définitivement arrêté en cas de confirmation de la pancréatite d'origine immunologique (Cf. rubrique "Posologie").


* Myocardite d'origine immunologique

Des cas de myocardite d'origine immunologique ont été signalés chez des patients traités par avélumab. Deux cas avec une issue fatale ont été signalés chez des patients traités par avélumab en association avec axitinib (Cf. rubrique "Effets indésirables").

L'apparition de signes et symptômes de myocardite d'origine immunologique doit être surveillée chez les patients.
Chez les patients symptomatiques, une consultation en cardiologie et des examens de laboratoire sont indiqués pour assurer l'instauration précoce des mesures appropriées. Une corticothérapie doit être administrée en cas de myocardite d'origine immunologique (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde). En l'absence d'amélioration après 24 heures de corticothérapie, une immunosuppression supplémentaire (par ex. par mycophénolate, infliximab ou globuline anti-thymocyte) doit être envisagée.

Le traitement par avélumab doit être suspendu en cas de suspicion de myocardite d'origine immunologique et définitivement arrêté en cas de confirmation de la myocardite d'origine immunologique (Cf. rubrique "Posologie").


* Endocrinopathies d'origine immunologique

Des cas de troubles thyroïdiens d'origine immunologique, d'insuffisance surrénalienne d'origine immunologique et de diabète de type 1 ont été rapportés chez des patients traités par avélumab (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Les patients doivent être surveillés afin de détecter des signes et symptômes cliniques d'endocrinopathies. Le traitement par avélumab doit être suspendu jusqu'à disparition de la réaction en cas d'endocrinopathies de grade 3 ou de grade 4 (Cf. rubrique "Posologie").


* Troubles thyroïdiens (hypothyroïdie/hyperthyroïdie)

Des troubles thyroïdiens peuvent survenir à tout moment pendant le traitement (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Les altérations de la fonction thyroïdienne doivent être surveillées chez les patients (en début de traitement, régulièrement au cours du traitement et dès lors qu'un suivi est indiqué en fonction de l'évaluation clinique), ainsi que les signes cliniques et les symptômes de troubles thyroïdiens. L'hypothyroïdie doit être prise en charge au moyen d'un traitement hormonal substitutif et l'hyperthyroïdie, au moyen d'un médicament antithyroïdien, selon les besoins.

Le traitement par avélumab doit être suspendu en cas de troubles thyroïdiens de grade 3 ou de grade 4 (Cf. rubrique "Posologie").


* Insuffisance surrénalienne

L'apparition de signes et symptômes d'insuffisance surrénalienne doit être surveillée chez les patients pendant et après le traitement. Une corticothérapie doit être administrée (1 à 2 mg/kg/jour de prednisone par voie intraveineuse ou équivalent oral) en cas d'insuffisance surrénalienne de grade > ou = 3, suivie d'une réduction progressive de la dose jusqu'à < ou = 10 mg/jour.

Le traitement par avélumab doit être suspendu en cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique de grade 3 ou de grade 4 (Cf. rubrique "Posologie").


* Diabète de type 1

Avélumab peut provoquer un diabète de type 1, y compris une acidocétose diabétique (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Les patients doivent être surveillés pour rechercher une hyperglycémie ou d'autres signes et symptômes du diabète. Un traitement par insuline doit être instauré pour le diabète de type 1. En cas d'hyperglycémie de grade > ou = 3, le traitement par avélumab doit être suspendu et des anti-hyperglycémiants doivent être administrés. Le traitement par avélumab pourra être repris après obtention du contrôle métabolique sous insulinothérapie.


* Néphrite et dysfonction rénale d'origine immunologique

Avélumab peut provoquer une néphrite d'origine immunologique (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Les patients doivent être surveillés pour rechercher des taux sériques élevés de créatinine avant le traitement et, à intervalles réguliers, pendant le traitement. En cas de néphrite de grade > ou = 2, des corticoïdes doivent être administrés (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive). En cas de néphrite de grade 2 ou de grade 3, le traitement par avélumab doit être suspendu jusqu'au retour à un grade < ou = 1. En cas de néphrite de grade 4, le traitement par avélumab doit être arrêté définitivement.


* Autres effets indésirables d'origine immunologique

D'autres effets indésirables d'origine immunologique cliniquement importants ont été rapportés chez moins de 1 % des patients : myosite, hypopituitarisme, uvéite, myasthénie grave, syndrome myasthénique, cystite non infectieuse et syndrome de Guillain-Barré (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Lorsqu'un effet indésirable d'origine immunologique est suspecté, une évaluation adéquate doit être réalisée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. Selon la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par avélumab devra être suspendu et une corticothérapie devra être administrée. Le traitement par avélumab devra être repris une fois que l'effet indésirable d'origine immunologique sera revenu à un grade 1 ou inférieur, après réduction progressive du corticoïde. Le traitement par avélumab doit être définitivement arrêté en cas de récidive d'un effet indésirable d'origine immunologique de grade 3 et en cas d'effet indésirable d'origine immunologique de grade 4 (Cf. rubrique "Posologie").


* Hépatotoxicité (en association avec axitinib)

Des cas d'hépatotoxicité ont été signalés chez des patients traités par avélumab en association avec axitinib et la fréquence d'élévation des taux d'ALAT ou d'ASAT de grade 3 et de grade 4 était plus élevée que celle observée avec avélumab seul (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Les modifications de la fonction hépatique et les symptômes hépatiques doivent être surveillés plus fréquemment chez les patients traités par avélumab en association avec axitinib que chez les patients traités par avélumab en monothérapie.

Le traitement par avélumab doit être suspendu en cas d'hépatotoxicité de grade 2 jusqu'à résolution de la toxicité et définitivement arrêté en cas d'hépatotoxicité de grade 3 ou de grade 4. Une corticothérapie doit être envisagée en cas d'évènements de grade > ou = 2 (Cf. rubrique "Posologie").


* Patients exclus des études cliniques

Les patients atteints des affections suivantes ont été exclus des essais cliniques : métastases actives du système nerveux central (SNC), maladie auto-immune active ou antérieure, antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 5 années précédentes, greffe d'organe, affection nécessitant un traitement immunosuppresseur ou infection active par le VIH, ou hépatite B ou C.


* Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium".

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation d'avélumab chez la femme enceinte.

Aucune étude des effets d'avélumab sur la reproduction animale n'a été effectuée. Cependant, il a été démontré chez les modèles murins gravides que le blocage de la voie de signalisation PD-L1 entraînait une perturbation de la tolérance foeto-maternelle, aboutissant à une augmentation des pertes foetales (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Ces résultats indiquent que l'administration d'avélumab pendant la grossesse, étant donné son mécanisme d'action, expose à un risque potentiel d'effets délétères sur le foetus, notamment à des taux plus élevés d'avortement ou de mort-né.

Les immunoglobulines IgG1 humaines sont connues pour traverser la barrière placentaire. Avélumab est donc susceptible de passer de la mère au foetus en cours de développement. Il n'est pas recommandé d'utiliser avélumab pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par avélumab.

- Femmes en âge de procréer/contraception
Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant qu'elles reçoivent avélumab. Elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par avélumab et pendant au moins 1 mois après la dernière dose d'avélumab.

- Fertilité
Les effets d'avélumab sur la fertilité masculine et féminine ne sont pas connus.
Bien qu'aucune étude n'ait été réalisée pour évaluer les effets d'avélumab sur la fertilité, il n'a été constaté aucun effet notable sur les organes reproducteurs des singes femelles lors des études de toxicologie en administration répétée sur 1 mois et 3 mois (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

On ne sait pas si avélumab est excrété dans le lait maternel. Dans la mesure où l'on sait que les anticorps peuvent être sécrétés dans le lait maternel, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

Il doit être conseillé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose en raison du risque potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités.

Avélumab a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue ont été signalés après l'administration d'avélumab (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Il doit être conseillé aux patients d'être prudents lorsqu'ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines tant qu'ils ne sont pas certains que le traitement par avélumab n'altère pas leur vigilance.