Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de tyrosine kinase BRC-ABL, Code ATC : L01EA01


* Mécanisme d'action

L'imatinib est une petite molécule chimique inhibitrice de protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl ainsi que plusieurs récepteurs TK : Kit, le récepteur du SCF (stem cell factor) codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs du domaine discoidine (DDR1 et DDR2), le CSF-1R (récepteur du colony stimulating factor) et les récepteurs alpha et bêta du PDGF (platelet-derived growth factor) (PDGFR-alpha et PDGFR-bêta). L'imatinib peut également inhiber les processus cellulaires médiés par l'activation des kinases de ces récepteurs.


* Effets pharmacodynamiques

L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment la tyrosine kinase Bcr-Abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chromosome Philadelphie positives.

In vivo, le produit présente une activité anti-tumorale lorsqu'il est administré en monothérapie chez l'animal porteur de cellules tumorales Bcr-Abl positives.

L'imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteur du PDGF (platelet-derived growth factor), PDGF-R et du SCF (stem cell factor) c-Kit et il inhibe les processus cellulaires médiés par le PDGF et le SCF.

L'activation constitutive du récepteur du PDGF ou des tyrosine kinases Abl, résultant de la fusion à différentes protéines partenaires ou de la production constitutive de PDGF, sont impliquées dans la pathogénèse des SMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP. L'imatinib inhibe la signalisation et la prolifération des cellules sensibles à l'activité dérégulée des kinases Abl ou PDGFR.


* Etudes cliniques dans la leucémie myéloïde chronique

L'efficacité de ce médicament est basée sur les taux de réponses cytogénétiques et hématologiques globales et la survie sans progression. A l'exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, il n'existe pas actuellement d'étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel qu'une amélioration des symptômes liés à la maladie ou une prolongation de la durée de vie.

Trois grandes études ouvertes internationales de phase II, non contrôlées, ont été menées chez des patients atteints de LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase avancée, crise blastique ou phase accélérée, ainsi que chez des patients atteints d'autres leucémies Ph+ ou de LMC en phase chronique en échec d'un traitement antérieur par interféron alpha (IFN). Une vaste étude randomisée multicentrique, ouverte, multicentrique et internationale de phase III a été menée chez des patients présentant une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. De plus, des enfants ont été traités dans deux études de phase I et une étude de phase II.

Dans toutes les études cliniques, 38-40% des patients avaient 60 ans ou plus et 10-2% des patients avaient 70 ans ou plus.

-> Phase chronique nouvellement diagnostiquée

Cette étude de phase III, chez des patients adultes, a comparé l'administration de ce médicament en monothérapie à une association d'intertéron-alpha (IFN) et de cytarabine (Ara-C). Les patients présentant une absence de réponse [absence de réponse hématologique complète (RHC) à 6 mois, augmentation des leucocytes, absence de réponse cytogénétique majeure (RCyM) à 24 mois], une perte de la réponse (perte de la RHC on de la RCyM) ou une intolérance sévère au traitement ont été autorisés à permuter dans l'autre groupe de traitement. Dans le groupe recevant l'imatinib, les patients ont été traités par 400 mg/jour. Dans le groupe recevant IFN, les patients ont reçu une dose cible d'IFN de 5 MUI/m2/jour par voie sous-cutanée, en association à une dose sous-cutanée d'Ara-C de 20 mg/m2/Jour pendant 10 jours/mois.

Au total, 1106 patients ont été randomisés, soit 553 patients par groupe de traitement. Les caractéristiques initiales étaient bien équilibrées dans les deux groupes de traitement. L'âge médian était de 51 ans (extrêmes : 18-70 ans) dont 21,9% des patients âgés de 60 ans ou plus. Les groupes étaient composés de 59% d'hommes et 41% de femmes, de 89,9% de blancs et 4,7% de noirs. Sept ans après l'inclusion du dernier patient, la durée médiane de traitement en première ligne était respectivement de 82 et 8 mois dans les bras traités par imatinib et par l'IFN. La durée médiane de traitement en seconde ligne par imatinib était de 64 mois. Au total, chez les patients recevant de l'imatinib en première ligne, la dose moyenne quotidienne dispensée était de 406 +/- 76 mg. Dans cette étude, le paramètre d'évaluation principal de l'efficacité est la survie sans progression de la maladie. La progression était définie par l'un des événements suivants : évolution vers une phase accélérée ou une crise blastique, décès, perte de la RHC ou de la RCyM, ou, chez les patients n'obtenant pas une RHC, augmentation des leucocytes malgré une prise en charge thérapeutique adaptée. La réponse cytogénétique majeure, la réponse hématologique, la réponse moléculaire (évaluation de la maladie résiduelle), le délai avant apparition d'une phase accélérée ou d'une crise blastique et la survie sont les principaux critères d'évaluation secondaires. Les données 1 ci-dessous présentent les résultats relatifs aux types de réponses.

Données 1 : Réponses observées dans l'étude portant sur les LMC de diagnostic récent (donnés à 84 mois)

-> Réponse hématologique

- Taux de RHC n (%) [95% IC]
. Imatinib (n=553) : 534 (96,6%) (*) [94,7%, 97,9%]
. IFN + Ara-C (n=553) : 313 (56,6%) (*) [52,4%, 60,8%]

-> Réponse cytogénétique

- Réponse majeure n (%) [95% IC]
. Imatinib (n=553) : 490 (88,6%) (*) [85,7%, 91,1%]
. IFN + Ara-C (n=553) : 129 (23,3%) (*) [19,9%, 27,1%]

- RCy complete n (%)
. Imatinib (n=553) : 456 (82,5%) (*)
. IFN + Ara-C (n=553) : 64 (11,6%) (*)

- RCy partielle n (%)
. Imatinib (n=553) : 34 (6,1%)
. IFN + Ara-C (n=553) : 65 (11,8%)

-> Réponse moléculaire (**)

- Réponse majeure à 12 mois (%)
. Imatinib : 153/305=50,2%
. IFN + Ara-C : 8/83=9,6%

- Réponse majeure à 24 mois (%)
. Imatinib : 73/104=70,2%
. IFN + Ara-C : 3/12=25%

- Réponse majeure à 84 mois (%)
. Imatinib : 102/116=87,9%
. IFN + Ara-C : 3/4=75%

* p < 0,001, Fischer's exact test
** les pourcentages de réponses moléculaires sont basés sur les prélèvements disponibles

Critères de réponse hématologique (toutes les réponses devaient être confirmées après > ou = 4 semaines) :
Leucocytes < 10 x 10 puissance 9/litre, plaquettes < 450 x 10 puissance 9/litre, myélocytes + métamyélocytes < 5 % dans le sang, aucun blaste ni promyélocyte dans le sang, basophiles < 20%, aucun envahissement extramédullaire.

Critères de réponse cytogénétique : complète (0% de métaphases Ph+), partielle (1-35%), mineure (36-65%) ou minime (66-95%). Une réponse majeure (0-35%) associe les réponses complètes ou partielles.

Critères de réponse moléculaire majeure : dans le sang périphérique, réduction d'au moins 3 log du taux de transcrit BCR-ABL (mesure par un test RT-PCR quantitatif en temps réel) par rapport à une valeur de base standardisée.

Les taux de réponse hématologique complète, de réponse cytogénétique majeure et de réponse cytogénétique complète au traitement en première ligne ont été estimés selon la méthode de Kaplan-Meier, avec laquelle les non-réponses sont censurées à la date du dernier examen. En utilisant cette approche, les taux estimés de réponse cumulée au traitement par imatinib en première ligne se sont améliorés de 12 mois à 84 mois respectivement comme suit : RHC de 96,4% à 98,4% et RCyC de 69,5% à 87,2%.

Dans les 7 ans de suivi, 93 (16,8%) progressions ont été observées dans le bras traité par imatinib : 37 (6,7%) étaient des progressions vers une phase accélérée ou une crise blastique, 31 (5,6%) étaient une perte de la réponse cytogénétique majeure, 15 (2,7%) étaient une perte de la réponse hématologique complète ou une augmentation du taux de leucocytes et 10 (1,8%) étaient des décès non liés à la LMC. Par opposition, dans le bras traité par l'IFN+Ara-C 165 (29,8%) événements ont été observés dont 130 sont apparus au cours du traitement en première ligne par IFN+Ara-C.

Le taux estimé de patients sans progression vers une phase accélérée ou une crise blastique à 84 mois est significativement plus élevé dans le bras avec imatinib par rapport au bras IFN (92,5% versus 85,1%, p < 0,001). Le taux annuel de progression vers une phase accélérée ou une crise blastique a diminué avec la durée de traitement, il était de moins de 1% par an dans la quatrième et cinquième année de traitement. Le taux estimé de survie sans progression à 84 mois était de 81,2% avec imatinib, contre 60,6% dans le groupe témoin (p < 0,001). Les taux annuels de progression, quel que soit le type de progression, par année de traitement par imatinib ont aussi diminué avec le temps.

Il y a eu au total 71 (12,8%) et 85 (15,4%) décès rapportés respectivement dans les groupes imatinib et IFN+Ara-C. A 84 mois, le taux de survie globale estimé est, de 86,4% (83, 90) et 83,3% (80, 87) dans les groupes randomisés traités par imatinib ou IFN+Ara-C (p = 0,073, test log rank). Ce critère "délai jusqu'à l'événement" est fortement influencé par le taux élevé de cross-over du bras IFN+Ara-C vers le bras imatinib. L'effet du traitement par imatinib sur la survie des LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées a fait l'objet d'une évaluation supplémentaire avec une analyse rétrospective des données d'imatinib rapportées ci-dessus avec celles issues d'une autre étude de phase III étudiant IFN+Ara-C (n=325) selon un schéma thérapeutique identique. Dans cette analyse rétrospective, la supériorité de imatinib par rapport à l'IFN+Ara-C sur la survie globale a été démontrée (p < 0,001) ; à l'issue des 42 mois de suivi, 47 (8,5%) patients traités par imatinib et 63 (19,4%) patients traités par l'IFN+Ara-C sont décédés.

Le degré de réponse cytogénétique et de réponse moléculaire a montré un effet net sur le devenir à long terme des patients traités par imatinib. Alors que 96% (93%) des patients présentant une RCy complète (RCy partielle) à 12 mois n'avaient pas progressé vers une phase accélérée/crise blastique, uniquement 81% de patients ne présentant pas de RCy majeure à 12 mois, n'ont pas progressé vers le stade avancé de la LMC à 84 mois (p < 0,001 globale, p=0,25 entre RCy complète et RCy partielle). Chez les patients présentant une réduction d'au moins 3 log du taux de transcrit Bcr-Abl à 12 mois la probabilité de maintenir l'absence de progression vers la phase accélérée/crise blastique était de 99% à 84 mois. Des résultats similaires ont été mis en évidence avec une analyse landmark à 18 mois.

Dans cette étude, des augmentations de dose de 400 mg à 600 mg par jour, puis de 600 mg à 800 mg par jour ont été autorisées. Après 42 mois de suivi, une perte confirmée (dans les 4 semaines) de la réponse cytogénétique a été observée chez 11 patients. Parmi ces 11 patients, 4 patients ont eu une augmentation de dose jusqu'à 800 mg par jour et 2 d'entre eux ont obtenu de nouveau une réponse cytogénétique (1 partielle et 1 complète, cette dernière associée à une réponse moléculaire), tandis que parmi les 7 patients qui n'ont pas eu d'augmentation de doses, un seul patient a présenté de nouveau une réponse cytogénétique complète. Le pourcentage de certains effets indésirables observés était plus élevé chez les 40 patients dont la dose a été augmentée jusqu'à 800 mg par rapport aux patients observés avant toute augmentation de la dose (n=551). Les effets indésirables les plus fréquents ont été des hémorragies gastrointestinales, des conjonctivites et une augmentation des transaminases ou de la bilirubine. D'autres effets indésirables ont été rapportés à des fréquences plus faibles ou équivalentes.

-> Phase chronique, échec de l'interféron

532 patients adultes ont été traités avec une dose initiale de 400 mg. Les patients ont été répartis en trois catégories principales : échec hématologique (29%), échec cytogénétique (35%) ou intolérance à l'interféron (36%). Les patients avaient précédemment reçu un traitement par l'IFN à des doses supérieures ou égales à 25 x 10 puissance 6 UI/semaine pendant une durée médiane de 14 mois et étaient tous en phase chronique tardive, avec un diagnostic établi depuis une durée médiane de 32 mois. Le critère principal d'efficacité de l'étude était le taux de réponse cytogénétique majeure (réponses complètes plus partielles, 0 à 35% de métaphases Ph+ dans la moelle osseuse).

Dans cette étude, 65% des patients ont obtenu une réponse cytogénétique majeure, la réponse étant complète chez 53% (confirmée 43%) des patients (Cf. Données 2). Une réponse complète hématologique a été observée chez 95% des patients.

-> Phase accélérée

L'étude a inclus 235 patients en phase accélérée. Les 77 premiers patients ont commencé le traitement à 400 mg. Par la suite, le protocole a été amendé pour autoriser une posologie plus élevée et les 158 patients suivants ont commencé le traitement à 600 mg.

Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse hématologique, défini comme une réponse complète hématologique, ou bien une disparition des signes de leucémie (c'est-à-dire : disparition des blastes de la moelle osseuse et du sang, mais sans la récupération hématologique périphérique totale observée dans le cas de réponse complète), ou encore un retour en phase chronique de la LMC. Une réponse hématologique confirmée a été obtenue chez 71,5% des patients (Cf. Données 2). Fait important, 27,7% des patients ont également présenté une réponse cytogénétique majeure, qui a été complète chez 20,4% des patients (confirmée 16%). Pour les patients ayant reçu une dose de 600 mg, les estimations actuelles de la médiane de survie sans progression et de la survie globale ont été de 22,9 mois et 42,5 mois respectivement.

-> Crise blastique myéloïde

260 patients en crise blastique myéloïde ont été inclus. 95 patients (37%) avaient reçu une chimiothérapie ("patients prétraités") comme traitement antérieur d'une phase accélérée ou d'une crise blastique alors que 165 (63%) n'en avaient pas reçu ("patients non prétraités"). Les 37 premiers patients ont débuté le traitement à 400 mg, le protocole a ensuite été amendé pour permettre une posologie plus élevée, et les 223 patients suivants ont reçu une dose initiale de 600 mg.

Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse hématologique, défini comme soit une réponse complète hématologique, soit une disparition des signes de leucémie, soit un retour en phase chronique de la LMC, selon les mêmes critères que ceux de l'étude menée chez des patients en phase accélérée. Dans cette étude, 31% des patients ont obtenu une réponse hématologique (36% chez les patients non prétraités et 22% chez les patients prétraités). Le taux de réponse a également été supérieur chez les patients traités par 600 mg (33%) par rapport aux patients traités par 400 mg (16%, p=0,0220). L'estimation actuelle de la médiane de survie des patients non prétraités est de 7,7 mois, contre 4,7 mois chez les patients prétraités.

-> Crise blastique lymphoïde

Un nombre limité de patients ont été inclus dans les études de phase I (n=10). Le taux de réponse hématologique était de 70% sur une durée de 2 à 3 mois.

Données 2 : Réponses dans les études LMC chez l'adulte

-> Etude 0110, données à 37 mois, phase chronique, échec IFN (n=532)

- Réponse hématologique (1) : 95% des patients (IC95% : 92,3-96,3)
. Réponse complète hématologique (RCH) : 95% des patients
. Absence de signe de leucémie (ASL) : Sans objet
. Retour à la phase chronique (RPC) : Sans objet

- Réponse cytogénétique majeure (2) : 65% des patients (IC95% : 61,2-69,5)
. Complète : 53% des patients
. (Confirmée (3)) (IC95%) : (43%) (38,6 - 47,2)
. Partielle : 12% des patients

-> Etude 0109, données à 40,5 mois, phase accélérée (n=235)

- Réponse hématologique (1) : 71% des patients (IC95% : 63,5-77,2)
. Réponse complète hématologique (RCH) : 42% des patients
. Absence de signe de leucémie (ASL) : 12% des patients
. Retour à la phase chronique (RPC) : 17% des patients

- Réponse cytogénétique majeure (2) : 28% des patients (IC95% : 22,0-33,9)
. Complète : 20% des patients
. (Confirmée (3)) (IC95%) : (16%) (11,3-21,0)
. Partielle : 7% des patients

-> Etude 0102, données à 38 mois, crise blastique myéloïde (n=260)

- Réponse hématologique (1) : 31% des patients (IC95% : 25,2-36,8)
. Réponse complète hématologique (RCH) : 8% des patients
. Absence de signe de leucémie (ASL) : 5% des patients
. Retour à la phase chronique (RPC) : 18% des patients

- Réponse cytogénétique majeure (2) : 15% des patients (IC95% : 11,2-20,4)
. Complète : 7% des patients
. (Confirmée (3)) (IC95%) : (2%) (0,6-4,4)
. Partielle : 8% des patients

(1) Critères de réponse hématologique (toutes les réponses sont à confirmer après > ou = 4 semaines)

RCH : Etude 0110 [GB < 10 x 10 puissance 9/litre, plaquettes < 450 x 10 puissance 9/litre, myélocytes + métamyélocytes < 5% dans le sang, absence de cellules blastiques et de promyélocytes dans le sang, basophiles < 20%, absence d'atteinte extramédullaire], dans les études 0102 et 0109 [PN > ou = 1,5 x 10 puissance 9/litre, plaquettes > ou = 100 x 10 puissance 9/litre, absence de cellules blastiques dans le sang, présence de blastes dans la MO < 5%, absence d'atteinte extramédullaire]

ASL : Mêmes critères que pour RCH mais PN > ou = 1 x 10 puissance 9/litre et plaquettes > ou = 20 x 10 puissance 9/litre (uniquement pour les études 0102 et 0109)

RPC : < 15% de blastes dans la MO et le SP, < 30% blastes + promyélocytes dans la MO et le SP, < 20% basophiles dans le SP, absence d'atteinte extramédullaire en dehors de la rate et du foie (uniquement pour les études 0102 et 0109).

MO = moelle osseuse, SP = sang périphérique

(2) Critères de réponse cytogénétique :
Une réponse majeure englobe les réponses complètes et partielles : complète (0% métaphases Ph+), partielle (1-35%).

(3) Réponse complète cytogénétique confirmée par une seconde évaluation cytogénétique de la moelle osseuse réalisée au moins un mois après l'étude initiale de moelle osseuse.


-> Population pédiatrique

Un total de 26 patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans, présentant une LMC en phase chronique (n=11) on une LMC en crise blastique ou une leucémie aiguë Ph+ (n=15), ont été recrutés dans une étude de phase I avec escalade de doses. Il s'agissait d'une population de patients lourdement prétraités, dans la mesure où 46 % avaient déjà bénéficié d'une transplantation médullaire et 73 % d'une polychimiothérapie. Les doses d'imatinib administrées étaient de 260 mg/m2/jour (n=5), 340 mg/m2/jour (n=9), 440 mg/m2/jour (n=7) et 570 mg/m2/jour (n=5). Parmi les 9 patients atteints de LMC en phase chronique dont les données cytogénétiques sont disponibles, 4 (44%) ont obtenu une réponse cytogénétique complète et 3 (33%) une réponse cytogénétique partielle, pour un taux de RCyM de 77%.

Un total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée non traitée ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique en ouvert. Ces enfants étaient traités par imatinib à la dose de 340 mg/m2/jour, sans interruption de traitement due à une toxicité dose limitante. Le traitement par imatinib induit une réponse rapide chez les patients pédiatriques atteints de LMC nouvellement diagnostiqués avec une RCH de 78% après 8 semaines de traitement. Le taux élevé de RCH s'accompagne d'une réponse complète cytogénétique de 65% qui est comparable aux résultats observés chez les adultes. De plus, une réponse cytogénétique partielle était observée à un taux de 16% pour un taux de 81% de réponses cytogénétiques majeures. La majorité des patients qui ont atteint une réponse cytogénétique complète ont développé cette réponse entre 3 et 10 mois avec une estimation selon Kaplan-Meier de la durée médiane de réponse à 5,6 mois.

L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (translocation bcr-abl) (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).


* Etudes cliniques dans la LAL Ph+

-> LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée

Dans une étude contrôlée (ADE10) comparant l'imatinib versus chimiothérapie d'induction, chez 55 patients nouvellement diagnostiqués âgés de 55 ans et plus, l'imatinib utilisé seul a induit un taux significativement plus élevé de réponse hématologique complète par rapport à la chimiothérapie (96,3% versus 50% ; p=0,0001). Lorsque le traitement de rattrapage par l'imatinib a été administré aux patients qui n'avaient pas répondu ou avaient mal répondu à la chimiothérapie, 9 patients (81,8%) sur les 11 ont atteint une réponse hématologique complète. Cet effet clinique était associé à une plus forte réduction des taux de transcrits bcr-abl après deux semaines de traitement (p=0,02) chez les patients traités par l'imatinib par rapport aux patients traités par chimiothérapie. Tous les patients ont reçu l'imatinib et une chimiothérapie de consolidation (Cf. ci-dessous) après le traitement d'induction, et les taux de transcrits bcr-abl étaient identiques entre les deux bras après huit semaines de traitement. Comme on pouvait s'y attendre compte tenu du schéma de l'étude, aucune différence n'a été observée en termes de durée de rémission, de survie sans maladie ou de survie globale, même s'il faut noter que les patients en réponse moléculaire complète chez qui persistait une maladie résiduelle minime avait un pronostic plus favorable tant en termes de durée de rémission (p=0,01) que de survie sans maladie (p=0,02).

Les résultats observés dans quatre études cliniques non contrôlées (AAU02, ADE04, AJP01 et AUS01), dans une population de 211 patients atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, sont consistants avec les résultats décrits ci-dessus. L'imatinib en association avec la chimiothérapie d'induction (Cf. Données 3) a permis d'obtenir un taux de réponse complète hématologique de 93% (147 sur 158 patients évaluables) et un taux de réponse cytogénique majeure de 90% (19 sur 21 patients évaluables). Le taux de réponse moléculaire complète était de 48% (49 sur 102 patients évaluables). La survie sans maladie et la survie globale ont constamment dépassé un an et elles étaient supérieures aux données historiques des groupes contrôles (survie sans maladie p < 0,001 ; survie globale p < 0,0001) dans les deux études (AJP01 et AUS01).

Données 3 : Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l'imatinib

-> Eude ADE10

- Pré-phase DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ; CP 200 mg/m2 IV, jours 3, 4, 5 ; MTX 12 mg intrathecal, jour 1

- Traitement d'induction (rémission) : DEX 10 mg/m2 oral, jours 6 et 7, 13 à 16 ; VCR 1 mg IV, jours 7, 14 ; IDA 8 mg/m2 IV (0,5 h), jours 7, 8, 14, 15 ; CP 500 mg/m2 IV (1 h) jour 1 ; Ara-C 60 mg/m2 IV, jours 22 à 25, 29 à 32

- Traitement de consolidation I, III, V : MTX 500 mg/m2 IV (24 h), jours 1, 15 ; 6-MP 25 mg/m2 oral, jours 1 à 20

- Traitement de consolidation II, IV : Ara-C 75 mg/m2 IV (1 h), jours 1 à 5 ; VM26 60 mg/m2 IV (1 h), jours 1 à 5

-> Etude AAU02

- Traitement d'induction (LAL Ph+ de novo) : Daunorubicine 30 mg/m2 IV, jours 1 à 3, 15 et 16 ; VCR dose totale 2 mg IV, jours 1, 8, 15, 22 ; CP 750 mg/m2 IV, jours 1, 8 ; prednisone 60 mg/m2 oral, jours 1 à 7, 15 à 21 ; IDA 9 mg/m2 oral, jours 1 à 28 ; MTX 15 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22 ; Ara-C 40 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22 ; méthylprednisolone 40 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22

- Consolidation (LAL Ph+ de novo) : Ara-C 1 g/m2 toutes les 12 h IV (en 3 h), jours 1 à 4 ; mitoxantrone 10 mg/m2 IV, jours 3 à 5 ; MTX 15 mg intrathecal, jour 1 ; méthylprednisolone 40 mg intrathecal, jour 1

-> Etude ADE04

- Pré-phase : DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ; CP 200 mg/m2 IV, jours 3 à 5 ; MTX 15 mg intrathecal, jour 1

- Traitement d'induction I : DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ; VCR 2 mg IV, jours 6, 13, 20 ; daunorubicine 45 mg/m2 IV, jours 6 à 7, 13-14

- Traitement d'induction II : CP 1 g/m2 IV (1 h), jours 26, 46 ; Ara-C 75 mg/m2 IV (1 h), jours 28 à 31, 35 à 38, 42 à 45 ; 6-MP 60 mg/m2 oral, jours 26 à 46

- Traitement de consolidation : DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ; vindésine 3 mg/m2 IV, jour 1 ; MTX 1,5 g/m2 IV (24 h), jour 1 ; étoposide 250 mg/m2 IV (1 h) jours 4 à 5 ; Ara-C 2x 2 g/m2 IV (en 3 h, toutes les 12 h), jour 5

-> Etude AJP01

- Traitement d'induction : CP 1,2 g/m2 IV (3 h), jour 1 ; daunorubicine 60 mg/m2 IV (1 h), jours 1 à 3 ; vincristine 1,3 mg/m2 IV, jours 1, 8, 15, 21 ; prednisolone 60 mg/m2/jour oral

- Traitement de consolidation : régime de chimiothérapie en alternance : chimiothérapie à hautes doses de MTX 1 g/m2 IV (24 h), jour 1, et Ara-C 2 g/m2 IV (toutes les 12 h), jours 2 et 3, pour 4 cycles

- Traitement d'entretien : VCR 1,3 g/m2 IV, jour 1 ; prednisolone 60 mg/m2 oral, jours 1 à 5

-> Etude AUS01

- Traitement d'induction et de consolidation : Protocole Hyper-CVAD : CP 300 mg/m2 IV (en 3 h, toutes les 12 h), jours 1 à 3 ; vincristine 2 mg IV, jours 4 et 11 ; doxorubicine 50 mg/m2 IV (24 h), jour 4 ; DEX 40 mg/day jours 1 à 4 et 11 à 14, en alternance avec MTX 1 g/m2 IV (24 h), jour 1, Ara-C 1 g/m2 IV (en 2 h, toutes les 12 h), jours 2 et 3 (pour un total de 8 cycles)

- Traitement d'entretien : VCR 2 mg IV une fois par mois pendant 13 mois ; prednisolone 200 mg oral, 5 jours par mois pendant 13 mois

Tous les schémas thérapeutiques comprennent l'administration de corticoïdes en prophylaxie neuroméningée.

Ara-C : cytarabine ; CP : cyclophosphamide ; DEX : dexaméthasone ; MTX : méthotrexate ; 6-MP : 6-mercaptopurine ; VM26 : téniposide ; VCR : vincristine ; IDA : idarubicine ; IV : intraveineux

Population pédiatrique : Dans l'étude I2301, de phase III, non randomisée, en ouvert, multicentrique, en cohortes séquentielles, un total de 93 enfants, adolescents et jeunes adultes (âgés de 1 à 22 ans) atteints d'une LAL Ph+ ont été inclus et traités par imatinib (340 mg/m2/jour) en association avec une chimiothérapie d'intensification après une thérapie d'induction. Imatinib a été administré par intermitence dans les cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et une administration plus précoce de cohorte en cohorte : la cohorte 1 a reçu la plus faible intensité et la cohorte 5 a reçu la plus forte intensité d'imatinib (la plus longue durée en jours avec une administration continue de la dose d'imatinib durant les premiers cycles de chimiothérapie). Comparativement aux groupes contrôles historiques (n=120) qui avaient reçu une chimiothérapie standard sans imatinib, l'exposition journalière continue et précoce à imatinib dans le cycle de traitement en association à la chimiothérapie chez les patients de la cohorte 5 (n=50) a augmenté la survie sans événement à 4 ans (69,6% vs. 31,6%, respectivement). La survie globale estimée à 4 ans était de 83,6% chez les patients de la cohorte 5 versus 44,8% chez ceux des groupes contrôles historiques. Vingt patients sur 50 (40%) de la cohorte 5 ont reçu une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l'imatinib dans l'étude I2301

- Bloc de consolidation 1 (3 semaines)
VP-16 (100 mg/m2/jour, IV) : jours 1-5 /
Ifosfamide (1,8 g/m2/jour, IV) : jours 1-5
MESNA (360 mg/m2/dose en 3 heures, x 8 doses/jour, IV) : jours 1-5
G-CSF (5 microgrammes/kg, SC) : jours 6-15 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu > 1500 post nadir
Methotrexate IT (ajusté à l'âge) : jour 1 SEULEMENT
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 8 et 15

- Bloc de consolidation 2 (3 semaines)
Methotrexate (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jour 1
Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les 6 heures x 6 doses) iii: jour 2 et 3
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jour 1
ARA-C (3 g/m2/dose toutes les 12 heures x 4, IV) : jours 2 et 3
G-CSF (5 microgrammes/kg, SC) : jours 4-13 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu > 1500 post nadir

- Bloc de réinduction 1 (3 semaines)
VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1, 8, et 15
DAUN (45 mg/m2/jour bolus, IV) : jours 1 et 2
CPM (250 mg/m2/dose toutes les 12 heures x 4 doses, IV) : jours 3 and 4
PEG-ASP (2500 UI/m2, IM) : jour 4
G-CSF (5 microgrammes/kg, SC) : jours 5-14 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu > 1500 post nadir
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 15
DEX (6 mg/m2/jour, PO) : jours 1-7 et 15-21

- Bloc d'intensification 1 (9 semaines)
Methotrexate (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15
Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les 6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 22
VP-16 (100 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
CPM (300 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
MESNA (150 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
G-CSF (5 microgrammes/kg, SC) : jours 27-36 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu > 1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44
L-ASP (6000 UI/m2, IM) : jour 44

- Bloc de réinduction 2 (3 semaines)
VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1, 8 et 15
DAUN (45 mg/m2/jour bolus, IV) : jours 1 et 2
CPM (250 mg/m2/dose toutes les 12 heures x 4 doses, iv) : jours 3 et 4
PEG-ASP (2500 UI/m2, IM) : jour 4
G-CSF (5 microgrammes/kg, SC) : jours 5-14 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu > 1500 post nadir
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 15
DEX (6 mg/m2/jour, PO) : jours 1-7 et 15-21

- Bloc d'intensification 2 (9 semaines)
Methotrexate (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15
Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les 6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 22
VP-16 (100 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
CPM (300 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
MESNA (150 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
G-CSF (5 microgrammes/kg, SC) : jours 27-36 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu > 1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44
L-ASP (6000 UI/m2, IM) : jour 44

- Maintenance (cycles de 8 semaines) Cycles 1-4
MTX (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jour 1
Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les 6 heures x 6 doses) iii: jours 2 et 3
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 29
VCR (1,5 mg/m2, IV) : jours 1 et 29
DEX (6 mg/m2/jour PO) : jours 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/jour, PO) : jours 8-28
Methotrexate (20 mg/m2/semaine, PO) : jours 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, IV) : jours 29-33
CPM (300 mg/m2, IV) : jours 29-33
MESNA (IV) : jours 29-33
G-CSF (5 microgrammes/kg, SC) : jours 34-43

- Maintenance (cycles de 8 semaines) Cycle 5
Irradiation crânienne (cycle 5 uniquement)
12 Gy en 8 fractions pour tous les patients étant SNC1 et SNC2 au diagnostic
18 Gy en 10 fractions pour les patients étant SNC3 au diagnostic
VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1, 29
DEX (6 mg/m2/jour, PO) : jours 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/jour, PO) : jours 11-56 (suspendre le 6-MP durant les jours 6-10 de l'irradiation crânienne commençant le jour 1 du cycle 5. Commencer le 6-MP le 1er jour après la fin de l'irradiation crânienne.)
Methotrexate (20 mg/m2/semaine, PO) : jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

- Maintenance (cycles de 8 semaines) Cycles 6-12
VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1 et 29
DEX (6 mg/m2/jour, PO) : jours 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/jour, PO) : jours 1-56
Methotrexate (20 mg/m2/semaine, PO) : jours 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF= granulocyte colony stimulating factor, VP-16 = étoposide, MTX = méthotrexate, IV = intraveineux, SC = sous-cutané, IT = intrathécal, PO = per os, IM = intramusculaire, ARA-C = cytarabine, CPM = cyclophosphamide, VCR = vincristine, DEX = dexaméthasone, DAUN = daunorubicine, 6-MP = 6-mercaptopurine, E.coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = asparaginase péguylée, MESNA = 3-mercaptoéthane sulfonate sodium, iii = ou jusqu'à ce que le taux de méthotraxate soit < 0,1 microM, Gy = Gray.

L'étude AIT07 était une étude de phase II/III multicentrique, en ouvert, randomisée qui a inclus 128 patients (de 1 à moins de 18 ans) traités avec l'imatinib en association à la chimiothérapie. Les données de tolérance de cette étude semblent correspondre au profil de tolérance de l'imatinib chez les patients atteints de LAL Ph+.


-> LAL Ph+ en rechute ou réfractaire

Lorsque l'imatinib a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, il a été observé un taux de réponse hématologique de 30% (9% réponse complète) et un taux de réponse cytogénétique majeure de 23% parmi les 53 patients évaluables pour la réponse sur un effectif total de 411 patients. (A noter que sur ces 411 patients, 353 avaient été traités dans le cadre d'un programme d'accès élargi au cours duquel la réponse primaire n'était pas collectée). La durée médiane jusqu'à la progression de la maladie dans la population globale de 411 patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire était de 2,6 à 3,1 mois, avec une médiane de survie globale allant de 4,9 à 9 mois chez 401 patients évaluables. Les données étaient identiques lorsque l'analyse a été de nouveau réalisée en prenant en compte uniquement les patients âgés de 55 ans et plus.


* Etudes cliniques dans les SMD/SMP

L'expérience avec imatinib dans cette indication est très limitée, elle est basée sur les taux de réponse hématologique et cytogénétique. Il n'y a pas d'étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel que l'amélioration des symptômes liés à la maladie ou l'augmentation de la survie. Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec imatinib chez des patients atteints de diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital. Cette étude a inclus 7 patients atteints de SMD/SMP traités par imatinib à 400 mg/jour. Trois patients ont présenté une réponse complète hématologique (RCH) et un patient a présenté une réponse partielle hématologique (RPH). A la date de l'analyse, trois des quatres patients qui avaient des réarrangements du gène du PDGFR ont présenté une réponse hématologique (2 réponses hématologiques complètes et 1 réponse hématologique partielle). L'âge des patients allait de 20 à 72 ans.

Un registre observationnel (étude L2401) a été mis en place pour collecter des données de sécurité et d'efficacité à long terme chez des patients souffrant de néoplasmes myéloprolifératifs avec réarrangement de PDGFR- béta et ayant été traités par imatinib. Les 23 patients inclus dans ce registre ont reçu une dose journalière médiane d'imatinib de 264 mg (comprise entre 100 et 400 mg) pendant une durée médiane de 7,2 ans (comprise entre 0,1 et 12,7 ans). En raison du caractère observationnel de ce registre, les données d'évaluation hématologique, cytogénétique et moléculaire ne sont disponibles respectivement que pour 22, 9 et 17 des 23 patients inclus. En présumant que les patients dont les données sont manquantes étaient non-répondeurs, une réponse hématologique complète a été observée chez 20/23 patients (87%), une réponse cytogénétique complète chez 9/23 patients (39,1%) et une réponse moléculaire complète chez 11/23 patients (47,8%). Lorsque le taux de réponse est calculé chez les patients avec au moins une évaluation validée, le taux de réponse complète hématologique, cytogénétique et moléculaire était respectivement de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) et 11/17 (64,7%).

De plus, 24 patients supplémentaires atteints de SMD/SMP ont été rapportés dans 13 publications. 21 patients ont été traités par imatinib à 400 mg/j, alors que les 3 autres patients ont reçu des doses plus faibles. Chez les 11 patients pour lesquels un réarrangement du géne du récepteur PDGFR a été mis en évidence, 9 d'entre eux ont présenté une réponse hématologique complète et 1 patient une réponse hématologique partielle. L'âge allait de 2 à 79 ans. Dans une publication récente, la mise à jour du suivi sur 6 de ces 11 patients, a montré que tous restaient en rémission cytogénétique ( suivi de 32-38 mois). La même publication rapportait des données du suivi à long terme de 12 patients atteints de SMD/SMP associé à des réarrangements du gène du récepteur PDGFR (dont 5 patients de l'étude clinique B2225). Ces patients ont reçu imatinib sur une un durée médiane de 47 mois (24 jours à 60 mois). Chez 6 de ces patients, le suivi à ce jour est supérieur à 4 ans. 11 patients ont atteint une réponse hématologique complète rapide ; 10 ont présenté une résolution complète des anomalies cytogénétiques et une diminution ou une disparition du transcript de fusion (mesuré par un test RT-PCR). Les réponses hématologiques et cytogénétiques ont été respectivement maintenues sur une durée médiane de 49 mois (19 à 60 mois) et 47 mois (16 à 59 mois). La survie globale est de 65 mois à partir du diagnostic (25 à 234 mois). L'administration d'imatinib chez des patients sans translocation génétique n'a pas généralement entrâiné d'amélioration.

Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SMD/SMP. Cinq (5) cas de patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 4 publications. L'âge de ces patients allait de 3 mois à 4 ans et l'imatinib était administré à une posologie de 50 mg par jour ou comprise entre 92,5 et 340 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse hématologique complète, une réponse cytogénétique et/ou une réponse clinique.


* Etudes cliniques dans les SHE/LEC

Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec imatinib chez des patients atteints de diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital. Dans cette étude, 14 de ces patients atteints de SHE/LEC ont été traités par imatinib à la dose de 100 mg à 1000 mg par jour. 162 patients supplémentaires atteints de SHE/LEC, rapportés dans 35 publications sous la forme d'observations individuelles, ont reçu de l'imatinib à la dose allant de 75 mg à 800 mg par jour. Les anomalies cytogénétiques ont été évaluées chez 117 patients sur un total de 176 patients. La protéine de fusion FIP1L1-PDGFR alfa a été identifiée chez 61 des 117 patients. Quatre autres patients atteints de SHE rapportés dans 3 publications étaient FIP1L1-PDGFR alfa positifs. Les 65 patients avec la protéine de fusion FIP1L1-PDGFR alfa ont atteint une RHC maintenue pendant des mois (de plus d'un mois à 44 mois censurés à la date du rapport). Comme cela a été rapporté dans une publication récente, 21 des 65 patients ont aussi présenté une rémission moléculaire avec une durée médiane de suivi de 28 mois (13 à 67 mois). L'âge de ces patients allait de 25 à 72 ans. De plus, les investigateurs ont rapporté dans ces observations individuelles des améliorations de la symptomatologie et des dysfonctionnements d'autres organes. Les améliorations ont été observées sur les groupes d'organe cardiaque, nerveux, cutané/sous-cutané, respiratoire/thoracique/médiastinal, musculosquelettique/tissu conjonctif/vasculaire, gastro-intestinal.

Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SHE/LCE. Trois (3) cas de patients atteints de SHE/LCE associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications. L'âge de ces patients allait de 2 à 16 ans et l'imatinib était administré à une posologie de 300 mg/m2 par jour ou comprise entre 200 et 400 mg par jour. Tous les patients ont atteint une réponse hématologique complète, une réponse cytogénétique complète, et/ou une réponse moléculaire complète.


* Etudes cliniques dans les GIST non résécables et/ou métastatiques

Une étude de Phase II, internationale, randomisée, en ouvert et non contrôlée a été conduite chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables ou métastatiques. Dans cette étude, 147 patients ont été inclus et randomisés pour recevoir soit 400 mg soit 600 mg d'imatinib par jour par voie orale pour une durée pouvant atteindre 36 mois. Ces patients étaient âgés de 18 à 83 ans et ils avaient un diagnostic pathologique de GIST malignes Kit-positives, non résécables et/ou métastatiques. Le dosage immunohistochimique a été réalisé en routine avec des anticorps antiKit (A-4502, antisérum polyclonal de lapin, 1:100 ; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) par la méthode utilisant le complexe peroxidase-biotine-avidine après marquage de l'antigène.

Le critère principal d'efficacité était basé sur les taux de réponses objectives. Les tumeurs devaient être mesurables pour au moins un site de la maladie et la caractérisation de la réponse était basée sur les critères du Southwestern Oncology Group (SWOG). Les résultats sont présentés dans les Données 4.

Données 4 : Meilleure réponse tumorale dans l'essai STIB2222 (GIST)

Toutes les doses (n = 147) ; 400 mg (n = 73) ; 600 mg (n = 74)

- Meilleure réponse n (%)
. Réponse complète : 1 (0,7%)
. Réponse partielle : 98 (66,7%)
. Stabilisation de la maladie : 23 (15,6%)
. Progression de la maladie : 18 (12,2%)
. Non évaluable : 5 (3,4%)
. Inconnu : 2 (1,4%)

Aucune différence des taux de réponses n'a été observée entre les deux groupes de dose. Un nombre important de patients qui présentaient une stabilisation de la maladie au moment de l'analyse intermédiaire a atteint une réponse partielle après une durée plus longue de traitement (médiane de suivi de 31 mois). La durée médiane pour obtenir une réponse était de 13 semaines (95%IC 12-23). La durée médiane jusqu'à échec du traitement chez les répondeurs était de 122 semaines (95%IC 106-147) alors que pour la population totale de l'étude, elle était de 84 semaines (95%IC 71-109). La durée médiane de survie globale n'a pas été atteinte. Après un suivi de 36 mois l'estimation selon Kaplan-Meier du taux de survie est de 68%.

Dans les deux études cliniques (étude B2222 et étude intergroupe S0033), la dose quotidienne d'imatinib a été augmentée à 800 mg chez les patients qui progressaient aux plus faibles doses de 400 mg ou 600 mg par jour. Au total 103 patients ont eu une augmentation de doses à 800 mg : 6 patients ont atteint une réponse partielle et 21 une stabilisation de leur maladie après augmentation de la dose pour un bénéfice clinique global de 26%. Sur la base des données de tolérance disponibles, l'augmentation de dose quotidienne à 800 mg chez des patients progressant aux plus faibles doses de 400 mg ou 600 mg par jour ne semble pas affecter le profil de sécurité d'emploi de ce médicament.


* Etudes cliniques dans le traitement adjuvant des GIST

Dans le cadre du traitement adjuvant, ce médicament a été étudié dans une étude clinique de phase III multicentrique contrôlée menée en double aveugle versus placebo (Z9001) impliquant 773 patients. Leur âge était de 18 à 91 ans. Les patients inclus avaient eu un diagnostic histologique confirmé de GIST avec immunohistochimie positive pour Kit et une taille tumorale > ou = 3 cm au maximum, avec une résection complète de la masse tumorale dans les 14 à 70 jours précédents l'inclusion. Après la résection du GIST primaire, les patients étaient randomisés dans l'un des deux bras : imatinib à 400 mg/j ou le placebo correspondant pendant un an.

Le critère primaire de l'étude était la survie sans rechute, définie comme le délai entre la date de randomisation jusqu'à la date d'une rechute ou d'un décés quelle que soit la cause.

Ce médicament a prolongé significativement la survie sans rechute, 75% des patients étaient sans rechute à 38 mois dans le groupe imatinib versus 20 mois dans le groupe placebo (95 %ICs [30 - non estimable] ; [14 - non estimable], respectivement) : (hazard ratio = 0,398 [0,259-0,610], p < 0,0001). A un an la survie sans rechute globale était significativement meilleure pour ce médicament (97,7 %) versus placebo (82,3%), (p < 0,0001). Le risque de rechute était réduit de 89% approximativement par comparaison au placebo (hazard ratio = 0,113 [0,049-0,264]).

Le risque de rechute après chirurgie chez des patients atteints de GISTa été évalué rétrospectivement en fonction des facteurs pronostiques suivants : taille de la tumeur, index mitotique, localisation de la tumeur. Les valeurs de l'index mitotique étaient disponibles chez 556 patients sur les 773 patients de la population en intention de traiter (ITT). Les résultats de l'analyse en sous-groupes selon les classifications de risque NIH "United States National Institutes of Health" et AFIP "Armed Forces Institute of Pathology" sont présentés dans les Données 5. Aucun bénéfice n'a été observé dans les groupes à faible et très faible risque. Il n'a pas été observé de bénéfice sur la survie globale.

Données 5 : Résumé des resultats de l'analyse de la survie sans rechute selon les classifications NIH et AFIP de l'étude Z9001

* Critères de risque NIH

-> Risque faible
- % de patients : 29,5%
- Nombre d'événements/Nombre de patients (imatinib vs. placebo) : 0/86 vs. 2/90
- Hazard ratio global (95%IC) (*) : N.E.
- Taux de survie sans rechute (%) (imatinib vs. placebo)
. 12 mois : 100 vs. 98,7
. 24 mois : 100 vs. 95,5

-> Risque intermédiaire
- % de patients : 25,7%
- Nombre d'événements/Nombre de patients (imatinib vs. placebo) : 4/75 vs. 6/78
- Hazard ratio global (95%IC) (*) : 0,59 (0,17 ; 2,10)
- Taux de survie sans rechute (%) (imatinib vs. placebo)
. 12 mois : 100 vs. 94,8
. 24 mois : 97,8 vs. 89,5

-> Risque élevé
- % de patients : 44,8%
- Nombre d'événements/Nombre de patients (imatinib vs. placebo) : 21/140 vs. 51/127
- Hazard ratio global (95%IC) (*) : 0,29 (0,18 ; 0,49)
- Taux de survie sans rechute (%) (imatinib vs. placebo)
. 12 mois : 94,8 vs. 64,0
. 24 mois : 80,7 vs. 46,6

* Critères de risque AFIP

-> Risque très faible
- % de patients : 20,7%
- Nombre d'événements/Nombre de patients (imatinib vs. placebo) : 0/52 vs. 2/63
- Hazard ratio global (95%IC) (*) : N.E.
- Taux de survie sans rechute (%) (imatinib vs. placebo)
. 12 mois : 100 vs. 98,1
. 24 mois : 100 vs. 93,0

-> Risque faible
- % de patients : 25,0%
- Nombre d'événements/Nombre de patients (imatinib vs. placebo) : 2/70 vs. 0/69
- Hazard ratio global (95%IC) (*) : N.E.
- Taux de survie sans rechute (%) (imatinib vs. placebo)
. 12 mois : 100 vs. 100
. 24 mois : 97,8 vs. 100

-> Risque modéré
- % de patients : 24,6%
- Nombre d'événements/Nombre de patients (imatinib vs. placebo) : 2/70 vs. 11/67
- Hazard ratio global (95%IC) (*) : 0,16 (0,03 ; 0,70)
- Taux de survie sans rechute (%) (imatinib vs. placebo)
. 12 mois : 97,9 vs. 90,8
. 24 mois : 97,9 vs. 73,3

-> Risque élevé
- % de patients : 29,7%
- Nombre d'événements/Nombre de patients (imatinib vs. placebo) : 16/84 vs. 39/81
- Hazard ratio global (95%IC) (*) : 0,27 (0,15 ; 0,48)
- Taux de survie sans rechute (%) (imatinib vs. placebo)
. 12 mois : 98,7 vs. 56,1
. 24 mois : 79,9 vs. 41,5

(*) Période complète de suivi ; NE - Non Estimable


Une seconde étude de phase III multicentrique, en ouvert (SSG XVIII/AIO), a comparé un traitement par imatinib 400 mg/jour pendant 12 mois à un traitement pendant 36 mois chez des patients après résection chirurgicale d'une tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) présentant l'une des caractéristiques suivantes : diamètre de la tumeur > 5 cm et index mitotique > 5/50 HPF (high power fields) ; ou diamètre de la tumeur > 10 cm quelque soit l'index mitotique ou tumeur de toute taille avec un index mitotique > 10/50 HPF ou tumeur rompue dans la cavité péritonéale. Au total, 397 patients ont donné leur consentement pour participer à l'étude et ont été randomisés (199 patients dans le groupe de 12 mois de traitement et 198 patients dans le groupe de 36 mois de traitement), leur âge médian était de 61 ans (extrêmes : 22 et 84 ans). La durée médiane du suivi a été de 54 mois (depuis la date de la randomisation jusqu'à la date limite de recueil des données), avec un total de 83 mois entre le premier patient randomisé et la date limite de recueil des données.

Le critère primaire de l'étude était la survie sans rechute, définie comme le délai entre la date de randomisation jusqu'à la date d'une rechute ou d'un décés quelle que soit la cause.

Un traitement par imatinib sur une durée de 36 mois a prolongé significativement la survie sans rechute comparativement à un traitement de 12 mois (avec un hazard ratio (HR) global = 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001) (Données 6).

De plus, le traitement par imatinib pendant 36 mois a prolongé significativement la survie globale comparativement à un traitement de 12 mois (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (Données 6).

Un traitement de plus longue durée (> 36 mois) pourrait retarder la survenue de rechutes ultérieures ; cependant, l'impact de ces données sur la survie globale reste inconnu.

Le nombre total de décès a été de 25 dans le groupe de traitement de 12 mois et de 12 dans le groupe de traitement de 36 mois.

Un traitement par imatinib pendant 36 mois était supérieur à un traitement pendant 12 mois, selon l'analyse en ITT, c'est-à-dire en incluant la population entière de l'étude. Dans l'analyse planifiée par sous-groupes par type de mutation, chez les patients ayant des mutations de l'exon 11, le hazard ratio de la survie sans rechute était de 0,35 [95% IC : 0,22, 0,56] en faveur d'un traitement pendant 36 mois. On ne peut pas tirer de conclusion pour les autres sous-groupes ayant des mutations moins fréquentes en raison du faible nombre d'évènements observés.

Données 6 : Traitement de 12 mois et de 36 mois par imatinib (essai SSGXVIII/AIO)

- Survie sans rechute
. 12 mois
.. Groupe de traitement de 12 mois (% (IC)) : 93,7 (89,2-96,4)
.. Groupe de traitement de 36 mois (% (IC)) : 95,9 (91,9-97,9)

- Survie sans rechute
. 24 mois
.. Groupe de traitement de 12 mois (% (IC)) : 75,4 (68,6-81,0)
.. Groupe de traitement de 36 mois (% (IC)) : 90,7 (85,6-94,0)

- Survie sans rechute
. 36 mois
.. Groupe de traitement de 12 mois (% (IC)) : 60,1 (52,5-66,9)
.. Groupe de traitement de 36 mois (% (IC)) : 86,6 (80,8-90,8)

- Survie sans rechute
. 48 mois
.. Groupe de traitement de 12 mois (% (IC)) : 52,3 (44,0-59,8)
.. Groupe de traitement de 36 mois (% (IC)) : 78,3 (70,8-84,1)

- Survie sans rechute
. 60 mois
.. Groupe de traitement de 12 mois (% (IC)) : 47,9 (39,0-56,3)
.. Groupe de traitement de 36 mois (% (IC)) : 65,6 (56,1-73,4)

- Survie
. 36 mois
.. Groupe de traitement de 12 mois (% (IC)) : 94,0 (89,5-96,7)
.. Groupe de traitement de 36 mois (% (IC)) : 96,3 (92,4-98,2)

- Survie
. 48 mois
.. Groupe de traitement de 12 mois (% (IC)) : 87,9 (81,1-92,3)
.. Groupe de traitement de 36 mois (% (IC)) : 95,6 (91,2-97,8)

- Survie
. 60 mois
.. Groupe de traitement de 12 mois (% (IC)) : 81,7 (73,0-87,8)
.. Groupe de traitement de 36 mois (% (IC)) : 92,0 (85,3-95,7)

Figure : Estimations de Kaplan-Meier pour le critère principal d'évaluation : la survie sans rechute (population ITT) (Cf. RCP)
Figure : Estimations de Kaplan-Meier pour la survie globale (population ITT) (Cf. RCP)

Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de GIST c-Kit positive. Dix-sept (17) cas de patients atteints de GIST (avec ou sans mutation de Kit ou PDGFR) ont été rapportés dans 7 publications. L'âge de ces patients allait de 8 à 18 ans et l'imatinib était administré en adjuvant et en situation métastatique à une posologie comprise entre 300 et 800 mg par jour. Les données confirmant les mutations c-Kit ou PDGFR manquaient chez la majorité des patients pédiatriques, ce qui a pu conduire à des résultats cliniques mitigés.


* Etudes cliniques dans le DFSP

Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée incluant 12 patients atteints de DFSP traité par imatinib à 800 mg/jour. L'âge des patients atteints de DFSP allait de 23 à 75 ans ; leur maladie était métastatique ou en rechute locale après une chirurgie d'exérèse initiale et n'était pas considéré comme relevant d'une chirurgie d'exérèse supplémentaire au moment de l'entrée dans l'étude. Le critère primaire d'efficacité reposait sur les taux de réponse objective. Parmi les 12 patients inclus, 9 ont répondu, 1 réponse complète et 8 réponses partielles. Trois des répondeurs partiels ont été rendu indemnes de maladie par chirurgie. La durée médiane de traitement dans l'étude B2225 était de 6,2 mois, avec une durée maximale de 24,3 mois. 6 autres patients atteints de DFSP et traités par imatinib ont été rapportés sous la forme de 5 observations individuelles, leur âge allait de 18 mois à 49 ans. Les patients adultes rapportés dans la littérature ont été traités par imatinib soit à la posologie de 400 mg/jour (4 cas) soit par 800 mg/jour (1 cas). Les enfants ont reçu une posologie de 400 mg/m2/j, augmenté par la suite à 520 mg/m2/j. 5 patients ont répondu, 3 complètement et 2 partiellement. La durée médiane de traitement dans la littérature allait de 4 semaines à plus de 20 mois. La translocation t(17 : 22)[(q22 : q13)], ou la protéine issue de ce gène hybride était présente chez pratiquement tous les répondeurs au traitement par imatinib.

Il n'existe pas d'étude clinique chez les patients pédiatriques atteints de DFSP. Cinq (5) cas de patients atteints de DFSP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications. L'âge de ces patients allait du nouveau-né à 14 ans et l'imatinib était administré à une posologie de 50 mg par jour ou comprise entre 400 et 520 mg/m2 par jour. Tous les patients ont atteint une réponse partielle et/ou complète.

* Paramètres pharmacocinétiques de l'imatinib

La pharmacocinétique de ce médicament a été évaluée à des doses comprises entre 25 et 1000 mg. Les profils pharmacocinétiques plasmatiques ont été analysés à J1, puis à J7 et J28, au moment où les concentrations plasmatiques ont atteint un état d'équilibre.


* Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne est de 98 %. Il existe une forte variabilité inter-patient de l'ASC de l'imatinib plasmatique après une prise orale. Lorsqu'il est pris au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption d'imatinib est peu réduit (diminution de 11 % de la Cmax et prolongation de 1,5 heures de tmax), avec une légère diminution de l'ASC (7,4 %) comparée à une prise à jeun. L'effet d'une chirurgie gastro-intestinale antérieure sur l'absorption du produit n'a pas été étudiée.


* Distribution

A des concentrations d'imatinib cliniquement significatives, la fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95 %, sur la base des études in vitro, il s'agit surtout d'une liaison à l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides, et dans une faible mesure aux lipoprotéines.


* Métabolisme

Chez l'homme, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé qui présente in vitro une activité similaire à l'imatinib. L'ASC plasmatique de ce métabolite n'atteint que 16 % de l'ASC d'imatinib. L'affinité pour les protéines plasmatiques du métabolite N-déméthylé est similaire à celle de la mélocule mère.

L'imatinib et le métabolite N-diméthylé représentent au total environ 65% du taux circulant de radioactivité (ASC (0-48h)). Le taux circulant de radioactivité restant correspond à un nombre de métabolites mineurs.

Les tests in vitro montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme du cytochrome P450 humain catalysant la biotransformation de l'imatinib. Parmi un éventail de médicaments potentiellement co-administrés (paracétamol, aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine, fluconazole, hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V) seuls l'érythromycine (IC50 50 microM) et le fluconazole (IC50 118 microM) ont montré une inhibition du métabolisme de l'imatinib pouvant être cliniquement significative.

In vitro, l'imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marqués du CYP2C9, des CYP2D6 et des CYP3A4/5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et 7,9 respectivement obtenues sur les microsomes hépatiques humains. Les concentrations plasmatiques maximales de l'imatinib sont de 2-4 micromoles/l. Par conséquent, une inhibition du métabolisme de produits co-administrés mettant en jeu les CYP2D6 et CYP3A4/5 est possible. L'imatinib n'interfère pas avec la biotransformation du 5-fluorouracile mais inhibe le métabolisme du paclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (Ki = 34,7). Cette valeur de Ki est de loin supérieure aux taux plasmatiques d'imatinib prévisibles chez les patients. Par conséquent, aucune interaction n'est attendue en cas de co-administration de l'imatinib avec le 5-fluorouracile ou le paclitaxel.


* Elimination

Après administration d'une dose orale d'imatinib marqué au 14C, environ 81 % de la dose est éliminée au bout de 7 jours dans les fèces (68 % de la dose) et les urines (13 % de la dose). La forme inchangée représente 25 % de la dose (5 % dans les urines, 20 % dans les fèces), le reste étant composé de métabolites.


* Pharmacocinétique plasmatique

Après administration par voie orale chez le volontaire sain, la demi-vie d'environ 18 heures, est compatible avec une seule prise quotidienne unique. L'augmentation de l'ASC moyenne d'imatinib est linéaire et proportionnelle à la dose administrée par voie orale à des doses allant de 25 à 1000 mg. Lors d'administrations répétées en prise quotidienne unique, la cinétique de l'imatinib n'est pas modifiée, mais son accumulation, à l'état d'équilibre, est augmenté d'un facteur de 1,5 à 2,5.


* Pharmacocinétique chez des patients atteints de GIST

Chez des patients atteints de GIST, l'exposition à l'état d'équilibre était 1,5 fois supérieure à celle observée à la même dose (400 mg/jour) chez des patients atteints de LMC. Sur la base d'une analyse préliminaire de pharmacocinétique de population de patients atteints de GIST, on a identifié 3 variables (albumine, taux de globules blancs et bilirubine) qui présentaient une relation statistiquement significative avec la pharmacocinétique de l'imatinib. Des valeurs diminuées de l'albumine étaient associées à une diminution de la clairance (Cl/f) et les valeurs plus élevées du taux de globules blancs étaient associées à une réduction de la Cl/f Toutefois, ces associations n'étaient pas suffisantes pour justifier un ajustement des doses. Dans cette population de patients, la présence de métastases hépatiques pourrait potentiellement conduire à une insuffisance hépatique et à une diminution du métabolisme.


* Pharmacocinétiques de population

Une analyse de pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC a montré une légère influence de l'âge sur le volume de distribution (augmentation de 12 % chez les patients > 65 ans), mais cette variation ne semble pas cliniquement significative. Bien que l'effet du poids corporel sur la clairance d'imatinib laisse attendre une clairance moyenne de 8,5 l/h pour un patient pesant 50 kg, contre 11,8 l/h pour un patient pesant 100 kg, une adaptation posologique en fonction du poids n'est pas requise. Le sexe n'a aucun effet sur les paramètres cinétiques d'imatinib.


* Pharmacocinétique chez l'enfant

Comme chez l'adulte, l'imatinib a été rapidement absorbé après administration orale chez le patient pédiatrique dans des études de phase I et de phase II. Chez l'enfant, l'administration de doses de 260 et 340 mg/m2/jour a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques équivalentes aux doses de respectivement 400 mg et 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'ASC(0-24) à J 8 et J 1 pour une dose de 340 mg/m2/jour a révélé une accumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennes itératives.

Des analyses poolées de données de pharmacocinétique de population chez les enfants atteints d'affections hématologiques (LMC, LAL Ph+, ou autres affections hématologiques traitées par l'imatinib) ont montré que la clairance de l'imatinib augmente parallèlement à celle de la surface corporelle (SC). Après correction de l'effet de la SC, d'autres caractéristiques démographiques telles que l'âge, le poids corporel, et l'indice de masse corporelle n'avaient pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'imatinib. L'analyse a confirmé que l'exposition à l'imatinib chez les enfants recevant 260 mg/m2 une fois par jour (sans dépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m2 une fois par jour (sans dépasser 600 mg une fois par jour) était comparable à celle des adultes qui ont reçu 400 mg ou 600 mg d'imatinib une fois par jour.


* Altération des fonctions organiques

L'imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par le rein. Les patients ayant une altération de la fonction rénale légère à modérée présentent une exposition plasmatique supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale. L'augmentation est approximativement 1,5 à 2 fois plus, correspondant à une augmentation de 1,5 fois le taux plasmatique d'AGP à laquelle l'imatinib est fortement lié. La clairance de l'imatinib libre chez les patients ayant une altération de la fonction rénale est probablement similaire à celle des patients avec une fonction rénale normale, puisque l'excrétion rénale représente une voie d'élimination mineure de l'imatinib (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi")

Bien que l'analyse des résultats pharmacocinétiques ait montré une variabilité interindividuelle considérable, l'exposition moyenne à l'imatinib n'était pas augmentée chez des patients qui présentaient une altération de la fonction hépatique à des degrés variables par comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration", "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi" et "Effets indésirables").

Le profil de tolérance préclinique de l'imatinib a été évalué chez le rat, le chien, le singe et le lapin.

Des études de toxicité à doses multiples ont mis en évidence des modifications hématologiques légères à modérées chez le rat, le chien et le singe, avec des modifications de la moelle osseuse chez le rat et le chien.

Le foie est un organe cible chez le rat et le chien. Des augmentations faibles à modérées des transaminases et de légères diminutions des taux de cholestérol, triglycérides, protéines totales et albumine ont été observées chez les deux espèces. Aucune modification histopathologique n'a été mise en évidence sur le foie de rat. Une toxicité hépatique sévère a été observée chez des chiens traités pendant deux semaines, avec une élévation des enzymes hépatiques, une nécrose hépato-cellulaire, une nécrose des canaux biliaires et une hyperplasie des canaux biliaires.

Une toxicité rénale a été observée chez des singes traités pendant deux semaines, avec une minéralisation et une dilatation focales des tubules rénaux et une néphrose tubulaire. Une augmentation de la créatinine et de l'azotémie (urée sanguine BUN) a été observée chez plusieurs de ces animaux. Chez les rats, une hyperplasie de l'épithélium de transition dans la papille rénale et dans la vessie a été observée à des doses > 6 mg/kg dans l'étude de 13 semaines, sans modification des paramètres urinaires et sanguins. Une augmentation du nombre d'infections opportunistes a été observée avec le traitement chronique par l'imatinib.

Dans une étude de 39 semaines chez le singe, la dose dépourvue d'effet indésirable observable n'a pu être définie à la plus faible dose de 15 mg/kg, correspondant approximativement à un tiers de la dose maximale de 800 mg chez l'homme basée sur la surface corporelle. Le traitement a entraîné une aggravation des infections paludéennes normalement réprimées chez ces animaux.

L'imatinib n'a pas été considéré comme génotoxique dans un test sur cellules bactériennes in vitro (test d'AMES), dans un test sur cellules de mammifères in vitro (lymphome de souris) et dans un test sur micronoyaux de rat in vivo. Toutefois, des effets génotoxiques positifs ont été obtenus pour l'imatinib dans un test de clastogenèse (aberration chromosomique) sur cellules de mammifères in vitro (cellules ovariennes de hamster chinois) avec activation métabolique. Deux intermédiaires de synthèse, présents dans le produit final, sont positifs au test de mutagenèse d'AMES. L'un de ces intermédiaires était aussi positif dans le test sur le lymphome de souris.

Dans une étude de fertilité, chez le rat mâle traité pendant 70 jours avant accouplement, le poids des testicules et de l'épididyme et le pourcentage de mobilité des spermatozoïdes ont diminué à la dose de 60 mg/kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/j, basée sur la surface corporelle. Cela n'a pas été observé à des doses inférieures ou égales à 20 mg/kg. Une réduction légère à modérée de la spermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales supérieures à 30 mg/kg. Chez des rats femelles traitées pendant 14 jours avant accouplement et pendant 6 jours de gestation, aucun effet n'a été observé sur l'accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. Par contre, à la dose de 60 mg/kg, les rats femelles ont présenté une perte foetale post implantation significative et un nombre de foetus vivants réduit significativement. Ceci n'a pas été observé à des doses inférieures ou égales à 20 mg/kg.

Après administration orale au cours d'une étude sur le développement prénatal et post-natal chez le rat, un écoulement vaginal rouge a été observé dans le groupe sous 45 mg/kg/jour au 14-15ème jour de gestation. A la même dose, le nombre de ratons mort nés ou décédant au cours des 4 premiers jours du post-partum était plus élevé. Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient réduits de la naissance jusqu'au sacrifice final et le nombre de portées atteignant le critère de séparation préputiale était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions foetales et une diminution du nombre de foetus viables étaient observés à 45 mg/kg/jour. La dose non toxique pour les mères et la génération F1 était de 15 mg/kg/jour (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg).

L'imatinib est tératogène chez les rats lorsqu'il est administré au cours de l'organogenèse, à des doses supérieures ou égales à 100 mg/kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/j, basée sur la surface corporelle. Les effets tératogènes observés sont : une exencéphalie, une encéphalocèle, une réduction/absence de l'os frontal et une absence des os pariétaux. Ces effets n'ont pas été observés à des doses inférieures ou égales à 30 mg/kg.

Au cours d'une étude de toxicité sur le développement du rat juvénile (jours 10 à 70 post-partum), aucun nouvel organe-cible n'a été identifié par rapport aux organes cibles connus chez le rat adulte. Dans l'étude de toxicité réalisée chez les rats juvéniles, des effets sur la croissance, un retard de l'ouverture vaginale et de la séparation préputiale ont été observés à la plus haute dose recommandée de 340 mg/m2 correspondant à environ 0,3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne. De plus, des décès ont été observés chez les animaux juvéniles (autour de la phase de sevrage) à la dose la plus haute recommandée de 340 mg/m2 correspondant à environ 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne.

Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de deux ans menée chez le rat avec imatinib administré à la dose de 15, 30 et 60 mg/kg, une réduction statistiquement significative de la longévité a été observée chez les mâles à la dose de 60 mg/kg/j et chez les femelles à une dose > ou = 30 mg/kg/j. L'examen histo-pathologique des animaux a mis en évidence comme cause principale de décès ou de sacrifice des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) et des papillomes des glandes préputiales. Les organes cibles des modifications néoplasiques étaient les reins, la vessie, l'urêtre, les glandes préputiales et clitoridiennes, l'intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales, et l'estomac (hors tissu glandulaire).

Des papillomes/carcinomes des glandes préputiales et clitoridiennes ont été observés à partir des doses de 30 mg/kg/j représentant approximativement 0,5 ou 0,3 fois l'exposition journalière (basée sur l'ASC) chez l'homme traité par 400 mg/j ou 800 mg/j respectivement et 0,4 fois l'exposition journalière (basée sur l'ASC) chez l'enfant traité par 340 mg/m2/jour. La dose sans effet observable (DSEO) était de 15 mg/kg/j. Les adénomes/carcinomes rénaux et les papillomes de la vessie et de l'urêtre, les adénocarcinomes de l'intestin grêle, les adénomes des parathyroïdes, les tumeurs médullaires bénignes et malignes des glandes surrénales et les carcinomes/papillomes de l'estomac (hors tissu glandulaire) ont été observés à la dose de 60 mg/kg/j, représentant approximativement 1,7 ou 1 fois l'exposition journalière (basée sur l'ASC) chez l'homme traité par 400 mg/j ou 800 mg/j respectivement et 1,2 fois l'exposition journalière (basée sur l'ASC) chez l'enfant traité par 340 mg/m2/jour. La dose sans effet observable (DSEO) etait de 30 mg/kg/j.

Le mécanisme et la pertinence chez l'homme des résultats de l'étude de carcinogénicite menée chez le rat ne sont pas encore clarifiés.

Des lésions non-néoplasiques qui n'avaient pas été identifiées au cours d'études précliniques antérieures, ont été observées sur le système cardiovasculaire, le pancréas, les glandes endocrines et les dents. Les modifications les plus importantes comprenaient l'hypertrophie et la dilatation cardiaque responsables de signes d'insuffisance cardiaque.

La substance active imatinib présente un risque environnemental pour les organismes vivant dans les sédiments.