Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques et immunomodulateurs, agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et anticorps conjugués, code ATC : L01FG01


* Mécanisme d'action

Le bevacizumab se lie au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), facteur clé de la vasculogenèse et de l'angiogenèse, et inhibe de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants, et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.


* Effets pharmacodynamiques

L'administration de bevacizumab ou de son anticorps murin parent dans des modèles de cancers réalisés chez des souris nudes porteuses de xénogreffes a résulté en une importante activité antitumorale sur des cancers humains, dont les cancers du côlon, du sein, du pancréas et de la prostate. La progression de la maladie métastatique a été inhibée et la perméabilité microvasculaire réduite.


* Efficacité clinique

-> Cancer colorectal métastatique (CCRm)

La tolérance et l'efficacité à la posologie recommandée (5 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines) dans le cancer colorectal métastatique ont été évaluées dans trois études cliniques randomisées, contrôlées, associant ce médicament à une chimiothérapie de première ligne à base de fluoropyrimidine. Ce médicament était associé à deux protocoles de chimiothérapie :

. AVF2107g
Administration hebdomadaire d'irinotécan/5-fluorouracile en bolus/acide folinique (IFL) pendant 4 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 6 semaines (protocole Saltz).
. AVF0780g
Administration hebdomadaire de 5-fluorouracile en bolus/acide folinique (5-FU/AF) pendant 6 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 8 semaines (protocole Roswell Park).
. AVF2192g
Administration hebdomadaire de 5-FU/AF pendant 6 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 8 semaines (protocole Roswell Park) chez des patients pour lesquels un traitement de première ligne par irinotécan n'était pas indiqué de façon optimale.

Trois études supplémentaires ont été conduites avec du bevacizumab chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique : en traitement de première ligne (NO16966), de seconde ligne chez des patients n'ayant pas été traité au préalable avec du bevacizumab (E3200) et de seconde ligne chez des patients ayant été traités au préalable avec du bevacizumab en première ligne et chez lesquels la maladie a progressé (ML18147). Dans ces études, le bevacizumab a été administré en association au FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatine), au XELOX (capécitabine/oxaliplatine) et à une association de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/irinotécan ou de fluoropyrimidine/oxaliplatine aux posologies suivantes:

. NO16966
Bevacizumab à la dose de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les trois semaines en association à la capécitabine par voie orale et à l'oxaliplatine (XELOX) par voie intraveineuse ou ce médicament à la dose de 5mg/kg toutes les deux semaines en association à la leucovorine + 5-flurouracile en bolus, suivi de 5-fluorouracile en perfusion, associé à l'oxaliplatine par voie intraveineuse (FOLFOX-4).
. E3200
Bevacizumab à la dose de 10 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus, suivi du 5-flurorouracile en perfusion, associé à l'oxaliplatine par voie intraveineuse (FOLFOX-4) chez des patients naïfs de traitement par bevacizumab.
. ML18147
Bevacizumab à la dose de 5 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines ou à la dose de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/irinotécan ou de fluoropyrimidine/oxaliplatine chez des patients dont la maladie a progressé après une première ligne de traitement avec du bevacizumab. L'utilisation d'une chimiothérapie à base d'irinotécan ou d'oxaliplatine dépendait du traitement reçu en 1ère ligne, respectivement soit une chimiothérapie à base d'oxaliplatine soit à base d'irinotécan.


- AVF2107g

Il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, évaluant le bevacizumab en association à une chimiothérapie IFL en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. Huit cent treize patients ont été randomisés pour recevoir soit IFL + placebo (groupe 1), soit IFL + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines, groupe 2). Un troisième groupe de 110 patients a reçu une chimiothérapie 5-FU en bolus/AF + bevacizumab (groupe 3). L'inclusion dans le groupe 3 a été interrompue, comme le prévoyait le protocole, lorsque la tolérance de ce médicament associé au schéma IFL a été établie et jugée acceptable. Tous les traitements ont été poursuivis jusqu'à progression de la maladie. L'âge moyen des patients était de 59,4 ans et l'indice de performance ECOG était de 0 chez 56,6 %, de 1 chez 43 % et de 2 chez 0,4 % des patients. 15,5 % des patients avaient reçu précédemment une radiothérapie et 28,4 % une chimiothérapie.

Le critère principal d'efficacité de l'étude était la survie globale. L'association bevacizumab + IFL a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale, de la survie sans progression et du taux de réponse globale (Cf. données ci-dessous). Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les sous populations de patients prédéfinies en fonction de l'âge, du sexe, de l'indice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d'organes atteints et de la durée de la maladie métastatique.

Les résultats d'efficacité de ce médicament en association à la chimiothérapie IFL sont présentés dans les données ci-dessous.

Etude AVF2107g : résultats d'efficacité

-> Nombre de patients

- Groupe 1 - IFL + placebo : 411
- Groupe 2 - IFL + bevacizumab (a) : 402

-> Survie globale

- Temps médian (mois)
. AVF2107g - Groupe 1 - IFL + placebo : 15,6
. AVF2107g - Groupe 2 - IFL + bevacizumab (a) : 20,3

- Intervalle de confiance à 95 % (IC 95 %)
. AVF2107g - Groupe 1 - IFL + placebo : 14,29 - 16,99
. AVF2107g - Groupe 2 - IFL + bevacizumab (a) : 18,46 - 24,18

- Risque relatif (b) : 0,660 (p = 0,00004)

-> Survie sans progression

- Temps médian (mois)
. AVF2107g - Groupe 1 - IFL + placebo : 6,2
. AVF2107g - Groupe 2 - IFL + bevacizumab (a) : 10,6

- Risque relatif : AVF2107g : 0,54 (p < 0,0001)

-> Taux de réponse global

- Groupe 1 - IFL + placebo : 34,8 %
- Groupe 2 - IFL + bevacizumab (a) : 44,8 %
- p = 0,0036

(a) 5 mg/kg toutes les 2 semaines.
(b) Par rapport au groupe témoin.

Chez les 110 patients randomisés dans le groupe 3 (5-FU/AF + bevacizumab) avant l'arrêt de ce bras, la médiane de survie globale a été de 18,3 mois et la médiane de survie sans progression de 8,8 mois.


- AVF2192g

Cette étude clinique de phase II randomisée, contrôlée et en double aveugle évaluant l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association à la chimiothérapie 5-FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique chez des patients pour lesquels un traitement de première ligne par l'irinotécan n'était pas indiqué de façon optimale. Cent cinq patients ont été randomisés dans le groupe 5-FU/AF + placebo et 104 dans le groupe 5-FU/AF + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Tous les traitements ont été poursuivis jusqu'à progression de la maladie. L'association de bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) à la chimiothérapie 5-FU/AF a conduit à des taux de réponse objective plus élevés, à une prolongation significative de la survie sans progression et à une tendance à une survie plus longue comparé à la chimiothérapie 5-FU/AF seule.


- AVF0780g

Il s'agissait d'une étude clinique de phase II, randomisée, contrôlée, ouverte, évaluant le bevacizumab en association à une chimiothérapie 5-FU/AF comme traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. L'âge médian était 64 ans. 19 % des patients avaient reçu précédemment une chimiothérapie et 14 % une radiothérapie. Soixante et onze patients ont été randomisés pour recevoir 5-FU en bolus/AF ou 5-FU en bolus/AF + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Un troisième groupe de 33 patients a reçu 5-FU en bolus/AF + bevacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines). Les patients ont été traités jusqu'à progression de la maladie. Les critères principaux de l'étude étaient le taux de réponse objective et la survie sans progression de la maladie. L'association de bevacizumab (5 mg/kg toutes les deux semaines) à la chimiothérapie 5-FU/AF a conduit, par comparaison à la chimiothérapie 5-FU/AF seule, à l'augmentation du taux de réponse objective, à l'allongement de la survie sans progression, ainsi qu'à une tendance à la prolongation de la survie (Cf. données ci-dessous). Ces résultats d'efficacité sont en adéquation avec ceux de l'étude AVF2107g.

Les données d'efficacité des études AVF0780g et AVF2192g évaluant le bevacizumab en association à la chimiothérapie 5-FU/AF sont résumées dans les données ci-dessous.

Résultats d'efficacité des études AVF0780g et AVF2192g


* AVF0780g

-> Nombre de patients

- 5-FU/AF : 36
- 5-FU/AF + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) : 35
- 5-FU/AF + bevacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines) : 33

-> Survie globale

- Temps médian (mois)
. 5-FU/AF : 13,6
. 5-FU/AF + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) : 17,7
. 5-FU/AF + bevacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines) : 15,2

- IC 95 %
. 5-FU/AF : -
. 5-FU/AF + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) : -
. 5-FU/AF + bevacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines) : -

- Risque relatif (par rapport au groupe témoin)
. 5-FU/AF : -
. 5-FU/AF + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) : 0,52
. 5-FU/AF + bevacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines) : 1,01

- p
. 5-FU/AF : -
. 5-FU/AF + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) : 0,073
. 5-FU/AF + bevacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines) : 0,978

-> Survie sans progression

- Temps médian (mois)
. 5-FU/AF : 5,2
. 5-FU/AF + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) : 9,0
. 5-FU/AF + bevacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines) : 7,2

- Risque relatif
. 5-FU/AF : -
. 5-FU/AF + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) : 0,44
. 5-FU/AF + bevacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines) : 0,69

- p
. 5-FU/AF : -
. 5-FU/AF + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) : 0,0049
. 5-FU/AF + bevacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines) : 0,217

-> Réponse globale

- Taux (%)
. 5-FU/AF : 16,7
. 5-FU/AF + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) : 40,0
. 5-FU/AF + bevacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines) : 24,2

- IC 95 %
. 5-FU/AF : 7,0 - 33,5
. 5-FU/AF + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) : 24,4 - 57,8
. 5-FU/AF + bevacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines) : 11,7 - 42,6

- p
. 5-FU/AF : -
. 5-FU/AF + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) : 0,029
. 5-FU/AF + bevacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines) : 0,43

-> Durée de réponse

- Temps médian (mois)
. 5-FU/AF : NA
. 5-FU/AF + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) : 9,3
. 5-FU/AF + bevacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines) : 5,0

- 25e-75e percentile (mois)
. 5-FU/AF : 5,5 - NA
. 5-FU/AF + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) : 6,1 - NA
. 5-FU/AF + bevacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines) : 3,8 - 7,8


* AVF2192g

-> Nombre de patients

- 5-FU/AF + placebo : 105
- 5-FU/AF + bevacizumab : 104

-> Survie globale

- Temps médian (mois)
. 5-FU/AF + placebo : 12,9
. 5-FU/AF + bevacizumab : 16,6

- IC 95 %
. 5-FU/AF + placebo : 10,35 - 16,95
. 5-FU/AF + bevacizumab : 13,63 - 19,32

- Risque relatif (par rapport au groupe témoin)
. 5-FU/AF + placebo : -
. 5-FU/AF + bevacizumab : 0,79

- p
. 5-FU/AF + placebo : -
. 5-FU/AF + bevacizumab : 0,16

-> Survie sans progression

- Temps médian (mois)
. 5-FU/AF + placebo : 5,5
. 5-FU/AF + bevacizumab : 9,2

- Risque relatif
. 5-FU/AF + placebo : -
. 5-FU/AF + bevacizumab : 0,5

- p
. 5-FU/AF + placebo : -
. 5-FU/AF + bevacizumab : 0,0002

-> Réponse globale

- Taux (%)
. 5-FU/AF + placebo : 15,2
. 5-FU/AF + bevacizumab : 26

- IC 95 %

. 5-FU/AF + placebo : 9,2 - 23,9
. 5-FU/AF + bevacizumab : 18,1 - 35,6

- p
. 5-FU/AF + placebo : -
. 5-FU/AF + bevacizumab : 0,055

-> Durée de réponse

- Temps médian (mois)
. 5-FU/AF + placebo : 6,8
. 5-FU/AF + bevacizumab : 9,2

- 25e-75e percentile (mois)
. 5-FU/AF + placebo : 5,59 - 9,17
. 5-FU/AF + bevacizumab : 5,88 - 13,01

NA = non atteint


- NO16966

Il s'agissait d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle (pour le bevacizumab), évaluant le bevacizumab à la dose de 7,5 mg/kg en association à la capécitabine orale et à l'oxaliplatine IV (XELOX), administré sur un schéma toutes les trois semaines ou le bevacizumab à la dose de 5 mg/kg en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus, suivi du 5-fluorouracile en perfusion, associé à l'oxaliplatine IV (FOLFOX-4), administré sur un schéma toutes les deux semaines. L'étude comportait deux parties : une partie initiale (Partie I) au cours de laquelle les patients ont été randomisés, en ouvert, en deux bras de traitements différents (XELOX et FOLFOX-4) et une autre partie (Partie II) au cours de laquelle les patients ont été randomisés selon un plan factoriel 2x2 avec 4 bras de traitements (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). Dans la partie II, le bevacizumab a été administré en double aveugle.

Dans la partie II de l'étude, environ 350 patients ont été randomisés dans chacun des quatre groupes.

Schéma thérapeutique de l'étude NO16966 (CCRm)

FOLFOX-4 ou FOLFOX-4 + bevacizumab

Traitement - Dose initiale - Calendrier :
oxaliplatine - 85 mg/m2 IV 2 heures - oxaliplatine au Jour 1
leucovorine - 200 mg/m2 IV 2 heures - leucovorine au Jour 1 et au Jour 2
5-fluorouracile - 400 mg/m2 IV bolus, 600 mg/m2 IV 22 heures - 5-fluorouracile IV bolus/perfusion, chacun au Jour 1 et au Jour 2

Traitement - Dose initiale - Calendrier :
Placebo ou bevacizumab - 5 mg/kg IV 30-90 min - Jour 1, avant FOLFOX-4, toutes les 2 semaines


XELOX ou XELOX + bevacizumab

Traitement - Dose initiale - Calendrier :
oxaliplatine - 130 mg/m2 IV 2 heures - oxaliplatine au Jour 1
capécitabine - 1000 mg/m2 voie orale 2 fois par jour - capécitabine par voie orale (en 2 prises par jour) pendant 2 semaines (suivi d'une semaine sans traitement)
placebo ou bevacizumab - 7,5 mg/m2 IV 30-90 min - Jour 1, avant XELOX, pendant 3 semaines

5-Fluorouracile : injection I.V. en bolus immédiatement après la leucovorine

Le critère principal d'efficacité de l'étude a été la durée de survie sans progression. Dans cette étude, il y avait deux objectifs principaux : démontrer la non-infériorité de XELOX par rapport à FOLFOX-4 et démontrer la supériorité du bevacizumab associé à la chimiothérapie (FOLFOX-4 ou XELOX) comparé à la chimiothérapie seule. Ces deux objectifs principaux ont été atteints :

. La non-infériorité des bras contenant XELOX comparés aux bras contenant FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression et de survie globale dans la population éligible per-protocole.
. La supériorité des bras contenant le bevacizumab versus les bras traités par chimiothérapie seule a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population ITT (Cf. données ci-dessous).

Les analyses secondaires de PFS, basées sur l'évaluation d'un Comité de Revue Indépendant (CRI) et sur les évaluations de la réponse "sous-traitement", ont confirmé la supériorité significative du bénéfice clinique pour les patients traités avec le bevacizumab (Cf. analyses de sous-groupe dans les données ci-dessous), comme observé lors de l'analyse poolée.

Résultats d'efficacité pour l'analyse de la supériorité (Population ITT, Etude NO16966)

-> Critère principal

- Survie sans progression médiane (**)
. FOLFOX-4 ou XELOX + placebo (n = 701) : 8,0
. FOLFOX-4 ou XELOX + bevacizumab (n = 699) : 9,4
. p : 0,0023
. Risque relatif (IC 97,5 %) (a) : 0,83 (0,72-0,95)

-> Critères secondaires

- Survie sans progression médiane (sous traitement) (**)
. FOLFOX-4 ou XELOX + placebo (n = 701) : 7,9
. FOLFOX-4 ou XELOX + bevacizumab (n = 699) : 10,4
. p : < 0,0001
. Risque relatif (IC 97,5 %) : 0,63 (0,52-0,75)

- Taux de réponse globale (Revue des Investigateurs) (**)
. FOLFOX-4 ou XELOX + placebo (n = 701) : 49,2 %
. FOLFOX-4 ou XELOX + bevacizumab (n = 699) : 46,5 %

- Survie globale médiane (*)
. FOLFOX-4 ou XELOX + placebo (n = 701) : 19,9
. FOLFOX-4 ou XELOX + bevacizumab (n = 699) : 21,2
. p : 0,0769
. Risque relatif (IC 97,5 %) : 0,89 (0,76-1,03)

(*) Analyse de la survie globale avec un cut-off au 31 janvier 2007
(**) Analyse primaire avec un cut-off au 31 janvier 2006
(a) relatif au bras contrôle

Dans le bras traité par FOLFOX, la PFS médiane était de 8,6 mois pour le bras placebo et de 9,4 mois pour le bras bevacizumab (risque relatif = 0,89, IC 97,5 % = [0,73 ; 1,08], p = 0,1871), les résultats correspondant dans le bras traité par XELOX étant de 7,4 vs 9,3 mois (risque relatif = 0,77, IC 97,5 % = [0,63 ; 0,94], p = 0,0026).

Dans les bras FOLFOX, la médiane de survie globale était de 20,3 mois pour le bras placebo et 21,2 mois chez les patients traités par bevacizumab (risque relatif = 0,94, IC 97,5 % = [0,75 ; 1,16], p = 0,4937), les résultats correspondant dans les bras XELOX étant de 19,2 vs 21,4 mois (risque relatif = 0,84, IC 97,5 % = [0,68 ; 1,04], p = 0,0698).


- ECOG E3200

Il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, contrôlée en ouvert, évaluant le bevacizumab 10 mg/kg en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus puis 5FU en perfusion, avec l'oxaliplatine IV (FOLFOX-4), administrés selon un schéma toutes les 2 semaines chez les patients ayant déjà été traités précédemment (en seconde ligne) pour un cancer colorectal avancé. Dans les bras sous chimiothérapie, le groupe avec FOLFOX-4 a reçu les mêmes doses, selon le même schéma décrit précédemment dans les données ci-dessus de l'étude NO16966.

Le critère principal d'efficacité de l'étude a été la survie globale, définie entre le temps de la randomisation et celui du décès quelle que soit sa cause. 829 patients ont été randomisés (292 sous FOLFOX-4, 293 sous bevacizumab + FOLFOX-4 et 244 sous bevacizumab en monothérapie). L'ajout du bevacizumab à FOLFOX-4 a prolongé la survie de manière significative. Une augmentation significative de la survie sans progression et du taux de réponse objective ont également été observés (Cf. données ci-dessous).

Résultats d'efficacité de l'étude E3200

-> Nombre de patients

- FOLFOX-4 : 292
- FOLFOX-4 + bevacizumab (a) : 293

-> Survie globale

- Temps médian (mois)
. FOLFOX-4 : 10,8
. FOLFOX-4 + bevacizumab (a) : 13,0

- IC 95 %
. FOLFOX-4 : 10,12 - 11,86
. FOLFOX-4 + bevacizumab (a) : 12,09 - 14,03

- Risque relatif (b) : 0,751 (p = 0,0012)

-> Survie sans progression

- Temps médian (mois)
. FOLFOX-4 : 4,5
. FOLFOX-4 + bevacizumab (a) : 7,5

- Risque relatif : 0,518 (p < 0,0001)

-> Taux de réponse objective

- Taux
. FOLFOX-4 : 8,6 %
. FOLFOX-4 + bevacizumab (a) : 22,2 %
. (p < 0,0001)

(a) 10 mg/kg toutes les 2 semaines
(b) relatif au groupe contrôle

Aucune différence significative n'a été observée en terme de durée de survie globale entre les patients qui ont reçu le bevacizumab en monothérapie comparés à ceux qui ont été traités avec FOLFOX-4. La survie sans progression et le taux de réponse objective ont été inférieurs dans le groupe avec le bevacizumab en monothérapie comparé à celui avec FOLFOX-4.

- ML18147

Il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, contrôlée, en ouvert évaluant bevacizumab 5 mg/kg toutes les 2 semaines ou 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine versus chimiothérapie à base de fluoropyrimidine seule, chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ayant progressé après un traitement de 1ère ligne contenant du bevacizumab.
Les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, histologiquement confirmé et dont la maladie avait progressé, étaient randomisés en proportion égale (1 :1) dans les 3 mois après l'arrêt du bevacizumab utilisé en 1ère ligne de traitement, pour recevoir une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/oxaliplatine ou fluoropyrimidine/irinotécan (la chimiothérapie avait été modifiée en fonction de celle utilisée en première ligne de traitement) avec ou sans bevacizumab. Le traitement était administré jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le critère principal était la survie globale définie comme le délai entre la randomisation et le décès quel qu'en soit la cause.
Un total de 820 patients a été randomisé. L'ajout du bevacizumab à la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine a montré un allongement statistiquement significatif de la survie chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ayant progressé après une première ligne de traitement contenant du bevacizumab (ITT=819) (Cf. données ci-dessous).

Résultats d'efficacité de l'étude ML18147 (population ITT)

ML18147

-> Chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/irinotécan ou fluoropyrimidine/oxaliplatine

- Nombre de patients : 410
- Survie Globale
. Médiane (mois) : 9,8
. Risque relatif (IC 95%) : 0,81 (0,69 ; 0,94) (p = 0,0062)
- Survie sans progression
. Médiane (mois) : 4,1
. Risque relatif (IC 95%) : 0,68 (0,59 ; 0,78) (p < 0,0001)
- Taux de réponse objective (ORR)
. Nombre de patients inclus dans l'analyse : 406
. Taux : 3,9%
(p = 0,3113)

-> Chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/irinotécan ou fluoropyrimidine/oxaliplatine + bevacizumab (a)

- Nombre de patients : 409
- Survie Globale
. Médiane (mois) : 11,2
. Risque relatif (IC 95%) : 0,81 (0,69 ; 0,94) (p = 0,0062)
- Survie sans progression
. Médiane (mois) : 5,7
. Risque relatif (IC 95%) : 0,68 (0,59 ; 0,78) (p < 0,0001)
- Taux de réponse objective (ORR)
. Nombre de patients inclus dans l'analyse : 404
. Taux : 5,4%
(p = 0,3113)

(a) 5 mg/kg toutes les 2 semaines or 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines

Des améliorations statistiquement significatives de la survie sans progression ont été observées. Le taux de réponse objective était faible dans les deux bras de traitement et la différence n'était pas significative.

L'étude E3200 a utilisé une dose de bevacizumab équivalente à 5 mg/kg par semaine chez les patients naïfs de bevacizumab, alors que l'étude ML18147 a utilisé une dose de bevacizumab équivalente à 2,5 mg/kg par semaine chez des patients pré-traités par bevacizumab. Une comparaison croisée des études sur les données d'efficacité et de tolérance est limitée en raison de différences entre ces études, plus particulièrement sur les populations de patients, l'exposition préalable au bevacizumab et les traitements de chimiothérapie. Les posologies de bevacizumab de 5 mg/kg par semaine et de 2,5 mg/kg par semaine ont chacune apporté un bénéfice statistiquement significatif en ce qui concerne la survie globale (RR= 0,751 dans l'étude E3200 ; RR = 0,81 dans l'étude ML18147) et la survie sans progression (RR= 0,518 dans l'étude E3200 ; RR= 0,68 dans l'étude ML18147). En termes de tolérance, l'incidence globale des effets indésirables de grades 3 à 5 a été plus élevée dans l'étude E3200 que dans l'étude ML18147.


-> Cancer du sein métastatique (CSm)

Deux larges études de phase III avaient pour objectif d'évaluer l'effet de ce médicament en association à deux chimiothérapies distinctes, avec comme critère principal : la Survie Sans Progression (PFS). Une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative de la PFS a été observée dans chacune des deux études.

Les résultats de PFS pour chaque chimiothérapie de l'indication sont résumés ci-dessous :
- Etude E2100 (paclitaxel) : Augmentation de la médiane de PFS de 5,6 mois, risque relatif 0,421 (p < 0,0001, IC 95% : [0,343 ; 0,516])
- Etude AVF3694g (capécitabine) : Augmentation de la médiane de PFS 2,9 mois, risque relatif 0,69 (p=0,0002, IC 95% : [0,56 ; 0,84])

Des informations complémentaires sur chaque étude sont présentées ci-dessous.

- ECOG E2100

L'étude E2100 était une étude ouverte, randomisée, contrôlée, multicentrique, évaluant le bevacizumab en association au paclitaxel en première ligne de traitement des patients atteints de cancers du sein métastatique ou en rechute locale et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour leur maladie métastatique ou en rechute locale. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du paclitaxel seul (90 mg/m2 en perfusion IV d'1 heure une fois par semaine 3 semaines sur 4) soit du paclitaxel en association au bevacizumab (10 mg/kg en perfusion IV toutes les 2 semaines). Un traitement antérieur de la maladie métastatique par hormonothérapie était autorisé. Un traitement adjuvant antérieur par taxane était autorisé, uniquement s'il avait été terminé au moins 12 mois avant l'entrée dans l'étude. Parmi les 722 patients de l'étude, la majorité (90 %) avait un statut HER2-négatif. Un petit nombre de patients avait un statut inconnu (8 %) ou un statut HER2-positif confirmé (2 %) et avait été précédemment traité par trastuzumab ou considéré comme non éligible au trastuzumab. Par ailleurs, 65 % des patients avaient reçu une chimiothérapie adjuvante comportant des taxanes (19 %) et des anthracyclines (49 %). Les patients avec des métastases du système nerveux central, y compris celles antérieurement traitées ou opérées étaient exclus.

Dans l'étude E2100, les patients étaient traités jusqu'à progression de la maladie. Dans les cas où un arrêt prématuré de la chimiothérapie était nécessaire, le traitement par bevacizumab en monothérapie était poursuivi jusqu'à progression de la maladie. Les caractéristiques des patients étaient similaires dans les deux bras de traitement. L'objectif principal de l'étude était la survie sans progression (PFS), selon une évaluation de la progression de la maladie faite par les investigateurs de l'étude. De plus, une revue indépendante du critère principal a également été réalisée. Les résultats de cette étude sont présentés dans les données ci-dessous.

Résultats d'efficacité dans l'étude E2100

-> Survie Sans Progression : Survie sans progression médiane (mois)

- Evaluation des Investigateurs (Analyse primaire)
. Paclitaxel (n = 354) : 5,8
. Paclitaxel/bevacizumab (n = 368) : 11,4
. Risque relatif (Hazard ratio) (IC 95 %) : 0,421 (0,343 ; 0,516)
. Valeur du p : < 0,0001

- Evaluation de la Revue indépendante
. Paclitaxel (n = 354) : 5,8
. Paclitaxel/bevacizumab (n = 368) : 11,3
. Risque relatif (Hazard ratio) (IC 95 %) : 0,483 (0,385 ; 0,607)
. Valeur du p : < 0,0001

-> Taux de réponse (chez les patients ayant une maladie mesurable) : % de patients avec une réponse objective

- Evaluation des Investigateurs (Analyse primaire)
. Paclitaxel (n = 273) : 23,4
. Paclitaxel/bevacizumab (n = 252) : 48,0
. Valeur du p : < 0,0001

- Evaluation de la Revue indépendante
. Paclitaxel (n = 243) : 22,2
. Paclitaxel/bevacizumab (n = 229) : 49,8
. Valeur du p : < 0,0001

-> Survie globale : Survie globale médiane (mois)

- Paclitaxel (n = 354) : 24,8
- Paclitaxel/bevacizumab (n = 368) : 26,5
- Risque relatif (Hazard ratio) (IC 95 %) : 0,869 (0,722 ; 1,046)
- Valeur du p : 0,1374

Le bénéfice clinique du bevacizumab évalué par la PFS a été retrouvé dans tous les sous-groupes testés prévus au protocole (y compris l'intervalle libre sans récidive, le nombre de sites métastatiques, un traitement antérieur par chimiothérapie adjuvante et le statut des récepteurs aux estrogènes).

- Etude AVF3694g

L'étude AVF3694g était une étude de phase III, multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo ayant pour objectif d'évaluer l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association à une chimiothérapie comparé à une chimiothérapie seule, en traitement de 1ère ligne, chez des patients présentant un cancer du sein métastatique HER-2 négatif ou localement récidivant.

La chimiothérapie était choisie à la discrétion de l'investigateur avant la randomisation selon un ratio 2:1, pour recevoir soit une chimiothérapie plus bevacizumab, soit une chimiothérapie plus placebo. Les choix de chimiothérapies comprenaient la capécitabine, un taxane (particules de protéines liées au paclitaxel, docetaxel), des traitements à base d'anthracyclines (doxorubicine/cyclophosphamide, epirubicin/cyclophosphamide, 5-fluorouracil/doxorubicine/cyclophosphamide, 5-fluorouracil/epirubicin/cyclophosphamide) administrés toutes les 3 semaines.
Le bevacizumab ou le placebo était administré à la posologie de 15 mg/kg toutes les 3 semaines.

Cette étude comprenait une phase de traitement en aveugle, une phase optionnelle en ouvert après progression et une phase de suivi de la survie. Durant la phase de traitement en aveugle, les patients ont reçu une chimiothérapie en association au bevacizumab ou au placebo toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie, toxicité limitant le traitement, ou décès. Après progression documentée de la maladie, les patients qui entraient dans la phase optionnelle en ouvert pouvaient recevoir le bevacizumab en ouvert en association à un large choix de traitement de deuxième ligne.

Les analyses statistiques ont été réalisées indépendamment pour : 1) les patients traités par capécitabine en association au bevacizumab ou au placebo ; 2) les patients traités par une chimiothérapie à base de taxanes ou d'anthracyclines en association au bevacizumab ou au placebo. Le critère principal était la Survie Sans Progression (PFS) basé sur l'évaluation de l'investigateur. Par ailleurs, le critère principal était également évalué par un Comité de Revue Indépendant.

Les résultats de cette étude, pour les analyses de survie sans progression et de taux de réponses définies dans le protocole final, pour la cohorte capécitabine de l'étude AVF3694g, indépendante et de puissance nécessaire pour pouvoir conclure, sont présentés ci-dessous. Les résultats d'une étude exploratoire de la survie globale avec 7 mois supplémentaires de suivi (environ 46% des patients étaient décédés) sont également présentés. Le pourcentage de patients ayant reçu le bevacizumab pendant la phase en ouvert était de 62,1% dans le bras capécitabine + placebo et de 49,9% dans le bras capécitabine + bevacizumab.

Résultats d'efficacité de l'étude AVF3694g : Capécitabine (a) et Bevacizumab/Placebo (Cap + Beva/Pl)

* Survie sans progression (b)

-> Evaluation des investigateurs

- Médiane de la survie sans progression (mois)
. Cap + Pl (n= 206) : 5,7
. Cap + Beva (n=409) : 8,6
- Risque relatif (hazard ratio) vs bras placebo (IC 95 %) : 0,69 (0,56 ; 0,84)
- Valeur du p : 0,0002

-> Evaluation du Comité de Revue Indépendant

- Médiane de la survie sans progression (mois)
. Cap + Pl (n= 206) : 6,2
. Cap + Beva (n=409) : 9,8
- Risque relatif (hazard ratio) vs bras placebo (IC 95 %) : 0,68 (0,54 ; 0,86)
- Valeur du p : 0,0011

* Taux de réponse (pour les patients avec une maladie mesurable) (b)

- % de patients avec une réponse objective
. Cap + Pl (n= 161) : 23,6
. Cap + Beva (n=325) : 35,4
- valeur du p : 0,0097

* Survie globale (b)

- Risque relatif (hazard ratio) vs bras placebo (IC 95 %) : 0,88 (0,69 ; 1,13)
- Valeur exploratoire du p : 0,33

(a) 1000 mg/m2 administré par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines
(b) Cette analyse stratifiée incluait tous les évènements de progression ou de décès exceptés ceux liés à des traitements hors protocole initiés avant que la progression ne soit documentée ; les données de ces patients étaient censurées au moment de la dernière évaluation tumorale avant le début du traitement hors protocole.

Une analyse non stratifiée de la PFS (évaluée par les investigateurs) a été réalisée sans censurer les traitements hors protocole avant progression de la maladie. Les résultats de ces analyses étaient très similaires à ceux de la survie sans progression du critère principal.


-> Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)

La tolérance et l'efficacité du bevacizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, en traitement de première ligne chez les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) non épidermoïde, ont été étudiées dans les études E4599 et BO17704. Un bénéfice sur la survie globale a été démontré dans l'étude E4599 avec bevacizumab à la posologie de 15 mg/kg toutes les 3 semaines. L'étude BO17704 a démontré que les posologies de 7,5 mg/kg et 15 mg/kg toutes les 3 semaines augmentent la survie sans progression et le taux de réponse.

- E4599

L'étude E4599 était une étude ouverte, randomisée, contrôlée, multicentrique, évaluant le bevacizumab en traitement de première ligne du CBNPC localement avancé (stade IIIb avec épanchement pleural malin), métastatique ou en rechute, dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde.

Les patients ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie à base de sels de platine (perfusion IV de paclitaxel 200 mg/m2 et de carboplatine AUC = 6,0) (PC) le premier jour de chaque cycle de 3 semaines pendant 6 cycles maximum de PC, en association avec le bevacizumab à la dose de 15 mg/kg en perfusion IV le premier jour de chaque cycle de 3 semaines. A l'issue de 6 cycles complets de chimiothérapie carboplatine / paclitaxel ou en cas d'arrêt prématuré de la chimiothérapie, les patients du groupe bevacizumab + carboplatine / paclitaxel ont continué à recevoir le bevacizumab en monothérapie toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie. 878 patients ont été randomisés dans les 2 groupes.

Pendant l'essai, parmi les patients ayant reçu le traitement à l'étude, 32,2 % (136/422) ont reçu entre 7 et 12 administrations de bevacizumab et 21,1 % (89/422) des patients ont reçu 13 administrations ou plus de bevacizumab.

Le critère principal de l'étude était la durée de survie. Les résultats sont présentés dans les données suivantes.

Résultats d'efficacité de l'étude E4599

-> Nombre de patients

- Groupe 1 - Carboplatine / Paclitaxel : 444
- Groupe 2 - Carboplatine / Paclitaxel + bevacizumab 15 mg/kg toutes les 3 semaines : 434

-> Survie Globale

- Temps median (mois)
. Groupe 1 - Carboplatine / Paclitaxel : 10,3
. Groupe 2 - Carboplatine / Paclitaxel + bevacizumab 15 mg/kg toutes les 3 semaines : 12,3
- Risque relatif (Hazard ratio) : 0,80 (p = 0,003) 95 % IC (0,69 - 0,93)

-> Survie sans progression (PFS)

- Temps median (mois)
. Groupe 1 - Carboplatine / Paclitaxel : 4,8
. Groupe 2 - Carboplatine / Paclitaxel + bevacizumab 15 mg/kg toutes les 3 semaines : 6,4
- Risque relatif (Hazard ratio) : 0,65 (p < 0,0001) 95 % IC (0,56 - 0,76)

-> Taux de réponse globale

- Taux (%)
. Groupe 1 - Carboplatine / Paclitaxel : 12,9
. Groupe 2 - Carboplatine / Paclitaxel + bevacizumab 15 mg/kg toutes les 3 semaines : 29,0 (p < 0,0001)

Dans une analyse exploratoire, l'amplitude du bénéfice en survie globale était moins prononcée dans le sous groupe des patients dont l'histologie était autre qu'un adénocarcinome.

- BO17704

L'étude BO17704 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, évaluant le bevacizumab en association au cisplatine et à la gemcitabine versus placebo en association au cisplatine et à la gemcitabine, en première ligne de traitement du CBNPC non épidermoïde localement avancé (stade IIIb avec métastases ganglionnaires supraclaviculaires ou épanchement pleural ou péricardique malin), métastatique ou en rechute. L'objectif principal de l'étude était la survie sans progression, les objectifs secondaires comprenaient la durée de la survie globale.

Les patients ont été randomisés pour recevoir soit la chimiothérapie à base de sels de platine (CG) : 80 mg/m2 de cisplatine en perfusion IV à J1 et 1250 mg/m2 de gemcitabine par perfusion IV à J1 et J8 de chaque cycle de 3 semaines jusqu'à 6 cycles associé au placebo, soit CG en association au bevacizumab à la dose de 7,5 mg/kg ou de 15 mg/kg en perfusion IV à J1 de chaque cycle de 3 semaines. Dans le bras bevacizumab, les patients pouvaient recevoir le bevacizumab en monothérapie une fois toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité non acceptable. Les résultats de l'étude montrent que 94 % des patients éligibles (277/296) ont reçu bevacizumab en monothérapie au cycle 7. Une proportion élevée de patients (environ 62 %) ont reçu différents types de traitements anticancéreux non spécifiés par le protocole, ce qui a pu impacter l'analyse de la survie globale.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans les données ci-dessous.

Résultats d'efficacité de l'étude BO17704

-> Nombre de patients

- Cisplatine / Gemcitabine/ placebo : 347
- Cisplatine / Gemcitabine/ Bevacizumab 7,5 mg/kg Toutes les 3 semaines : 345
- Cisplatine / Gemcitabine/ Bevacizumab 15 mg/kg Toutes les 3 semaines : 351

-> Survie sans progression (PFS)

- Temps médian (mois)
. Cisplatine / Gemcitabine/ placebo : 6,1
. Cisplatine / Gemcitabine/ Bevacizumab 7,5 mg/kg Toutes les 3 semaines : 6,7 (p = 0,0026)
. Cisplatine / Gemcitabine/ Bevacizumab 15 mg/kg Toutes les 3 semaines : 6,5 (p = 0,0301)

- Risque relatif (Hazard ratio)
. Cisplatine / Gemcitabine/ placebo : -
. Cisplatine / Gemcitabine/ Bevacizumab 7,5 mg/kg Toutes les 3 semaines : 0,75 [0,62 - 0,91]
. Cisplatine / Gemcitabine/ Bevacizumab 15 mg/kg Toutes les 3 semaines : 0,82 [0,68 - 0,98]

-> Meilleur taux de réponse globale (a)

- Cisplatine / Gemcitabine/ placebo : 20,1 %
- Cisplatine / Gemcitabine/ Bevacizumab 7,5 mg/kg Toutes les 3 semaines : 34,1 % (p < 0,0001)
- Cisplatine / Gemcitabine/ Bevacizumab 15 mg/kg Toutes les 3 semaines : 30,4 % (p = 0,0023)

-> Survie Globale

- Temps médian (mois)
. Cisplatine / Gemcitabine/ placebo : 13,1
. Cisplatine / Gemcitabine/ Bevacizumab 7,5 mg/kg Toutes les 3 semaines : 13,6 (p = 0,4203)
. Cisplatine / Gemcitabine/ Bevacizumab 15 mg/kg Toutes les 3 semaines : 13,4 (p = 0,7613)

- Risque relatif (Hazard ratio)
. Cisplatine / Gemcitabine/ placebo : -
. Cisplatine / Gemcitabine/ Bevacizumab 7,5 mg/kg Toutes les 3 semaines : 0,93 [0,78 - 1,11]
. Cisplatine / Gemcitabine/ Bevacizumab 15 mg/kg Toutes les 3 semaines : 1,03 [0,86 - 1,23]

(a) patients dont la maladie était mesurable lors de l'entrée dans l'étude.

-> Traitement de première ligne du CBNPC non épidermoïde présentant des mutations activatrices de l'EGFR en association à l'erlotinib

- JO25567
L'étude JO25567 était une étude de phase II, randomisée, en ouvert, multicentrique, conduite au Japon pour évaluer l'efficacité et la tolérance de ce médicament utilisé en association à l'erlotinib, chez des patients atteints d'un CBNPC non épidermoïde, présentant des mutations activatrices de l'EGFR (délétion de l'exon 19 ou mutation L858R de l'exon 21), qui n'avaient pas reçu précédemment de traitement systémique à un stade IIIB/IV ou d'une maladie récidivante.

Le critère primaire était la survie sans progression (PFS) basée sur une évaluation indépendante. Les critères secondaires comprenaient la survie globale, le taux de réponse, le taux de contrôle de la maladie, la durée de la réponse et la tolérance.

Le statut de mutation de l'EGFR était déterminé pour chaque patient avant sa sélection et 154 patients ont été randomisés pour recevoir soit erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150 mg par voie orale une fois par jour + bevacizumab [15 mg/kg en perfusion IV toutes les 3 semaines]) soit erlotinib en monothérapie (150 mg par voie orale une fois par jour) jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. En l'absence de progression de la maladie, l'interruption d'un composant du traitement à l'étude dans le bras erlotinib + bevacizumab n'a pas conduit à l'interruption de l'autre composant du traitement à l'étude, tel que spécifié dans le protocole de l'étude.

Les résultats d'efficacité de l'étude sont présentés ci-dessous.

Résultats d'efficacité de l'étude JO25567

- Erlotinib - N = 77 (#) :
. Survie Sans Progression (PFS) (^) (mois)
.. Temps médian : 9,7
.. Risque Relatif (HR) (IC 95%) : 0,54 (0,36 ; 0,79)
.. Valeur du p : 0,0015
. Taux de Réponse Globale
.. Taux (n) : 63,6 % (49)
.. Valeur du p : 0,4951
. Survie Globale (*) (mois)
.. Temps médian : 47,4
.. Risque Relatif (HR) (IC 95%) : 0,81 (0,53 ; 1,23)
.. Valeur du p : 0,3267

Erlotinib + bevacizumab - N = 75 (#) :
. Survie Sans Progression (PFS) (^) (mois)
.. Temps médian : 16,0
.. Risque Relatif (HR) (IC 95%) : 0,54 (0,36 ; 0,79)
.. Valeur du p : 0,0015
. Taux de Réponse Globale
.. Taux (n) : 69,3 (52)
.. Valeur du p : 0,4951
. Survie Globale (*) (mois)
.. Temps médian : 47,0
.. Risque Relatif (HR) (IC 95%) : 0,81 (0,53 ; 1,23)
.. Valeur du p : 0,3267

(#) Un total de 154 patients (Indice de performance ECOG 0 ou 1) était randomisé. Cependant, deux des patients
randomisés ont interrompu l'étude avant de recevoir un traitement à l'étude.
(^) Revue à l'aveugle indépendante (analyse principale telle que définie par le protocole)
(*) Analyse exploratoire: analyse finale de la Survie Globale à la date de recueil des données du 31 octobre 2017,
environ 59 % des patients étaient décédés
IC, intervalle de confiance; HR, Risque relatif à partir de l'analyse de régression Cox non stratifiée.

-> Cancer du rein avancé et/ou métastatique (CRm)

- Bevacizumab en association à l'interféron alfa-2a en traitement de première ligne du cancer du rein avancé et/ou métastatique (BO17705)

Il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, qui évaluait l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association à l'interféron (IFN) alfa-2a comparativement à l'IFN alfa-2a seul, en traitement de première ligne du CRm. Les 649 patients randomisés (641 traités) avaient un score de performance KPS (Karnofsky Performance Status) > ou = 70 %, et ne présentaient aucune métastase du SNC, ni dysfonctionnement organique. Les patients ont subi une néphrectomie pour un carcinome rénal primitif. Le bevacizumab à la posologie de 10 mg/kg toutes les 2 semaines était administré jusqu'à progression de la maladie. L'IFN alfa-2a était administré pendant 52 semaines ou jusqu'à progression de la maladie à une posologie initiale recommandée de 9 MUI trois fois par semaine, avec une réduction de la dose à 3 MUI trois fois par semaine autorisée en deux paliers. Les patients ont été stratifiés en fonction du pays et du score de Motzer et les groupes de traitement étaient bien équilibrés en ce qui concerne les facteurs pronostiques.

L'objectif principal de l'étude était la survie globale et les objectifs secondaires incluaient la survie sans progression. L'addition du bevacizumab à l'IFN alpha-2a a significativement augmenté la survie sans progression et le taux de réponse tumorale objective. Ces résultats ont été confirmés par une revue radiologique indépendante. Toutefois, l'augmentation de 2 mois du critère principal, la survie globale, n'a pas été cliniquement significative (HR = 0,91). Une proportion importante de patients (approximativement 63 % IFN/placebo ; 55 % bevacizumab/IFN) ont reçu après l'étude des traitements anticancéreux non spécifiés initialement dans le protocole, dont des agents antinéoplasiques, ce qui peut avoir eu un impact sur l'analyse de la survie globale.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans les données ci-dessous.

Résultats d'efficacité pour l'étude BO17705

-> Nombre de patients

- Placebo+ IFN (a) : 322
- Bv (b) + IFN (a) : 327

-> Survie sans progression

- Médiane (mois)
. Placebo+ IFN (a) : 5,4
. Bv (b) + IFN (a) : 10,2
- Risque relatif (Hazard ratio) : 0,63
- Intervalle de confiance 95 % : 0,52 ; 0,75 (p < 0,0001)

-> Taux de réponse objective (%) chez les patients ayant une lésion mesurable

- n
. Placebo+ IFN (a) : 289
. Bv (b) + IFN (a) : 306

- Taux de réponse
. Placebo+ IFN (a) : 12,8 %
. Bv (b) + IFN (a) : 31,4 %
. (p < 0,0001)

-> Survie globale

- Médiane (mois)
. Placebo+ IFN (a) : 21,3
. Bv (b) + IFN (a) : 23,3
- Risque relatif (Hazard ratio) : 0,91
- Intervalle de confiance 95 % : 0,76 ; 1,10
- (valeur du p = 0,3360)

(a) Interféron alfa-2a 9 MUI 3x/semaine
(b) Bevacizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines

Un modèle exploratoire de régression multivariée de Cox utilisant une méthode de sélection pas à pas (backward) a identifié des facteurs pronostiques à l'inclusion qui étaient fortement associés à la survie indépendamment du traitement : sexe, nombre de leucocytes, plaquettes, perte de poids dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude, nombre de site métastatiques, somme des plus grands diamètres des lésions cibles, score de Motzer. L'ajustement de ces facteurs à l'inclusion a conduit à un risque relatif pour le traitement de 0,78 (IC 95 % [0,63 ; 0,96], p = 0,0219), indiquant une réduction du risque de décès de 22 % dans le bras bevacizumab + IFN alpha-2a comparé au bras IFN alpha-2a.

Comme pré-spécifié dans le protocole, la dose d'IFN alpha-2a a été réduite de 9 MUI à 6 MUI, ou 3 MUI trois fois par semaine chez 97 patients du groupe IFN alpha-2a et 131 patients du groupe bevacizumab. D'après le taux de survie sans progression de la maladie au cours du temps, cette réduction de la dose d'IFN alpha-2a ne semble pas avoir eu d'effet sur l'efficacité de l'association bevacizumab et IFN alpha-2a, comme démontré par l'analyse en sous-groupe. Les 131 patients du groupe bevacizumab + IFN alpha-2a ayant reçu une dose d'IFN alpha-2a réduite et maintenue à 6 ou 3 MUI, ont présenté un taux de survie sans progression de la maladie à 6, 12 et 18 mois de respectivement 73, 52 et 21 %, comparés à 61, 43 et 17 % dans la population totale des patients ayant été traités par bevacizumab + IFN alpha-2a.

- AVF2938

Il s'agissait d'une étude clinique de phase II, randomisée, en double aveugle, comparant l'administration du bevacizumab à la posologie de 10 mg/kg toutes les 2 semaines et la même posologie du bevacizumab en association à 150 mg par jour d'erlotinib, chez les patients souffrant de cancer du rein métastatique à cellules claires. Un total de 104 patients a été randomisé pour recevoir le traitement : 53 patients ont reçu 10 mg/kg le bevacizumab toutes les 2 semaines plus placebo et 51 patients ont reçu 10 mg/kg de bevacizumab toutes les 2 semaines plus 150 mg par jour d'erlotinib. L'analyse du critère principal de l'étude n'a montré aucune différence entre le groupe bevacizumab + placebo et le groupe bevacizumab + erlotinib (survie sans progression médiane de 8,5 mois contre 9,9 mois). Sept patients de chaque groupe ont présenté une réponse objective. L'association de l'erlotinib au bevacizumab n'a pas entraîné d'augmentation de la survie globale (risque relatif, 1,764 ; p = 0,1789), de la durée de réponse objective (6,7 vs 9,1 mois) ou du temps de progression des symptômes (risque relatif, 1,1172 ; p = 0,5076).

- AVF0890

Il s'agissait d'une étude clinique de phase II, randomisée, comparant l'efficacité et la tolérance du bevacizumab versus placebo. Un total de 116 patients a été randomisé pour recevoir 3 mg/kg de bevacizumab toutes les 2 semaines (n = 39), 10 mg/kg de bevacizumab toutes les 2 semaines (n = 37) ou un placebo (n = 40). Une analyse intermédiaire a montré qu'il y avait une prolongation significative du temps jusqu'à progression de la maladie dans le groupe traité par 10 mg/kg de bevacizumab comparé au groupe placebo (risque relatif, 2,55 ; p<0,001). Il y avait une petite différence, à la limite de la significativité, dans le temps jusqu'à progression de la maladie entre le groupe traité par 3 mg/kg de bevacizumab et le groupe placebo (risque relatif, 1,26 ; p = 0,053). Cinq patients ont présenté une réponse objective (partielle), et chacun d'entre eux avait reçu la dose de 10 mg/kg de bevacizumab ; le taux de réponse objective pour la dose de 10 mg/kg était de 10 %.


-> Cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope et péritonéal primitif

- Traitement de première ligne du cancer de l'ovaire

La tolérance et l'efficacité de ce médicament, en traitement de première ligne chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, ont été étudiées dans deux essais de phase III (GOG-0218 et BO17707) qui évaluaient l'effet de l'ajout de ce médicament au carboplatine et au paclitaxel comparé à un traitement de chimiothérapie seul.

- GOG-0218

L'étude GOG-0218 était une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, à trois bras, évaluant l'effet de l'ajout de ce médicament à un traitement de chimiothérapie approuvé (carboplatine et paclitaxel) chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, à des stades avancés (stades III B, III C et IV selon la version datée de 1988 de la classification FIGO).

Les patientes ayant préalablement reçu pour un cancer de l'ovaire un traitement avec du bevacizumab, ou un traitement systémique anticancéreux (par exemple : chimiothérapie, traitement avec un anticorps monoclonal, traitement avec un inhibiteur de la tyrosine kinase ou traitement hormonal) ou une radiothérapie abdominale ou pelvienne étaient exclues de l'étude.

Un total de 1873 patientes a été randomisé, en proportion égale, dans les trois bras suivants :
. Bras CPP : Cinq cycles de placebo (à partir du cycle 2) en association au carboplatine (AUC 6) et au paclitaxel (175 mg/m2) pendant 6 cycles, suivi du placebo seul pour une durée totale de traitement allant jusqu'à 15 mois.
. Bras CPB15 : Cinq cycles de bevacizumab (15 mg/kg toutes les 3 semaines à partir du cycle 2) en association au carboplatine (AUC 6) et au paclitaxel (175 mg/m2) pendant 6 cycles, suivis du placebo seul pour une durée totale de traitement allant jusqu'à 15 mois.
. Bras CPB15+ : Cinq cycles de bevacizumab (15 mg/kg toutes les 3 semaines à partir du cycle 2) en association au carboplatine (AUC 6) et au paclitaxel (175 mg/m2) pendant 6 cycles, suivis de bevacizumab en monothérapie (15 mg/kg toutes les 3 semaines) pour une durée totale de traitement allant jusqu'à 15 mois.

La majorité des patientes incluses dans l'étude était de type caucasien (87 % dans les 3 bras) ; l'âge médian était de 60 ans dans les bras CPP et CPB15 et de 59 ans dans le bras CPB15+ ; 29 % des patientes des bras CPP et CPB15 et 26 % des patientes du bras CPB15+ avaient plus de 65 ans. Globalement, environ 50 % des patientes avaient un indice de performance GOG de 0 à l'inclusion, 43% un indice de performance GOG de 1 et 7 % un indice de performance GOG de 2. La plupart des patientes étaient atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire (82 % dans les bras CPP et CPB15, 85 % dans le bras CPB15+) ; viennent ensuite celles atteintes d'un cancer péritonéal primitif (16 % dans le bras CPP, 15 % dans le bras CPB15, 13 % dans le bras CPB15+), puis enfin celles atteintes d'un cancer des trompes de Fallope (1 % dans le bras CPP, 3 % dans le bras CPB15, 2 % dans le bras CPB15+). La majorité des patientes avait un adénocarcinome de type histologique séreux (85 % dans les bras CPP et CPB15, 86 % dans le bras CPB15+). Globalement, environ 34 % des patientes avaient une maladie résiduelle macroscopique de stade FIGO III après exérèse optimale, 40 % des patientes avaient une maladie résiduelle macroscopique de stade FIGO III après exérèse suboptimale et 26 % étaient de stade IV.

Le critère principal était la survie sans progression (PFS) basée sur l'évaluation de la progression de la maladie par les investigateurs, à partir de scanners, du taux du marqueur CA 125 ou d'une détérioration symptomatique durant le protocole. Par ailleurs, une analyse pré-définie des données censurant les événements de progression définis sur la base de l'augmentation du CA 125 a été conduite, ainsi qu'une revue indépendante de la PFS déterminée par les scanners.

L'objectif principal d'amélioration de la PFS a été atteint. Les patientes ayant reçu du bevacizumab à la dose de 15 mg/kg toutes les 3 semaines en association à la chimiothérapie et ayant continué à recevoir du bevacizumab seul (CPB15+), ont eu une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative de la PFS, comparée aux patientes traitées par chimiothérapie seule (carboplatine et paclitaxel) en première ligne.

Aucun bénéfice cliniquement pertinent en PFS n'a été observé chez les patientes ayant reçu du bevacizumab en association à la chimiothérapie et n'ayant pas continué à recevoir du bevacizumab seul (CPB15).

Les résultats de cette étude sont résumés ci-dessous.

Résultats d'efficacité de l'étude GOG-0218

-> Survie sans progression (PFS) (1)
- CPP (n = 625)
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 10,6
. Risque relatif (Hazard ratio) (Intervalle de confiance de 95 %) (2) : -
. Valeur du p (3, 4) : -

- CPB15 (n = 625)
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 11,6
. Risque relatif (Hazard ratio) (Intervalle de confiance de 95 %) (2) : 0,89 (0,78 ; 1.02)
. Valeur du p (3, 4) : 0,0437

- CPB15+ (n = 623)
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 14,7
. Risque relatif (Hazard ratio) (Intervalle de confiance de 95 %) (2) : 0,70 (0.61 ; 0.81)
. Valeur du p (3, 4) : < 0,0001

-> Taux de réponse objective (5)
- CPP (n = 396)
. % de patientes avec une réponse objective : 63,4
. Valeur du p : -

- CPB15 (n = 393)
. % de patientes avec une réponse objective : 66,2
. Valeur du p : 0,2341

- CPB15+ (n = 403)
. % de patientes avec une réponse objective : 66,0
. Valeur du p : 0,2041

-> Survie Globale (6)
- CPP (n = 625)
. Médiane de survie globale (mois) : 40,6
. Risque relatif (Hazard Ratio) (Intervalle de confiance de 95 %) (2) : -
. Valeur du p (3) : -

- CPB15 (n = 625)
. Médiane de survie globale (mois) : 38,8
. Risque relatif (Hazard Ratio) (Intervalle de confiance de 95 %) (2) : 1,07 (0,91 ; 1,25)
. Valeur du p (3) : 0,2197

- CPB15+ (n = 623)
. Médiane de survie globale (mois) : 43,8
. Risque relatif (Hazard Ratio) (Intervalle de confiance de 95 %) (2) : 0,88 (0,75 ; 1,04)
. Valeur du p (3) : 0,0641

(1) Les investigateurs ont évalué l'analyse de la PFS spécifiée au protocole GOG (données de progression CA 125 et traitements hors protocole avant progression de la maladie non censurés) à la date du 25 février 2010 (cut-off).
(2) Relatif au bras contrôle. Valeur du p (test du log-rank unilatéral)
(3) Test du log-rank unilatéral
(4) Soumis à une valeur seuil de p de 0,0116
(5) Patiente ayant une maladie mesurable initialement
(6) Analyse de la survie globale évaluée au moment où environ 36 % des patientes étaient décédées.

Des analyses pré-définies de la PFS ont été conduites, toutes avec un cut-off au 29 septembre 2009. Les résultats de ces analyses pré-définies sont comme suit :
. L'analyse prévue au protocole de la PFS évaluée par les investigateurs (données de progression CA 125 et traitements hors protocole non censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,71 (IC 95 % : 0,61-0,83, valeur de p du test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+ est comparé au bras CPP, avec une médiane de PFS de 10,4 mois dans le bras CPP et de 14,1 mois dans le bras CPB15+.
. L'analyse primaire de la PFS évaluée par les investigateurs (données de progression CA 125 et traitements hors protocole censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,62 (IC 95 % : 0,52-0,75, valeur de p du test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+ est comparé au bras CPP, avec une médiane de PFS de 12,0 mois dans le bras CPP et de 18,2 mois dans le bras CPB15+.
. L'analyse de la PFS déterminée par le comité de revue indépendant (traitements hors protocole censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,62 (IC 95 % : 0,50-0,77, valeur de p du test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+ est comparé au bras CPP, avec une médiane de PFS de 13,1 mois dans le bras CPP et de 19,1 mois dans le bras CPB15+.

Des analyses de la PFS en sous-groupe, par stade de la maladie et statut de l'exérèse, sont résumées ci-dessous. Ces résultats démontrent une robustesse de l'analyse de la PFS telle que présentée ci-dessus

Résultats de la PFS1 par stade de la maladie et statut de l'exérèse de l'étude GOG-0218

-> Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse optimale (2,3)
- CPP (n = 219)
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 12,4
. Risque relatif (IC 95 %) (4) : -

- CPB15 (n = 204)
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 14,3
. Risque relatif (IC 95 %) (4) : 0,81 (0,62 ; 1,05)

- CPB15+ (n = 216)
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 17,5
. Risque relatif (IC 95 %) (4) : 0,66 (0,50 ; 0,86)

-> Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse suboptimale (3)
- CPP (n = 253)
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 10,1
. Risque relatif (IC 95 %) (4) : -
. Patientes randomisées ayant une maladie de stade IV :

- CPB15 (n = 256)
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 10,9
. Risque relatif (IC 95 %) (4) : 0,93 (0,77 ; 1,14)
. Patientes randomisées ayant une maladie de stade IV :

- CPB15+ (n = 242)
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 13,9
. Risque relatif (IC 95 %) (4) : 0,78 (0,63 ; 0,96)

-> Patientes randomisées ayant une maladie de stade IV
- CPP (n = 153)
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 9,5
. Risque relatif (IC 95 %) (4) : -

- CPB15 (n = 165)
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 10,4
. Risque relatif (IC 95 %) (4) : 0,90 (0,70 ; 1,16)

- CPB15+ (n = 165)
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 12,8
. Risque relatif (IC 95 %) (4) : 0,64 (0,49 ; 0,82)

(1) Les investigateurs ont évalué l'analyse de la PFS spécifiée au protocole GOG (données de progression CA 125 et traitements hors protocole avant progression de la maladie non censurés) à la date du 25 février 2010 (cut-off).
(2) Avec une maladie résiduelle macroscopique
(3) 3,7 % de la population globale de patientes randomisées avaient une maladie de stade IIIB
(4) Relatif au bras contrôle.

- BO17707 (ICON7)
L'étude BO17707 était une étude de phase III, à deux bras, multicentrique, randomisée, contrôlée, en ouvert comparant l'effet de l'ajout de ce médicament à l'association carboplatine plus paclitaxel chez des patientes, atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif de stade FIGO I ou IIA (Grade 3 ou histologie à cellules claires uniquement ; n=142), ou de stade de FIGO IIB - IV (tous les grades et tous les types histologiques ; n=1386), après chirurgie (NCI-CTCAE v.3)
Les patientes ayant préalablement reçu pour un cancer de l'ovaire un traitement avec du bevacizumab, ou un traitement systémique anticancéreux (par exemple : chimiothérapie, traitement avec un anticorps monoclonal, traitement avec un inhibiteur de la tyrosine kinase ou un traitement hormonal) ou une radiothérapie abdominale ou pelvienne, étaient exclues de l'étude.

Un total de 1528 patientes a été randomisé, en proportion égale, dans les deux bras suivants :
. Bras CP : carboplatine (ASC 6) et paclitaxel (175 mg/m2) pendant 6 cycles d'une durée de 3 semaines.
. Bras CPB 7,5+ : carboplatine (ASC 6) et paclitaxel (175 mg/m2) pendant 6 cycles d'une durée de 3 semaines plus bevacizumab (7,5 mg/kg toutes les 3 semaines) pendant 12 mois maximum (le bevacizumab démarrait au cycle 2 de la chimiothérapie si le traitement avait été initié dans les 4 semaines suivant la chirurgie ou au cycle 1 si le traitement avait été initié plus de 4 semaines après la chirurgie).

La majorité des patientes incluses dans l'étude était de type caucasien (96 %) ; l'âge médian était de 57 ans dans les deux bras de traitement, 25 % des patientes de chaque bras avaient 65 ans ou plus et environ 50 % des patientes avaient un indice de performance ECOG de 1 ; 7 % des patientes de chaque bras avaient un indice de performance ECOG de 2. La majorité des patientes était atteinte d'un cancer épithélial de l'ovaire (87,7 %) ; viennent ensuite celles atteintes d'un cancer péritonéal primitif (6,9 %), puis celles atteintes d'un cancer des trompes de Fallope (3,7 %) ou celles ayant un mixte des 3 origines (1,7 %). La plupart des patientes étaient de stade FIGO III (68 % dans les deux bras), puis 13 % et 14 % de stade FIGO IV, 10 % et 11 % de stade FIGO II et 9 % et 7 % de stade FIGO I. La majorité des patientes de chaque bras de traitement (74 % et 71 %) avaient des tumeurs primaires peu différenciées (Grade 3) lors de la randomisation. L'incidence de chaque sous-type histologique du cancer épithélial de l'ovaire était similaire entre les deux bras de traitement ; 69 % des patientes dans chaque bras de traitement avaient un adénocarcinome de type histologique séreux.

Le critère principal était la survie sans progression (PFS), évaluée par les investigateurs selon les critères RECIST.

L'objectif principal d'amélioration de la PFS a été atteint. Les patientes ayant reçu du bevacizumab à la dose de 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines en association à la chimiothérapie et ayant continué à recevoir du bevacizumab seul pendant 18 cycles au maximum, ont eu une amélioration de la PFS statistiquement significative comparée aux patientes traitées par chimiothérapie seule (carboplatine et paclitaxel) en première ligne.

Les résultats de cette étude sont résumés ci-dessous.

Résultats d'efficacité de l'étude BO17707 (ICON7)

-> Survie sans progression (PFS)
- CP (n = 764)
. Médiane de la survie sans progression PFS (mois) (2) : 16,9
. Risque relatif [Intervalle de confiance de 95 %] (2) : 0,86 [0,75; 0,98] (valeur du p = 0,0185)

- CPB7,5+ (n =764)
. Médiane de la survie sans progression PFS (mois) (2) : 19,3
. Risque relatif [Intervalle de confiance de 95 %] (2) : 0,86 [0,75; 0,98] (valeur du p = 0,0185)

-> Taux de réponse objective (1)
- CP (n = 277)
. Taux de réponse : 54,9% (p-value = 0,0188)

- CPB7,5+ (n = 272)
. Taux de réponse : 64,7% (p-value = 0,0188)

- Survie globale (3)
- CP (n = 764)
. Médiane (mois) : 58,0
. Risque relatif [Intervalle de confiance de 95 %] : 0,99 [0,85; 1,15] (valeur du p = 0,8910)

- CPB7.5+ (n = 764)
. Médiane (mois) : 57,4
. Risque relatif [Intervalle de confiance de 95 %] : 0,99 [0,85; 1,15] (valeur du p = 0,8910)

(1) Chez les patientes ayant une maladie mesurable au moment de la randomisation.
(2) Analyse de la PFS évaluée par les investigateurs à la date du 30 novembre 2010 (cut-off).
(3) Analyse de la survie globale finale évaluée au moment où 46,7% des patients étaient décédés à la date du 31
mars 2013 (cut-off).

L'analyse primaire de la PFS évaluée par les investigateurs à la date du 28 février 2010 (cut-off) montre un risque relatif non stratifié de 0,79 (IC 95 % : 0,68 ; 0,91, valeur du p du test du log-rank bilatéral 0,0010) avec une médiane de PFS de 16,0 mois dans le bras CP et de 18,3 mois dans le bras CPB 7,5+.

Des analyses de la PFS en sous-groupe, par stade de la maladie et statut de l'exérèse, sont résumées dans les données ci-dessous. Ces résultats démontrent une robustesse de l'analyse primaire de la PFS telle que présentée ci-dessus.

Résultats de la PFS (1) par stade de la maladie et statut de l'exérèse de l'étude BO17707 (ICON7)

-> Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse optimale (2,3)
- CP (n = 368)
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 17,7
. Risque relatif (IC 95 %) (4) : -

- CPB7,5+ (n = 383)
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 19,3
. Risque relatif (IC 95 %) (4) : 0,89 (0,74 ; 1,07)

-> Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse suboptimale (3)
- CP (n = 154)
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 10,1
. Risque relatif (IC 95 %) (4) : -

- CPB7,5+ (n = 140)
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 16,9
. Risque relatif (IC 95 %) (4) : 0,67 (0,52 ; 0,87)

-> Patientes randomisées ayant une maladie de stade IV
- CP (n = 97)
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 10,1
. Risque relatif (IC 95 %) (4) : -

- CPB7,5+ (n = 104)
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 13,5
. Risque relatif (IC 95 %) (4) : 0,74 (0,55 ; 1,01)

(1) Les investigateurs ont évalué l'analyse de la PFS à la date du 30 novembre 2010 (cut-off).
(2) Avec ou sans maladie résiduelle macroscopique
(3) 5,8 % de la population globale de patientes randomisées avaient une maladie de stade IIIB
(4) Relatif au bras contrôle.


* Cancer de l'ovaire en rechute

La tolérance et l'efficacité de ce médicament dans le traitement du cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute, ont été étudiées dans deux essais de phase III (AVF4095g et MO22224) chez différentes populations de patientes et avec différents protocoles de chimiothérapie.

. AVF4095g a évalué l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association au carboplatine et à la gemcitabine, suivis du bevacizumab en monothérapie chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute sensible aux sels de platine.
. GOG-0213 a évalué l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association au carboplatine et au paclitaxel, suivis du bevacizumab en monothérapie chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute sensible aux sels de platine.
. MO22224 a évalué l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association au paclitaxel, au topotécan ou à la doxorubicine liposomale pégylée chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute résistant aux sels de platine.

- AVF4095g

La tolérance et l'efficacité de bevacizumab chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant sensible aux sels de platine, qui n'avaient pas reçu récédemment de chimiothérapie dans le cadre de leur récidive ou de traitement antérieur par bevacizumab, ont été tudiées dans un essai de phase III randomisé, en double-aveugle, contrôlé versus placebo (AVF4095g). L'étude comparait l'effet de l'ajout de bevacizumab à la chimiothérapie carboplatine et gemcitabine, suivi de bevacizumab en monothérapie jusqu'à progression, à un traitement de chimiothérapie carboplatine et gemcitabine seul.

Seules ont été incluses dans cette étude, les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, péritonéal primitif ou des trompes de Fallope, histologiquement documenté et ayant récidivé plus de 6 mois après le traitement de chimiothérapie à base de sels de platine, qui n'avaient pas reçu préalablement de chimiothérapie dans le cadre de leur récidive et qui n'ont pas été traitées préalablement par du bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF.

Un total de 484 patientes atteintes d'une maladie mesurable a été randomisé, en proportion égale (1 :1), dans les deux bras suivants :
. Carboplatine (ASC 4, Jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m2, Jours 1 et 8) suivis du placebo toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, et jusqu'à 10 cycles, suivis du placebo (toutes les 3 semaines) seul jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
. Carboplatine (ASC 4, Jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m2, Jours 1 et 8) suivis de bevacizumab (15 mg/kg, Jour 1) toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, et jusqu'à 10 cycles, suivis de ce médicament (15 mg/kg toutes les 3 semaines) seul jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Le critère principal était la survie sans progression (PFS), évaluée par les investigateurs selon RECIST 1.0 mis à jour. Les critères supplémentaires comprenaient la réponse objective, la durée de la réponse, la survie globale et la tolérance.
Une revue indépendante de critère principal a également été conduite.

Les résultats de cette étude sont résumés ci-dessous.

Résultats d'efficacité de l'étude AVF4095

Survie sans progression

-> Evaluation des investigateurs

- Traitements hors protocole non censurés

Médiane de la survie sans progression (mois)
. Placebo+ C/G (n = 242) : 8,4
. Bevacizumab + C/G (n = 242) : 12,4

Risque relatif (IC 95 %)
. Placebo+ C/G (n = 242) : 0,524 [0,425 ; 0,645]
. Bevacizumab + C/G (n = 242) : 0,524 [0,425 ; 0,645]

Valeur du p
. Placebo+ C/G (n = 242) : < 0,0001
. Bevacizumab + C/G (n = 242) : < 0,0001

- Traitements hors protocole censurés

Médiane de la survie sans progression (mois)
. Placebo+ C/G (n = 242) : 8,4
. Bevacizumab + C/G (n = 242) : 12,4

Risque relatif (IC 95 %)
. Placebo+ C/G (n = 242) : 0,484 [0,388 ; 0,605]
. Bevacizumab + C/G (n = 242) : 0,484 [0,388 ; 0,605]

Valeur du p
. Placebo+ C/G (n = 242) : < 0,0001
. Bevacizumab + C/G (n = 242) : < 0,0001

-> Evaluation du Comité de Revue Indépendant

- Traitements hors protocole non censurés

Médiane de la survie sans progression (mois)
. Placebo+ C/G (n = 242) : 8,6
. Bevacizumab + C/G (n = 242) : 12,3

Risque relatif (IC 95 %)
. Placebo+ C/G (n = 242) : 0,480 [0,377 ; 0,613]
. Bevacizumab + C/G (n = 242) : 0,480 [0,377 ; 0,613]

Valeur du p
. Placebo+ C/G (n = 242) : < 0,0001
. Bevacizumab + C/G (n = 242) : < 0,0001

- Traitements hors protocole censurés

Médiane de la survie sans progression (mois)
. Placebo+ C/G (n = 242) : 8,6
. Bevacizumab + C/G (n = 242) : 12,3

Risque relatif (IC 95 %)
. Placebo+ C/G (n = 242) : 0,451 [0,351 ; 0,580]
. Bevacizumab + C/G (n = 242) : 0,451 [0,351 ; 0,580]

Valeur du p
. Placebo+ C/G (n = 242) : < 0,0001
. Bevacizumab + C/G (n = 242) : < 0,0001

Taux de réponse objective

-> Evaluation des investigateurs

- % de patientes avec une réponse objective
. Placebo+ C/G (n = 242) : 57,4%
. Bevacizumab + C/G (n = 242) : 78,5%

- Valeur du p
. Placebo+ C/G (n = 242) : < 0,0001
. Bevacizumab + C/G (n = 242) : < 0,0001

-> Evaluation du Comité de Revue Indépendant

- % de patientes avec une réponse objective
. Placebo+ C/G (n = 242) : 53,7%
. Bevacizumab + C/G (n = 242) : 74,8%

- Valeur du p
. Placebo+ C/G (n = 242) : < 0,0001
. Bevacizumab + C/G (n = 242) : < 0,0001

Survie globale

-> Evaluation des investigateurs

Médiane de la survie sans progression (mois)
. Placebo+ C/G (n = 242) : 32,9

Risque relatif (IC 95 %)
. Placebo+ C/G (n = 242) : 0,952 [0,771 ; 1,176]

Valeur du p
. Placebo+ C/G (n = 242) : 0,6479

-> Evaluation du Comité de Revue Indépendant

Médiane de la survie sans progression (mois)
. Bevacizumab + C/G (n = 242) : 33,6

Risque relatif (IC 95 %)
. Bevacizumab + C/G (n = 242) : 0,962 [0,771 ; 1,776]

Valeur du p
. Bevacizumab + C/G (n = 242) : 0,6479

Les analyses de la survie sans progression en sous-groupe dépendant du moment de la rechute après le dernier traitement à base de sels de platine, sont résumées ci-dessous.

Survie sans progression entre le dernier traitement à base de sels de platine et la rechute

Evaluation des investigateurs

-> Placebo+ C/G (n = 242)

Temps depuis le dernier traitement à base de sels de platine et la rechute

- 6- 12 mois (n=202)
. Médiane : 8,0
. Risque relatif (IC 95 %) : 0,41 (0,29 - 0,58)

- > 12 mois (n=282)
. Médiane : 9,7
. Risque relatif (IC 95 %) : 0,55 (0,41 – 0,73)

-> Bevacizumab + C/G (n = 242)

Temps depuis le dernier traitement à base de sels de platine et la rechute

- 6- 12 mois (n=202)
. Médiane : 11,9
. Risque relatif (IC 95 %) : 0,41 (0,29 - 0,58)

- > 12 mois (n=282)
. Médiane : 12,4
. Risque relatif (IC 95 %) : 0,55 (0,41 – 0,73)

-> GOG-0213

GOG-0213, essai de phase III randomisé, contrôlé et ouvert, a évalué la tolérance et l'efficacité de ce médicament chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant sensible aux sels de platine, qui n'avaient pas reçu précédemment de chimiothérapie dans le cadre de leur récidive. Il n'y avait pas de critère d'exclusion pour un traitement antérieur par anti-angiogénique. L'étude a évalué l'effet de l'ajout de ce médicament au carboplatine et au paclitaxel suivis de ce médicament en monothérapie jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable comparé à un traitement par carboplatine et paclitaxel seul.

Un total de 673 patientes a été randomisé, en proportion égale, dans les deux bras suivants :
. Bras CP : Carboplatine (ASC 5) et paclitaxel (175 mg/m2 IV) toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, et jusqu'à 8 cycles.
. Bras CPB : Carboplatine (ASC 5) et paclitaxel (175 mg/m2 IV) toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, et jusqu'à 8 cycles, suivis de ce médicament (15 mg/kg toutes les 3 semaines) en monothérapie jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

La majorité des patientes du bras CP (80,4%) et du bras CPB (78,9%) était de type caucasien. L'âge médian était de 60,0 ans dans le bras CP et de 59,0 ans dans le bras CPB. La majorité des patientes (CP : 64,6% ; CPB : 68,8%) était âgée de moins de 65 ans. A l'inclusion, la majorité des patientes dans chaque bras de traitement avait un indice de performance GOG de 0 (CP : 82,4% ; CPB : 80,7%) ou de 1 (CP : 16.7% ; CPB : 18.1%). Un indice de performance GOG de 2 à l'inclusion a été rapporté chez 0,9% des patientes dans le bras CP et chez 1,2% des patientes dans le bras CPB.

Le critère principal d'efficacité était la survie globale. Le critère secondaire principal d'efficacité était la survie sans progression (PFS). Les résultats sont présentés ci-dessous.

Résultats d'efficacité (1),(2) de l'étude GOG-0213

Critère principal

Survie Globale (OS)

- Médiane de la survie globale (mois)
. CP (n=336) : 37,3
. CPB (n=337) : 42,6

- Risque relatif (IC 95%) (eCRF) (a)
. CP (n=336) : 0,823 [IC : 0,680 ; 0,996]
. CPB (n=337) : 0,823 [IC : 0,680 ; 0,996]

- Valeur du p
. CP (n=336) : 0,0447
. CPB (n=337) : 0,0447

- Risque relatif (IC 95%) (formulaire d'inscription) (b)
. CP (n=336) : 0,838 [IC : 0,693 ; 1,014]
. CPB (n=337) : 0,838 [IC : 0,693 ; 1,014]

- Valeur du p
. CP (n=336) : 0,0683
. CPB (n=337) : 0,0683

Critère secondaire

Survie sans progression (PFS)

- Médiane de la Survie sans progression (mois)
. CP (n=336) : 10,2
. CPB (n=337) : 13,8

- Risque relatif (IC 95%)
. CP (n=336) : 0,613 [IC : 0,521 ; 0,721]
. CPB (n=337) : 0,613 [IC : 0,521 ; 0,721]

- Valeur du p
. CP (n=336) : <0,0001
. CPB (n=337) : <0,0001

(1) Analyse finale
(2) L'analyse des tumeurs et les évaluations des réponses étaient déterminées par les investigateurs selon les critères GOG RECIST (directive RECIST révisée (version 1.1) Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).
(a) Le risque relatif était estimé selon les modèles de risques proportionnels de Cox stratifiés par la durée de l'intervalle sans sel de platine avant son inclusion dans cette étude par eCFR (formulaire de rapport électronique) et le statut de la réduction tumorale chirurgicale secondaire Oui/Non (Oui=randomisé pour subir une cytoréduction ou randomisé pour ne pas subir une cytoréduction ; Non= n'est pas candidat ou ne consent pas à la cytoréduction).
(b) stratifiés par la durée de l'intervalle sans traitement avant son inclusion dans cette étude par le formulaire d'inscription et le statut de la réduction tumorale chirurgicale secondaire Oui/Non.

L'essai a atteint son objectif principal d'amélioration de la survie globale. Les données issues des eCRF montrent que le traitement par ce médicament à 15 mg/kg toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie (carboplatine et paclitaxel) pendant 6 cycles, et jusqu'à 8 cycles, suivis de ce médicament jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, a entrainé une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative de la survie globale (OS) comparé au traitement par carboplatine et paclitaxel seul.

-> MO22224

L'étude MO22224 a évalué l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association à une chimiothérapie dans le traitement du cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute, résistant aux sels de platine. Il s'agit d'une étude de phase III, en ouvert, randomisée, à deux bras, évaluant le bevacizumab plus la chimiothérapie (CT+BV) contre la chimiothérapie seule (CT).

Un total de 361 patientes a été inclus dans cette étude. Il leur a été administré soit une chimiothérapie seule (paclitaxel, topotécan ou doxorubicine liposomale pégylée (PLD)) soit une chimiothérapie en association au bevacizumab. :
- Bras CT (chimiothérapie seule):
. Paclitaxel 80 mg/m2 en perfusion IV d'1 heure aux jours 1, 8, 15 et 22 toutes les 4semaines.
. Topotécan 4mg/m2 en perfusion IV de 30 minutes aux jours 1, 8 et 15 toutes les 4 semaines. En alternative, une dose de 1,25 mg/m2 pouvait être administrée sur 30 minutes aux jours 1-5 toutes les 3 semaines.
. Doxorubicine liposomale pégylée (PLD) 40 mg/m2 en perfusion IV de 1 mg/min au jour 1 uniquement toutes les 4 semaines. Après le cycle 1, le produit pouvait être administré en perfusion d'1 heure.
- Bras CT+BV (chimiothérapie plus bevacizumab):
. La chimiothérapie choisie était associée au bevacizumab 10mg/kg en perfusion IV toutes les 2 semaines (ou bevacizumab 15 mg/kg toutes les 3 semaines s'il était utilisé en association au topotécan 1,25 mg/m2 aux jours 1-5 toutes les 3 semaines).

Les patientes éligibles étaient atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif ayant progressé dans les 6 mois après un précédent traitement à base de sels de platine composé d'un minimum de 4 cycles de traitement à base de sels de platine. Les patientes devaient avoir une espérance de vie de 12 semaines au moins et ne pas avoir reçu précédemment de radiothérapie pelvienne ou abdominale. La plupart des patientes était de stade FIGO IIIC ou IV. La majorité des patientes, dans les deux bras, avait un indice de performance ECOG de 0 (bras CT : 56,4% vs bras CT + BV : 61,2%). Le pourcentage des patientes avec un indice de performance ECOG de 1 ou > ou = 2 était de 38,7% et de 5,0% dans le bras CT et de 29,8% et 9,0% dans le bras CT + BV.

L'origine ethnique était connue dans 29,3% des cas et la majorité des patientes était de type caucasien. L'âge médian des patientes était de 61,0 ans (amplitude : 25-84 ans). Un total de 16 patientes (4,4%) était âgé de plus de 75 ans. Les taux globaux d'interruption en raison de survenue d'effets indésirables étaient de 8,8% dans le bras CT et de 43,6% dans le bras CT+BV (majoritairement en raison d'effets indésirables de grade 2-3) et le temps médian jusqu'à interruption était de 5,2 mois dans le bras CT+BV comparé à 2,4 mois dans le bras CT. Le taux d'interruption en raison de survenue d'effets indésirables chez les patientes âgées de plus de 65 ans était de 8,8% dans le bras CT comparé à 50,0% dans le bras CT+BV. Le risque relatif pour la survie sans progression dans les sous-groupes < 65 ans et = 65 ans était respectivement de 0,47 (IC 95% : 0,35 ; 0,62) et de 0,45 (IC 95% : 0,31 ; 0,67).

Le critère principal était la survie sans progression et les critères secondaires incluaient le taux de réponse objective et la survie globale. Les résultats sont présentés ci-dessous.

- Critère principal : Survie sans progression (PFS) (*) : CT (n=182)
. Médiane (mois) : 3,4
. Risque relatif (HR) (IC 95%) : 0,379 [0,296 ; 0,485]
. Valeur du p : <0,0001

- Critère principal : Survie sans progression (PFS) (*) : CT+BV (n=179)
. Médiane (mois) : 6,7
. Risque relatif (HR) (IC 95%) : 0,379 [0,296 ; 0,485]
. Valeur du p : <0,0001

- Critères secondaires : Taux de réponse objective (**) : CT (n=144) :
. % de patientes avec une réponse objective : 18 (12,5%)
. Valeur du p : 0,0007

- Critères secondaires : Taux de réponse objective (**) : CT + BV (n=142) :
. % de patientes avec une réponse objective : 40 (28,2%)
. Valeur du p : 0,0007

- Survie Globale (analyse finale) (***) : CT (n=182) :
. Médiane de la survie globale (mois) : 13,3
. Risque relatif (IC 95%) : 0,870 [0,678 ; 1,116]
. Valeur du p : 0,2711

- Survie Globale (analyse finale) (***) : CT +BV (n=179) :
. Médiane de la survie globale (mois) : 16,6
. Risque relatif (IC 95%) : 0,870 [0,678 ; 1,116]
. Valeur du p : 0,2711

Toutes les analyses présentées dans ce tableau sont des analyses stratifiées.
(*) L'analyse primaire a été réalisée le 14 Novembre 2011 (cut-off).
(**)Patients randomisés dont la maladie était mesurable lors de l'entrée dans l'étude.
(***) L'analyse finale de la survie globale a été réalisée après que la survenue de 266 décès, représentant 73,7% des patients inclus, ait été observée.

L'essai a atteint son objectif principal d'amélioration de la survie sans progression. Comparé aux patientes traitées par chimiothérapie seule (paclitaxel, topotécan ou PLD), en situation de rechute résistante aux sels de platine, les patientes traitées par le bevacizumab à la dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines (ou 15 mg/kg toutes les 3 semaines s'il était utilisé en association avec 1,25 mg/m2 de topotécan aux jours 1-5 toutes les 3 semaines) en association à la chimiothérapie et qui ont continué à recevoir le bevacizumab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, avaient une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression. Les analyses exploratoires de la survie sans progression et de la survie globale par cohorte de chimiothérapie (paclitaxel, topotécan et PLD) sont résumées ci-dessous.

Analyses exploratoire de la survie sans progression et de la survie globale par cohorte de chimiothérapie

-> CT
- Paclitaxel n=115
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 3,9
. Risque Relatif (IC 95%) : 0,47 [0,31 ; 0,72]
. Médiane de la survie globale (mois) : 13,2
. Risque Relatif (IC 95%) : 0,64 [0,41 ; 0,99]
- Topotécan n=120
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 2,1
. Risque Relatif (IC 95%) : 0,28 [0,18 ; 0,44]
. Médiane de la survie globale (mois) : 13,3
. Risque Relatif (IC 95%) : 1,07 [0,70 ; 1,63]
- Doxorubicine liposomale pégylée (PLD) n=126
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 3,5
. Risque Relatif (IC 95%) : 0,53 [0,36 ; 0,77]
. Médiane de la survie globale (mois) : 14,1
. Risque Relatif (IC 95%) : 0,91 [0,61 ; 1,35]

-> CT + BV
- Paclitaxel n=115
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 9,2
. Risque Relatif (IC 95%) : 0,47 [0,31 ; 0,72]
. Médiane de la survie globale (mois) : 22,4
. Risque Relatif (IC 95%) : 0,64 [0,41 ; 0,99]
- Topotécan n=120
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 6,2
. Risque Relatif (IC 95%) : 0,28 [0,18 ; 0,44]
. Médiane de la survie globale (mois) : 13,8
. Risque Relatif (IC 95%) : 1,07 [0,70 ; 1,63]
- Doxorubicine liposomale pégylée (PLD) n=126
. Médiane de la survie sans progression (mois) : 5,1
. Risque Relatif (IC 95%) : 0,53 [0,36 ; 0,77]
. Médiane de la survie globale (mois) : 13,7
. Risque Relatif (IC 95%) : 0,91 [0,61 ; 1,35]


* Cancer du col de l'utérus

-> GOG-0240

L'efficacité et la sécurité de ce médicament en association à une chimiothérapie (paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et topotécan) dans le traitement des patientes atteintes d'un carcinome du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique, ont été évaluées dans le cadre de l'étude GOG-0240, un essai de phase III, randomisé, à quatre-bras, en ouvert, multicentrique.

Un total de 452 patientes a été randomisé afin de recevoir soit :

- Paclitaxel 135 mg/m2 en perfusion IV de 24 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 en perfusion IV au jour 2, toutes les trois semaines ou,
Paclitaxel 175 mg/m2 en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 en perfusion IV au jour 2, toutes les trois semaines ou,
Paclitaxel 175 mg/m2 en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 en perfusion IV au jour 1, toutes les trois semaines.

- Paclitaxel 135 mg/m2 en perfusion IV de 24 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 en perfusion IV au jour 2, plus bevacizumab 15 mg/kg en perfusion IV au jour 2, toutes les trois semaines ou,

- Paclitaxel 175 mg/m2 en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 en perfusion IV au jour 2, plus bevacizumab 15 mg/kg en perfusion IV au jour 2, toutes les trois semaines ou,
Paclitaxel 175 mg/m2 en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 en perfusion IV au jour 1, plus bevacizumab 15 mg/kg en perfusion IV au jour 1, toutes les trois semaines.

- Paclitaxel 175 mg/m2 en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et topotécan 0,75 mg/m2 en perfusion IV de 30 minutes aux jours 1 à 3, toutes les trois semaines.

- Paclitaxel 175 mg/m2 en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et topotécan 0,75 mg/m2 en perfusion IV de 30 minutes aux jours 1 à 3, plus bevacizumab 15mg/kg en perfusion IV au jour 1, toutes les trois semaines.

Les patientes de l'essai étaient atteintes d'un carcinome épidermoïde, d'un carcinome adénosquameux, ou d'un adénocarcinome du col de l'utérus, persistant, en rechute ou métastatique, non éligibles au traitement curatif par chirurgie et/ou par radiothérapie, et n'ayant pas reçu un traitement préalable par bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF.

L'âge médian était de 46,0 ans (amplitude : 20 à 83 ans) dans le groupe traité par chimiothérapie seule et de 48,0 ans (amplitude : 22 à 85 ans) dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab ; 9,3% des patientes dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 7,5% des patientes dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab, avaient plus de 65 ans.

Parmi les 452 patientes randomisées initialement, la majorité des patientes était de type caucasien (80,0% dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 75,3% dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab) ; présentait un carcinome épidermoïde (67,1% dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 69,6% dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab) ; présentait une affection persistante / en rechute (83,6% dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 82,8% dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab) ; présentait 1 à 2 foyers métastatiques (72,0% dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 76,2% dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab) ; présentait une atteinte ganglionnaire (50,2% dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 56,4% dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab) ; et n'avait pas reçu de sels de platine depuis plus de 6 mois (72,5% dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 64,4% dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab).

Le critère principal d'efficacité était la survie globale. Les critères secondaires d'efficacité incluaient la survie sans progression et le taux de réponse objective. Les résultats de l'analyse primaire et de l'analyse de suivi sont présentés respectivement en fonction de l'ajout de bevacizumab au traitement et en fonction du schéma de traitement ci-dessous.

Résultats d'efficacité de l'étude GOG-0240 en fonction de l'ajout de bevacizumab au traitement

Critère principal

- Survie globale - Analyse primaire (6)
. Médiane (mois) (1)
.. Chimiothérapie (n=225) : 12,9
.. Chimiothérapie + bevacizumab (n=227) : 16,8
. Risque relatif [IC 95%] : 0,74 [0,58 ; 0,94] (p (5) = 0,0132)

- Survie globale - Analyse de suivi (7)
. Médiane (mois) (1)
.. Chimiothérapie (n=225) : 13,3
.. Chimiothérapie + bevacizumab (n=227) : 16,8
. Risque relatif [IC 95%] : 0,76 [0,62 ; 0,94] (p (5), (8) = 0,0126)

Critères secondaires

- Survie sans progression - Analyse primaire (6)
. Médiane de la survie sans progression (mois) (1)
.. Chimiothérapie (n=225) : 6,0
.. Chimiothérapie + bevacizumab (n=227) : 8,3
. Risque relatif [IC 95%] : 0,66 [0,54 ; 0,81] (p < 0,0001)

- Meilleure réponse globale - Analyse primaire (6)
. Patientes répondant au traitement (Taux de réponse (2))
.. Chimiothérapie (n=225) : 76 (33,8%)
.. Chimiothérapie + bevacizumab (n=227) : 103 (45,4%)
. IC à 95% pour les taux de réponse (3) :
.. Chimiothérapie (n=225) : [27,6 % ; 40,4 %]
.. Chimiothérapie + bevacizumab (n=227) : [38,8 % ; 52,1 %]
. Différence entre les taux de réponse : 11,60 %
. IC à 95% pour les différences entre les taux de réponse (4) : [2,4 % ; 20,8 %]
. p (Test du Chi-2) : 0,0117

(1) Estimations de Kaplan-Meier
(2) Patientes et pourcentage de patientes avec une Réponse Complète ou une Réponse Partielle confirmées comme meilleure réponse globale ; pourcentage calculé chez les patientes avec maladie mesurable à l'inclusion
(3) IC à 95% pour un échantillon binomial utilisant la méthode de Pearson-Clopper
(4) IC à 95% approximatif pour la différence entre les deux taux utilisant la méthode d'Hauck-Anderson
(5) Test du log-rank (ajusté)
(6) L'analyse primaire des données a été réalisée avec une date limite de recueil des données fixée au 12 décembre 2012 et est considérée comme l'analyse finale
(7) L'analyse de suivi des données a été réalisée en fonction de la date limite de recueil des données fixée au 7 mars 2014
(8) La valeur du p a été donnée uniquement dans un but descriptif

Résultats de la survie globale de l'étude GOG-0240 en fonction du schéma de traitement

- Comparaison des traitements : bevacizumab vs. Sans bevacizumab
. Autres facteurs : Cisplatine+Paclitaxel
. Survie globale - Analyse primaire (1) - Risque relatif (IC 95%) : 0,72 (0,51 ; 1,02) (17,5 vs. 14,3 mois; p = 0,0609)
. Survie globale – Analyse de suivi (2) - Risque relatif (IC 95%) : 0,75 (0,55 ; 1,01) (17,5 vs. 15,0 mois ; p = 0,0584)

- Comparaison des traitements : bevacizumab vs. Sans bevacizumab
. Autres facteurs : Topotécan+Paclitaxel
. Survie globale - Analyse primaire (1) - Risque relatif (IC 95%) : 0,76 (0,55 ; 1,06) (14,9 vs. 11,9 mois; p = 0,1061)
. Survie globale – Analyse de suivi (2) - Risque relatif (IC 95%) : 0,79 (0,59 ; 1,07) (16,2 vs. 12,0 mois ; p = 0,1342)

- Comparaison des traitements : Topotécan+Paclitaxel vs. Cisplatine+Paclitaxel
. Autres facteurs : bevacizumab
. Survie globale - Analyse primaire (1) - Risque relatif (IC 95%) : 1,15 (0,82 ; 1,61) (14,9 vs. 17,5 mois ; p = 0,4146)
. Survie globale – Analyse de suivi (2) - Risque relatif (IC 95%) : 1,15 (0,85 ; 1,56) (16,2 vs. 17,5 mois ; p = 0,3769))

- Comparaison des traitements : Topotécan+Paclitaxel vs. Cisplatine+Paclitaxel
. Autres facteurs : sans bevacizumab
. Survie globale - Analyse primaire (1) - Risque relatif (IC 95%) : 1,13 (0, 81 ; 1,57) (11,9 vs.14,3 mois; p = 0,4825)
. Survie globale – Analyse de suivi (2) - Risque relatif (IC 95%) : 1,08 (0,80 ; 1,45) (12,0 vs. 15,0 mois ; p = 0,6267)

(1) L'analyse primaire des données a été réalisée en fonction de la date limite de recueil des données fixée au 12 décembre 2012 et est considérée comme l'analyse finale
(2) L'analyse de suivi des données a été réalisée avec une date limite de recueil des données fixée au 7 mars 2014, toutes les valeurs du p ont été données dans un but descriptif uniquement


* Population pédiatrique

L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le bevacizumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le carcinome mammaire, l'adénocarcinome du côlon et du rectum, le carcinome bronchique (carcinomes à petites cellules et non à petites cellules), le carcinome du rein et le carcinome urothélial (à l'exclusion du néphroblastome, de la néphroblastomatose, du sarcome à cellules claires, du néphrome mésoblastique, du carcinome médullaire du rein, du carcinome et de la tumeur rhabdoïde du rein), le carcinome ovarien (à l'exclusion du rhabdomyosarcome et des tumeurs à cellules germinales), le carcinome des trompes de Fallope (à l'exclusion du rhabdomyosarcome et des
tumeurs à cellules germinales), le carcinome péritonéal (à l'exclusion des blastomes et des sarcomes) et le carcinome du col et du corps utérin.

- Gliome de haut grade
Aucune activité anti-tumorale n'a été observée dans le cadre de deux précédentes études parmi un total de 30 enfants âgés de plus de 3 ans, atteints d'un gliome de haut grade en récidive ou en progression, traités par du bevacizumab et de l'irinotecan (CPT-11). Il n'y a pas assez d'informations permettant de déterminer la tolérance et l'efficacité du bevacizumab chez des enfants atteints d'un gliome de haut grade nouvellement diagnostiqué.

. Dans une étude à un seul bras (PBTC-022), 18 enfants atteints d'un gliome de haut grade en récidive ou en progression autre que pontique (dont 8 patients atteints d'un glioblastome [de grade IV selon la classification de l'OMS], 9 d'un astrocytome anaplasique [grade III] et 1 d'un oligodendrogliome anaplasique [grade III]) ont été traités par du bevacizumab (10mg/kg) à deux semaines d'intervalle puis par du bevacizumab en association au CPT-11 (125- 350 mg/m2) une fois toutes les deux semaines jusqu'à progression. Aucune réponse radiologique objective (partielle ou complète) (selon les critères de MacDonald) n'a été observée. La toxicité et les effets indésirables comprenaient l'hypertension artérielle, la fatigue ainsi que des ischémies du SNC avec déficit neurologique aigu.

. Dans une série rétrospective monocentrique, 12 enfants atteints d'un gliome de haut grade en rechute ou en progression (3 de grade IV selon la classification de l'OMS, 9 de grade III), ont été traités de manière consécutive (de 2005 à 2008) par du bevacizumab (10 mg/kg) et de l'irinotecan (125 mg/m2) toutes les deux semaines. Il n'y a eu aucune réponse complète et deux réponses partielles (selon les critères de MacDonald).

Dans une étude randomisée de phase II (BO25041) 121 patients âgés de > ou = 3 ans à <18 ans, atteints d'un gliome de haut grade sus-tentoriel, sous-tentoriel cérébelleux ou pédonculaire nouvellement diagnostiqué, ont été traités par radiothérapie post-opératoire associée au temozolomide en adjuvant avec ou sans bevacizumab : 10 mg/kg toutes les 2 semaines en IV.

L'étude n'a pas atteint son critère de jugement principal consistant à démontrer une amélioration significative de la survie sans événement (SSE) (évaluée par le Comité Central d'Examen de Radiologie (CRRC)) lorsque bevacizumab était associé au bras radiothérapie + temozolomide comparé au bras radiothérapie + temozolomide seul (HR=1,44 ; IC 95% :0,90 – 2,30). Ces résultats étaient cohérents avec ceux issus de nombreuses analyses de sensibilité et dans des sous-groupes cliniquement pertinents. Les résultats pour tous les critères secondaires (la survie sans événement évaluée par l'investigateur, le taux de réponse global et la survie globale) étaient cohérents en ne montrant aucune amélioration associée à l'adjonction du bevacizumab au bras radiothérapie + temozolomide comparé au bras radiothérapie + temozolomide seul.

L'association de bevacizumab à la radiothérapie + temozolomide n'a pas démontré de bénéfice clinique dans l'étude BO25041 portant sur 60 patients pédiatriques évaluables, atteints d'un gliome de haut grade sus-tentoriel, sous-tentoriel cérébelleux ou pédonculaire nouvellement diagnostiqué (Cf. information sur l'utilisation pédiatrique en rubrique "Posologie").

- Sarcome des tissus mous
Dans une étude randomisée de phase II (BO20924) un total de 154 patients âgés de > ou = 6 mois à <18 ans, nouvellement diagnostiqués atteints de rhabdomyosarcome et de sarcome des tissus mous non-rhabdomyosarcome métastatiques , a été traité par le traitement de référence (induction IVADO/IVA +/- thérapie locale suivi de Vinorelbine en maintenance et de cyclophosphamide) avec ou sans bevacizumab (2,5 mg/kg/semaine) pour une durée de traitement d'environ 18 mois. Au moment de l'analyse primaire finale, le critère principal de survie sans évènements basée sur une revue centrale indépendante n'a pas montré une différence statistiquement significative entre les deux bras de traitement, avec un HR de 0,93 (95% IC : 0,61 – 1,41 ; p = 0,72). La différence de taux de réponse objective par revue centrale indépendante était de 18% (IC : 0,6% - 35,3%) entre les deux bras de traitement chez les quelques patients ayant une tumeur évaluable à l'inclusion et une réponse confirmée avant de recevoir une thérapie locale : 27 patients sur 75 (36,0%, IC à 95% : 25,2% - 47,9%) dans le bras chimiothérapie et 34 patients sur 63 (54,0%, IC à 95% : 40,9%, 66,6%) dans le bras bevacizumab + chimiothérapie. Le critère secondaire de la survie globale n'était pas mature. Aucune conclusion définitive ne peut être tirée concernant le rapport bénéfice/risque

L'association de bevacizumab au traitement de référence n'a pas démontré de bénéfice clinique dans l'essai clinique BO20924, chez 71 patients pédiatriques évaluables (âgés de 6 mois à moins de 18 ans) atteints de rhabdomyosarcome et de sarcome des tissus mous non-rhabdomyosarcome métastatiques (Cf. rubrique "Posologie" pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).

L'incidence des effets indésirables, dont des effets indésirables de Grade > ou = 3 et des effets indésirables graves, était similaire entre les deux bras de traitement. Aucun effet indésirable d'évolution fatale n'a eu lieu dans l'un ou l'autre des bras de traitement, tous les décès étant liés à la progression de la maladie. Le bevacizumab en association avec le traitement multimodal standard semble avoir été toléré dans cette population pédiatrique.

Les données pharmacocinétiques disponibles pour le bevacizumab proviennent de dix études cliniques réalisées chez des patients atteints de tumeurs solides. Dans toutes les études cliniques, le bevacizumab était administré par perfusion I.V. La vitesse de perfusion était ajustée en fonction de la tolérance, la durée de la perfusion initiale étant de 90 minutes. La pharmacocinétique du bevacizumab était linéaire aux doses allant de 1 à 10 mg/kg.


* Distribution

La valeur caractéristique du volume du compartiment central (Vc) des patients était de 2,73 L pour les femmes et de 3,28 L pour les hommes, ce qui est dans l'intervalle des valeurs rapportées pour les IgGs et les autres anticorps monoclonaux. La valeur caractéristique du volume du compartiment périphérique (Vp) était de 1,69 L pour les femmes et de 2,35 L pour les hommes lorsque le bevacizumab est administré avec des agents antinéoplasiques. Après correction selon le poids corporel, le Vc était plus important (+ 20 %) chez les hommes que chez les femmes.


* Biotransformation

L'évaluation du métabolisme du bevacizumab chez le lapin après administration I.V. unique de 125I-bevacizumab indiquait que le profil métabolique était similaire à celui attendu pour une molécule d'IgG native ne se liant pas au VEGF. Le métabolisme et l'élimination du bevacizumab sont similaires à ceux de l'IgG endogène, principalement via un catabolisme protéolytique dans l'ensemble du corps, y compris les cellules endothéliales, et ne sont pas intrinsèquement liés à une élimination rénale et hépatique. La liaison de l'IgG au récepteur FcRn conduit à la protection vis-à-vis du métabolisme cellulaire et à la longue demi-vie terminale.


* Élimination

La valeur de la clairance des patients est en moyenne égale à 0,188 L/jour chez la femme et à 0,220 L/jour chez l'homme. Après correction selon le poids corporel, la clairance du bevacizumab était plus importante (+ 17 %) chez les hommes que chez les femmes. Selon un modèle à deux compartiments, la demi-vie d'élimination de référence est de 18 jours pour une femme et de 20 jours pour un homme.

Une albuminémie basse et une charge tumorale élevée sont généralement indicateurs d'une sévérité de la maladie. La clairance du bevacizumab était accélérée d'environ 30 % chez les patients avec un taux bas d'albumine et de 7 % chez les patients avec charge tumorale élevée comparés à des patients typiques avec des valeurs médianes d'albuminémie et de charge tumorale.


* Pharmacocinétique dans des populations particulières

La pharmacocinétique de population a été analysée afin d'évaluer les effets de caractéristiques démographiques. Les résultats obtenus n'ont révélé aucune différence significative des paramètres pharmacocinétiques du bevacizumab en fonction de l'âge.

- Insuffisants rénaux
La pharmacocinétique du bevacizumab n'a pas été étudiée chez l'insuffisant rénal, puisque le rein n'est pas un organe majeur du métabolisme ou de l'excrétion du bevacizumab.

- Insuffisants hépatiques
La pharmacocinétique du bevacizumab n'a pas été étudiée chez l'insuffisant hépatique, puisque le foie n'est pas un organe majeur de l'élimination ou de l'excrétion du bevacizumab.

- Population pédiatrique :
La pharmacocinétique du bevacizumab a été évaluée chez 152 enfants, adolescents et jeunes adultes (7 mois à 21 ans, pesant entre 5,9 et 125 kg) au cours de 4 études cliniques utilisant un modèle de population pharmacocinétique. Les résultats pharmacocinétiques montrent que la clairance et le volume de distribution du bevacizumab étaient comparables entre les patients pédiatriques et les jeunes adultes lorsqu'ils étaient normalisés au poids corporel, avec une exposition à la baisse lorsque le poids corporel diminuait. L'âge n'était pas associé avec la pharmacocinétique du bevacizumab lorsque le poids corporel était pris en compte.

La pharmacocinétique du bevacizumab a bien été caractérisée par le modèle pharmacocinétique de la population pédiatrique chez 70 patients dans l'étude BO20924 (de 1,4 à 17,6 ans ; avec un poids compris entre 11,6 et 77,5 kg) et chez 59 patients dans l'étude BO25041 (de 1 à 17 ans ; avec un poids compris entre 11,2 et 82,3 kg). Dans l'étude BO20924, l'exposition au bevacizumab était généralement moindre, comparativement à un patient adulte typique à la même dose. Dans l'étude BO25041, l'exposition au bevacizumab était généralement similaire, comparativement à un patient adulte typique à la même dose. Dans les deux études, l'exposition au bevacizumab avait une tendance à la baisse lorsque le poids corporel diminuait.

Lors d'études des études de 26 semaines chez le singe cynomolgus, une dysplasie physaire a été observée chez les jeunes animaux dont les cartilages de conjugaison n'étaient pas soudés et ce à des concentrations sériques moyennes en bevacizumab inférieures aux concentrations thérapeutiquesmoyennes attendues en clinique. Chez les lapins, le bevacizumab a inhibé la cicatrisation de plaies à des doses inférieures à celles proposées en clinique. Ces effets sur la cicatrisation des plaies se sont avérés totalement réversibles.

Aucune étude n'a été réalisée afin d'évaluer le potentiel mutagène et carcinogène du bevacizumab.

Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez l'animal afin d'évaluer l'effet sur la fertilité. Un effet indésirable sur la fértilité féminine est cependant prévisible, car des études de la toxicité par administration réitérée chez l'animal ont révélé une inhibition de la maturation des follicules ovariens, une raréfaction ou absence des corps jaunes et une diminution associée du poids des ovaires et de l'utérus ainsi qu'une réduction du nombre de cycles menstruels.

Le bevacizumab s'est révélé embryotoxique et tératogène après administration chez le lapin. Les effets observés incluaient des diminutions du poids corporel maternel et foetal, un nombre accru de résorptions fœtales et une majoration de l'incidence d'altérations foetales squelettiques et macroscopiques spécifiques. Des atteintes fœtales ont été observées à toutes les doses examinées, dont la plus basse a résulté en des concentrations sériques moyennes près de 3 fois plus élevées que chez des patients recevant 5 mg/kg toutes les 2 semaines. Des informations relatives aux malformations foetales observées après commercialisation figurent en rubriques "Fertilité, grossesse et allaitement" et "Effets indésirables".

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.
Prescription réservée aux médecins spécialistes ou compétents en oncologie ou en cancérologie.

Ce médicament en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, est indiqué chez les patients adultes atteints de cancer colorectal métastatique.

Ce médicament en association au paclitaxel, est indiqué en traitement de première ligne, chez des patients adultes atteints de cancer du sein métastatique. Pour une information complémentaire concernant le statut HER2, référez-vous à la rubrique "Propriétés pharmacodynamiques".

Ce médicament, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine, est indiqué en traitement de première ligne chez les patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules, avancé et non opérable, métastatique ou en rechute, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde.

Ce médicament, en association à l'interféron alfa-2a, est indiqué en traitement de première ligne, chez les patients adultes atteints de cancer du rein avancé et/ou métastatique.

Ce médicament en association à la capécitabine, est indiqué en traitement de première ligne, chez des patients adultes atteints de cancer du sein métastatique, pour lesquels un traitement avec d'autres options de chimiothérapie incluant des taxanes ou des anthracyclines, n'est pas considéré comme approprié. Les patients ayant reçu un traitement à base de taxanes et d'anthracyclines en situation adjuvante au cours des 12 derniers mois, doivent être exclus d'un traitement par le bevacizumab en association à la capécitabine. Pour une information complémentaire concernant le statut HER2, référez-vous à la rubrique "Propriétés pharmacodynamiques".

Bevacizumab, en association au carboplatine et au paclitaxel, est indiqué en traitement de première ligne des stades avancés (stades FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique) III B, III C et IV) du cancer épithélial de l'ovaire chez des patientes adultes (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Bevacizumab, en association au carboplatine et au paclitaxel, est indiqué en traitement de première ligne des stades avancés (stades FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique) III B, III C et IV) du cancer des trompes de Fallope chez des patientes adultes (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Bevacizumab, en association au carboplatine et au paclitaxel, est indiqué en traitement de première ligne des stades avancés (stades FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique) III B, III C et IV) du cancer péritonéal primitif chez des patientes adultes (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Bevacizumab, en association au carboplatine et à la gemcitabine ou en association au carboplatine et au paclitaxel, est indiqué chez les patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire en première récidive, sensible aux sels de platine et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF.

Bevacizumab, en association au carboplatine et à la gemcitabine ou en association au carboplatine et au paclitaxel, est indiqué chez les patientes adultes atteintes d'un cancer des trompes de Fallope, en première récidive, sensible aux sels de platine et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF.

Bevacizumab, en association au carboplatine et à la gemcitabine ou en association au carboplatine et au paclitaxel, est indiqué chez les patientes adultes atteintes d'un cancer péritonéal primitif, en première récidive, sensible aux sels de platine et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF.

Bevacizumab, en association au paclitaxel, au topotécan ou à la doxorubicine liposomale pégylée, est indiqué chez les patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire en rechute, résistant aux sels de platine, qui n'ont pas reçu plus de deux protocoles antérieurs de chimiothérapie et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Bevacizumab, en association au paclitaxel, au topotécan ou à la doxorubicine liposomale pégylée, est indiqué chez les patientes adultes atteintes d'un cancer des trompes de Fallope, en rechute, résistant aux sels de platine, qui n'ont pas reçu plus de deux protocoles antérieurs de chimiothérapie et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Bevacizumab, en association au paclitaxel, au topotécan ou à la doxorubicine liposomale pégylée, est indiqué chez les patientes adultes atteintes d'un cancer péritonéal primitif, en rechute, résistant aux sels de platine, qui n'ont pas reçu plus de deux protocoles antérieurs de chimiothérapie et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Bevacizumab, en association au paclitaxel et au cisplatine, ou bien en association au paclitaxel et au topotécan chez les patientes ne pouvant pas recevoir de traitement à base de sels de platine, est indiqué chez les patientes adultes atteintes d'un carcinome du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament, en association à l'erlotinib, est indiqué en traitement de première ligne chez les patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde, avancé et non opérable, métastatique ou en rechute, et présentant des mutations activatrices de l'EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

* Précautions particulières d'élimination et manipulation

Ne pas agiter le flacon.

Ce médicament doit être préparé par un professionnel de santé en respectant les règles d'asepsie afin d'assurer la stérilité de la solution préparée. Une aiguille et une seringue stériles doivent être utilisées pour préparer ce médicament.

Le volume de bevacizumab nécessaire doit être prélevé et dilué dans le volume d'administration requis avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La concentration de la solution finale de bevacizumab doit être maintenue entre 1,4 mg/ml et 16,5 mg/ml. Dans la majorité des cas, le volume de ce médicament nécessaire peut être dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% dans un volume total de 100 mL.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter des particules et des décolorations avant leur administration.

Aucune incompatibilité entre ce médicament et les poches ou les dispositifs de perfusion en chlorure de polyvinyle ou en polyoléfine n'a été observée.

Ce médicament est à usage unique compte tenu qu'il ne contient pas de conservateur. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés ci-dessus.

Un profil de dégradation concentration dépendant a été observé pour bevacizumab après dilution dans des solutions de glucose (5 %).

* Mode d'administration

La dose initiale doit être administrée par une perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première perfusion est bien tolérée, la deuxième perfusion peut être administrée en 60 minutes. Si la perfusion administrée en 60 minutes est bien tolérée, toutes les perfusions ultérieures pourront être administrées en 30 minutes.

Ne pas administrer par voie I.V. rapide ou en bolus.


* Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, Cf. la rubrique "Reconstitution". Les perfusions de bevacizumab ne doivent pas être administrées, ou mélangées, avec des solutions de glucose. Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments excepté ceux mentionnés dans la rubrique "Reconstitution".


* Si vous avez utilisé plus de ce médicament que vous n'auriez dû : (Cf. Notice)

- Vous pouvez développer une migraine sévère. Dans ce cas, prévenez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.


* Si une perfusion de ce médicament n'a pas pu être réalisée : (Cf. Notice)

- Votre médecin décidera de la date de la prochaine perfusion et s'en entretiendra avec vous.


* Si vous arrêtez d'utiliser ce médicament : (Cf. Notice)

L'arrêt du traitement par bevacizumab peut interrompre l'effet sur la croissance de la tumeur. N'arrêtez pas le traitement par ce médicament sans vous en entretenir auparavant avec votre médecin.

Les patients ayant récemment présenté une hémorragie pulmonaire/hémoptysie (> 2,5 ml de sang rouge) ne doivent pas être traités par ce médicament.

Les patients ayant récemment présenté une hémorragie pulmonaire/hémoptysie (> 2,5 ml de sang rouge) ne doivent pas être traités par ce médicament.

Ne pas administrer par voie IV rapide ou en bolus.

Ce médicament n'est pas formulé pour une utilisation intra-vitréenne.

Il n'y a pas d'utilisation justifiée du bevacizumab dans la population pédiatrique pour les indications autorisées.

Il n'y a pas d'utilisation justifiée du bevacizumab dans la population pédiatrique pour les indications autorisées.

Il n'y a pas d'utilisation justifiée du bevacizumab dans la population pédiatrique pour les indications autorisées.

Il n'y a pas d'utilisation justifiée du bevacizumab dans la population pédiatrique pour les indications autorisées.

Les femmes doivent interrompre l'allaitement pendant le traitement et ne doivent pas allaiter pendant au moins 6 mois après l'administration de la dernière dose de ce médicament.

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Hypersensibilité aux produits des cellules ovariennes de hamster Chinois (CHO) ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.
- Grossesse (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

Le traitement par ce médicament doit être arrêté chez les patients développant une fasciite nécrosante ; un traitement approprié doit être rapidement initié.

Le traitement par ce médicament doit être arrêté chez les patients développant une fasciite nécrosante ; un traitement approprié doit être rapidement initié.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces au cours du traitement et pendant les 6 mois qui suivent son arrêt.

La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients insuffisants hépatiques.

La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients insuffisants rénaux.

* Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de spécialité et le numéro de lot du produit administré doit être clairement inscrit dans le dossier du patient.


* Perforations gastro-intestinales (GI) et fistules (Cf. rubrique "Effets indésirables")

Les patients traités par bevacizumab peuvent être exposés à un risque accru de perforation gastro-intestinale et de perforation de la vésicule biliaire. Chez les patients ayant un cancer colorectal métastatique, une réaction inflammatoire intra abdominale peut être un facteur de risque de perforation gastro-intestinale, de ce fait, des précautions seront prises lors du traitement de ces patients. Une radiothérapie préalable est un facteur de risque de perforation GI chez les patientes traitées par bevacizumab pour un cancer du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique et tous les patients présentant des perforations GI avaient des antécédents de radiothérapies préalables. La survenue d'une perforation gastro-intestinale impose l'arrêt définitif du traitement.


* Fistules GI-vaginales dans l'étude GOG-0240

Les patientes traitées par bevacizumab pour un cancer du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique ont un risque plus élevé de développer des fistules entre le vagin et toute partie du tractus GI (fistules GI-vaginales). Une radiothérapie préalable est un facteur de risque majeur de développement de fistules GI-vaginales et toutes les patientes présentant des fistules GI-vaginales avaient des antécédents de radiothérapie préalable. Une récidive du cancer dans la zone pré-irradiée (radiothérapie préalable) est un facteur de risque supplémentaire important de développement de fistules GI-vaginales.


* Fistules non GI (Cf. rubrique "Effets indésirables")

Les patients traités par bevacizumab peuvent être exposés à un risque accru de survenue de fistule. Bevacizumab doit être définitivement arrêté chez les patients atteints de fistule trachéo-oesophagienne (TO) ou toute autre fistule de Grade 4 [US National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE v.3]]. Les données disponibles sont limitées quant à la poursuite de bevacizumab chez les patients présentant d'autres types de fistule. En cas de fistule interne autre que celles du tractus gastro-intestinal, l'arrêt du traitement par bevacizumab doit être envisagé.


* Complications de la cicatrisation des plaies (Cf. rubrique "Effets indésirables")

Bevacizumab serait susceptible d'altérer le processus de cicatrisation des plaies. Des complications graves de la cicatrisation des plaies, incluant des complications anastomotiques, d'issue fatale, ont été rapportées. Le traitement ne doit pas être initié pendant au moins 28 jours après une intervention chirurgicale lourde, ou tant que la plaie chirurgicale n'est pas totalement cicatrisée. En cas de complications de la cicatrisation d'une plaie pendant le traitement, celui-ci doit être interrompu jusqu'à la cicatrisation totale. Le traitement doit être suspendu lorsqu'une intervention chirurgicale est planifiée.

Des cas de fasciite nécrosante, dont certains d'issue fatale, ont rarement été rapportés chez des patients traités par bevacizumab. Cette condition est généralement secondaire à des complications de la cicatrisation des plaies, à une perforation gastro-intestinale ou à une formation de fistules. Le traitement par bevacizumab doit être arrêté chez les patients développant une fasciite nécrosante ; un traitement approprié doit être rapidement initié.


* Hypertension artérielle (Cf. rubrique "Effets indésirables")

Une majoration de l'incidence de l'hypertension artérielle a été observée chez les patients traités par bevacizumab. Les données de tolérance clinique suggèrent que l'incidence de l'hypertension artérielle est vraisemblablement dose dépendante. Toute hypertension artérielle préexistante doit être efficacement contrôlée avant l'instauration du traitement par bevacizumab. Aucune information n'est disponible quant à l'effet de bevacizumab chez les patients présentant une hypertension artérielle non contrôlée à l'instauration du traitement. La surveillance de la pression artérielle est recommandée au cours du traitement.

Dans la majorité des cas, l'hypertension artérielle a été efficacement contrôlée par un traitement antihypertenseur standard, adapté à la situation individuelle du patient. L'utilisation de diurétiques n'est pas recommandée pour contrôler l'hypertension artérielle des patients traités par une chimiothérapie à base de cisplatine. Bevacizumab doit être définitivement arrêté si l'hypertension artérielle médicalement significative ne peut pas être contrôlée efficacement par un traitement antihypertenseur ou en cas de survenue de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.


* Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) (Cf. rubrique "Effets indésirables")

Il a été rarement rapporté que des patients traités par bevacizumab développent des signes et symptômes compatibles avec un Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR), un trouble neurologique rare, pouvant se manifester, entres autres, par les signes et symptômes suivants : attaques, céphalées, état mental altéré, troubles de la vision, cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de SEPR requiert une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence par imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patients qui développent un SEPR, le traitement spécifique des symptômes, incluant le contrôle de l'hypertension est recommandé ainsi que l'arrêt de bevacizumab. Les conséquences en termes de tolérance d'une reprise du traitement par bevacizumab chez les patients ayant développé un SEPR ne sont pas connues.


* Protéinurie (Cf. rubrique "Effets indésirables")

Les patients ayant des antécédents d'hypertension artérielle peuvent être exposés à un risque accru de protéinurie lorsqu'ils sont traités par ce médicament. Certaines données suggèrent que l'apparition d'une protéinurie de tout Grade (US National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE v.3]) peut être liée à la dose. La surveillance de la protéinurie par analyse d'urine à la bandelette est recommandée avant le début du traitement et au cours de celui-ci. Des cas de protéinurie de grade 4 (syndrome néphrotique) ont été observés chez jusqu'à 1,4% des patients traités par ce médicament. Le traitement doit être arrêté définitivement en cas de syndrome néphrotique (NCICTCAE v.3).


* Thromboembolies artérielles (Cf. rubrique "Effets indésirables")

Dans les études cliniques, l'incidence des effets thromboemboliques artériels, incluant des accidents vasculaires cérébraux (AVC), des accidents ischémiques transitoires (AIT) et des infarctus du myocarde (IM), a été plus élevée chez les patients recevant bevacizumab en association à une chimiothérapie que chez les patients recevant une chimiothérapie seule.

Les patients recevant bevacizumab plus chimiothérapie ayant des antécédents thromboemboliques artériels ou de diabète ou âgés de plus de 65 ans, ont un risque majoré d'effet thromboembolique artériel pendant le traitement. La prudence est nécessaire lors du traitement de tels patients par bevacizumab.

La survenue d'un accident thromboembolique impose l'arrêt définitif du traitement.


* Thromboembolies veineuses (Cf. rubrique "Effets indésirables")

Les patients recevant ce médicament sont susceptibles de présenter des réactions thromboemboliques veineuses, y compris une embolie pulmonaire.

Les patientes traitées par ce médicament pour un cancer du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique en association au paclitaxel et au cisplatine peuvent avoir un risque plus élevé de présenter des évènements thromboemboliques veineux.

Ce médicament doit être arrêté chez les patients présentant des effets thromboemboliques mettant en jeu le pronostic vital (Grade 4), notamment une embolie pulmonaire (NCI-CTCAE v.3). Les patients présentant des effets thromboemboliques de Grade < ou = 3 doivent être étroitement surveillés (NCICTCA v.3).


* Hémorragies

Les patients traités par bevacizumab ont un risque hémorragique majoré, notamment d'hémorragie liée à la tumeur. La survenue d'une hémorragie de Grade 3 ou 4 au cours du traitement impose l'arrêt définitif du traitement par bevacizumab (NCI-CTCAE v.3) (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Sur la base de résultats d'imagerie ou la présence de signes ou symptômes cliniques, les patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) non traitées étaient systématiquement exclus des études cliniques avec bevacizumab. De ce fait, chez ces patients, le risque d'hémorragie du SNC n'a pas été évalué de manière prospective au cours d'études cliniques randomisées (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent être surveillés pour des signes et symptômes d'hémorragie du système nerveux central. Le traitement par bevacizumab doit être arrêté en cas d'hémorragie cérébrale.

Aucune information n'est disponible quant au profil de tolérance de bevacizumab chez les patients présentant une prédisposition congénitale aux hémorragies, une coagulopathie acquise ou recevant un anticoagulant à pleine dose pour le traitement d'un évènement thromboembolique avant l'instauration du traitement par bevacizumab. En effet, ces patients étaient exclus des études cliniques. Le traitement sera donc instauré avec prudence chez de tels patients. Néanmoins, les patients qui ont développé une thrombose veineuse au cours du traitement et qui ont été traités simultanément par la warfarine à pleine dose et par bevacizumab n'ont pas présenté une fréquence accrue d'hémorragies de Grade 3 ou plus (NCI-CTCAE v.3).


* Hémorragies pulmonaires/hémoptysies

Les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules traités par bevacizumab peuvent être exposés à un risque d'hémorragie pulmonaire/hémoptysie grave et dans certains cas fatal. Les patients ayant récemment présenté une hémorragie pulmonaire/hémoptysie (> 2,5 ml de sang rouge) ne doivent pas être traités par bevacizumab.


* Anévrisme et dissections artérielles

L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de ce médicament, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.


* Insuffisance cardiaque congestive (ICC) (Cf. rubrique "Effets indésirables")

Des effets compatibles avec une ICC ont été rapportés dans les études cliniques. Les résultats observés sont allés d'une diminution asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche à une ICC symptomatique, nécessitant un traitement ou une hospitalisation. Une attention particulière est recommandée en cas de traitement avec bevacizumab chez des patients atteints d'une affection cardiovasculaire cliniquement significative telle qu'une pathologie coronarienne pré-existante, ou une insuffisance cardiaque congestive.

La plupart des cas d'ICC sont survenus chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique précédemment traités par anthracyclines ou radiothérapie de la paroi thoracique gauche, ou chez qui d'autres facteurs de risque de survenue d'ICC étaient présents.

Dans l'étude AVF3694g, chez les patients traités par anthracyclines et qui n'avaient pas reçu d'anthracyclines précédemment, aucune augmentation de l'incidence des ICC, quelque soit le grade, n'a été observée dans le groupe bevacizumab + anthracycline comparé au groupe traité par anthracyclines seules. Les ICC de grade 3 ou plus étaient toutefois plus fréquentes parmi les patients traités par bevacizumab en association à une chimiothérapie que parmi les patients traités par chimiothérapie uniquement. Ceci est en accord avec les résultats obtenus dans les autres études conduites dans le cancer du sein métastatique chez des patients qui n'avaient pas été préalablement traités par des anthracyclines (NCI-CTCAE v.3) (Cf. rubrique "Effets indésirables")


* Neutropénies et infections (Cf. rubrique "Effets indésirables")

Une augmentation de l'incidence des neutropénies sévères, des neutropénies fébriles ou des infections avec ou sans neutropénie sévère (dont certaines fatales) a été observée chez des patients recevant une chimiothérapie myélotoxique associée à bevacizumab, comparé à ceux recevant une chimiothérapie seule. Cela a principalement été observé en association aux dérivés du platine ou aux chimiothérapies à base de taxane dans le CBNPC,le cancer du sein métastatique, et en association au paclitaxel et au topotécan dans le cancer du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique.


* Réactions d'hypersensibilité (dont le choc anaphylactique) / réactions liées à la perfusion (Cf. rubrique "Effets indésirables")

Les patients peuvent être exposés à un risque de réactions liées à la perfusion/ d'hypersensibilité (dont le choc anaphylactique). Comme avec toute perfusion d'un anticorps monoclonal humanisé, les patients doivent être étroitement surveillés pendant et après l'administration du bevacizumab. En cas de réaction, la perfusion doit être arrêtée et un traitement approprié doit être instauré. Une prémédication systématique n'est pas justifiée.


* Ostéonécroses de la mâchoire (Cf. rubrique "Effets indésirables")

Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients atteints de cancer et traités avec bevacizumab, dont la majorité avait reçu un traitement antérieur ou concomitant par des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, lesquels ont un risque connu d'ostéonécroses de la mâchoire.

Une attention particulière est recommandée en cas d'administration antérieure ou concomitante de bevacizumab avec des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse.

Les interventions dentaires invasives sont connues comme étant un facteur de risque.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l'instauration du traitement par bevacizumab. Pour les patients ayant auparavant reçu ou recevant un traitement par bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, les interventions dentaires invasives doivent si possible être évitées.


* Utilisation intra-vitréenne

Bevacizumab n'est pas formulé pour une utilisation intra-vitréenne.


* Affections oculaires

Des cas isolés et des séries d'effets indésirables oculaires graves ont été rapportés à la suite d'une utilisation intra-vitréenne non autorisée de bevacizumab, préparé à partir de flacons autorisés pour une administration intraveineuse chez des patients atteints de cancer. Ces effets incluent : endophtalmie infectieuse ; inflammation intraoculaire telle qu'une endophtalmie stérile, une uvéite, et une hyalite ; décollement de la rétine ; déchirure de l'épithélium pigmentaire de la rétine ; augmentation de la pression intraoculaire ; hémorragie intraoculaire telle qu'une hémorragie du vitré ou de la rétine ; hémorragie conjonctivale.

Certains de ces effets ont entrainé une diminution de l'acuité visuelle à des degrés différents, dont la cécité permanente.


* Effets systémiques suite à une utilisation intra-vitréenne

Une réduction de la concentration en VEGF circulant a été démontrée suite à un traitement par anti-VEGF en intra-vitréen. Des effets systémiques dont des hémorragies non-oculaires et des effets thromboemboliques artériels ont été rapportés suite à une injection intra-vitréenne d'un inhibiteur du VEGF.


* Insuffisance ovarienne / Fertilité

Bevacizumab peut altérer la fertilité chez la femme (Cf. rubriques "Grossesse et allaitement" et "Effets indésirables"). En conséquence, des stratégies de préservation de la fertilité doivent être discutées avec les femmes en âge de procréer, avant de démarrer un traitement par bevacizumab.


* Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium".

Il n'existe pas de données issues d'essais cliniques concernant l'utilisation de bevacizumab chez les femmes enceintes. Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction incluant des malformations (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Il est connu que les IgG franchissent la barrière placentaire et bevacizumab est susceptible d'inhiber l'angiogenèse foetale, ce qui pourrait causer de graves anomalies congénitales lors d'une administration pendant la grossesse. Après commercialisation, des cas d'anomalies foetales ont été observés chez des femmes traitées par bevacizumab seul ou en association à des chimiothérapies connues pour être embryotoxiques (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Bevacizumab est contre-indiqué chez la femme enceinte (Cf. rubrique "Contre-indications").

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures efficaces de contraception au cours du traitement et pendant les 6 mois qui suivent son arrêt.

- Fécondité
Des études de la toxicité par administration répétée chez l'animal ont révélé que le bevacizumab pourrait avoir un effet indésirable sur la fécondité des femmes (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Dans un essai de phase III chez des patients atteints d'un cancer colorectal en traitement adjuvant, une sous-étude a montré, chez des femmes non ménopausées, une augmentation de l'incidence de nouveaux cas d'insuffisance ovarienne dans le groupe bevacizumab comparé au groupe contrôle. Après arrêt du traitement par le bevacizumab, la fonction ovarienne s'est rétablie pour la majorité des patientes concernées. Les effets à long-terme d'un traitement par bevacizumab sur la fertilité ne sont à ce jour pas connus.

On ne sait pas si le bevacizumab est excrété dans le lait humain. Puisque les IgG maternelles passent dans le lait et que le bevacizumab pourrait compromettre la croissance et le développement du nourrisson (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"), les femmes doivent interrompre l'allaitement pendant le traitement et ne doivent pas allaiter pendant au moins 6 mois après l'administration de la dernière dose de ce médicament.

Ce médicament n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Toutefois, des cas de somnolence et de syncope ont été rapportés sous bevacizumab (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Si les patients présentent des symptômes altérant leur vision, leur concentration ou leur aptitude à réagir, il est déconseillé de conduire et d'utiliser des machines jusqu'à régression des symptômes.