Classe pharmacothérapeutique : agents antithrombotiques, inhibiteurs directs de la thrombine, Code ATC : B01AE07
* Mécanisme d'action
Le dabigatran étexilate est une petite molécule sous forme de prodrogue qui n'exerce aucune activité pharmacologique. Après administration orale, le dabigatran étexilate est rapidement absorbé et converti en dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, dans le plasma et dans le foie. Le dabigatran est un inhibiteur direct puissant, compétitif et réversible de la thrombine et est la principale substance active plasmatique.
La thrombine (sérine protéase) permettant la conversion du fibrinogène en fibrine lors de la cascade de la coagulation, son inhibition empêche la formation de caillot. Le dabigatran inhibe la thrombine libre, la thrombine liée à la fibrine et l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine.
* Effets pharmacodynamiques
L'efficacité antithrombotique et l'activité anticoagulante du dabigatran après injection intraveineuse et celles du dabigatran étexilate après administration orale ont été démontrées sur divers modèles animaux de thrombose, dans des études in vivo et ex vivo chez l'animal.
Les études de phase II ont montré une corrélation claire entre la concentration plasmatique du dabigatran et l'intensité de l'effet anticoagulant. Le dabigatran prolonge le temps de thrombine (TT), le temps d'écarine (ECT) et le temps de céphaline activée (TCA).
Le test quantitatif de temps de thrombine (TT) dilué calibré fournit une estimation de la concentration plasmatique de dabigatran, peut être comparée à celle attendue. Quand le TT dilué donne un résultat de concentration plasmatique de dabigatran égal ou inférieur à la limite de quantification, la réalisation d'un test de coagulation additionnel, tel que le TT, l'ECT ou le TCA, doit être envisagé.
L'ECT fournit une mesure directe de l'activité des inhibiteurs directs de la thrombine.
Le TCA est un test disponible dans tous les laboratoires d'analyses médicales. Il permet d'obtenir une indication approximative de l'intensité de l'anticoagulation obtenue avec le dabigatran. Cependant, le TCA a une sensibilité limitée et n'est pas adapté pour quantifier avec précision l'effet anticoagulant, en particulier en cas de concentrations plasmatiques élevées de dabigatran. Bien que des valeurs élevées du TCA doivent être interprétées avec prudence, un tel résultat indique que le patient est anticoagulé.
D'une façon générale, on peut considérer que ces mesures de l'activité anticoagulante peuvent refléter les taux de dabigatran et fournissent des recommandations pour l'évaluation du risque de saignement. En effet, une concentration résiduelle de dabigatran ou un test de coagulation comme le TCA mesuré, à l'état résiduel (pour les seuils du TCA Cf. la rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"), supérieurs au 90ème percentile sont considérés comme étant associés à un risque accru de saignement.
- Prévention primaire des ETEV en chirurgie orthopédique
A l'état d'équilibre (c'est-à-dire après 3 jours de traitement), la moyenne géométrique de la concentration plasmatique de dabigatran au pic, lorsqu'elle est mesurée environ 2 heures après l'administration de 220 mg de dabigatran étexilate, était de 70,8 ng/mL, dans une fourchette de 35,2 -162 ng/mL (25ème-75ème percentile). La moyenne géométrique de la concentration résiduelle de dabigatran, lorsqu'elle est mesurée à la fin de l'intervalle d'administration (soit 24 heures après une dose de 220 mg de dabigatran) était en moyenne de 22,0 ng/mL, dans une fourchette de 13,0-35,7 ng/mL (25ème-75ème percentile).
Dans une étude conduite exclusivement chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine, ClCr 30-50 mL/min), traités par dabigatran éexilate à la dose de 150 mg une fois par jour, la moyenne géométrique de la concentration résiduelle de dabigatran, lorsqu'elle est mesurée à la fin de l'intervalle d'administration, était en moyenne de 47,5 ng/mL, dans une fourchette de 29,6 – 72,2 ng/mL (25ème -75ème percentile).
Chez les patients traités par le dabigatran étexilate à la dose de 220 mg une fois par jour pour la prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) après une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou :
- le 90ème percentile de la concentration plasmatique du dabigatran, mesurée à l'état résiduel (20-28 heures après la prise de la dernière dose) était de 67 ng/ml (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Surdosage").
- le 90ème percentile de la mesure du TCA à l'état résiduel (20-28 heures après la prise de la dernière dose) était de 51 secondes, ce qui correspondrait à 1,3-fois la limite supérieure à la normale.
L'ECT n'a pas été mesuré chez les patients traités par le dabigatran étexilate à la dose de 220 mg une fois par jour pour la prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) après une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.
* Efficacité et sécurité cliniques
- Origine ethnique
Aucune différence ethnique cliniquement pertinente entre les patients caucasiens, afro-américains, hispaniques, japonais ou chinois n'a été observée.
- Essais cliniques dans la prophylaxie des ETEV après chirurgie majeure pour pose de prothèse articulaire totale
Lors de deux grands essais randomisés de confirmation de doses, en double aveugle et en groupes parallèles, les patients ayant fait l'objet d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée (un essai dans la prothèse totale de genou et l'autre dans la prothèse totale de hanche) et dont l'hémostase était contrôlée, ont reçu 75 ou 110 mg de dabigatran étexilate, 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale, puis 150 ou 220 mg/une fois par jour les jours suivants une fois l'hémostase bien contrôlée, ou de l'énoxaparine 40 mg la veille de l'intervention chirurgicale puis les jours suivants.
La durée du traitement a été de 6 à 10 jours dans l'essai RE-MODEL (prothèse totale de genou) et de 28 à 35 jours dans l'essai RE-NOVATE (prothèse totale de hanche). Au total, 2076 patients (genou) et 3494 patients (hanche) ont été traités.
Le critère principal pour les deux études était un critère composite associant l'incidence des ETEV totaux (incluant embolies pulmonaires [EP], thromboses veineuses profondes [TVP] proximales et distales symptomatiques ou asymptomatiques détectées par phlébographie de routine) et des décès toutes causes. Le critère composite associant l'incidence des ETEV majeurs (dont EP et TVP proximales symptomatiques ou asymptomatiques détectées par phlébographie de routine) et des décès liés à un ETEV constituait un critère secondaire considéré comme cliniquement plus pertinent. Les résultats des deux études ont montré que l'effet antithrombotique de 220 mg et 150 mg de dabigatran étexilate était statistiquement non inférieur à celui de l'énoxaparine sur les ETEV totaux et décès toutes causes. L'estimation ponctuelle de l'incidence des ETEV majeurs/décès liés aux ETEV à la posologie de 150 mg/jour a montré un effet légèrement inférieur à celui de l'énoxaparine (Cf. données 1 ci-dessous). Les résultats ont été meilleurs à la posologie de 220 mg, pour laquelle l'estimation ponctuelle de l'incidence des ETEV majeurs/décès liés aux ETEV a révélé un effet de Ce médicament légèrement supérieur à celui de l'énoxaparine (Cf. données 1 ci-dessous).
Les études cliniques ont été menées dans des populations de patients dont l'âge moyen était supérieur à 65 ans.
L'efficacité n'a pas différé en fonction du sexe des patients lors des études cliniques de phase III.
Parmi les patients inclus dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE (5539 patients traités), 51 % présentaient une hypertension, 9 % un diabète, 9 % une coronaropathie et 20 % avaient des antécédents d'insuffisance veineuse. Aucune de ces pathologies n'a modifié les effets du dabigatran sur la prévention des ETEV ou le taux de saignement.
Les résultats du critère ETEV majeurs/décès liés aux ETEV ont été homogènes par rapport à ceux du critère principal et sont présentés dans les Donnés 1.
Les Données 2 présentent les résultats du critère principal ETEV totaux et décès toutes causes.
Les Données 3 exposent les résultats des événements hémorragiques majeurs validés par le Comité de Jugement.
Données 1 : Analyse des ETEV majeurs et décès liés aux ETEV au cours de la période de traitement dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE en chirurgie orthopédique
-> RE-NOVATE (hanche)
- n
. Dabigatran étexilate 220 mg : 909
. Dabigatran étexilate 150 mg : 888
. Énoxaparine 40 mg : 917
- Incidence %
. Dabigatran étexilate 220 mg : 28 (3,1%)
. Dabigatran étexilate 150 mg : 38 (4,3%)
. Énoxaparine 40 mg : 36 (3,9%)
- Risque relatif par rapport à l'énoxaparine
. Dabigatran étexilate 220 mg : 0,78
. Dabigatran étexilate 150 mg : 1,09
- IC 95%
. Dabigatran étexilate 220 mg : 0,48 ; 1,27
. Dabigatran étexilate 150 mg : 0,70 ; 1,70
-> RE-MODEL (genou)
- n
. Dabigatran étexilate 220 mg : 506
. Dabigatran étexilate 150 mg : 527
. Énoxaparine 40 mg : 511
- Incidence %
. Dabigatran étexilate 220 mg : 13 (2,6%)
. Dabigatran étexilate 150 mg : 20 (3,8%)
. Énoxaparine 40 mg : 18 (3,5%)
- Risque relatif par rapport à l'énoxaparine
. Dabigatran étexilate 220 mg : 0,73
. Dabigatran étexilate 150 mg : 1,08
- IC 95%
. Dabigatran étexilate 220 mg : 0,36 ; 1,47
. Dabigatran étexilate 150 mg : 0,58 ; 2,01
Données 2 : Analyse des ETEV totaux et décès toutes causes au cours de la période de traitement dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE en chirurgie orthopédique
-> RE-NOVATE (hanche)
- n
. Dabigatran étexilate 220 mg : 880
. Dabigatran étexilate 150 mg : 874
. Énoxaparine 40 mg : 897
- Incidence %
. Dabigatran étexilate 220 mg : 53 (6,0%)
. Dabigatran étexilate 150 mg : 75 (8,6%)
. Énoxaparine 40 mg : 60 (6,7%)
- Risque relatif par rapport à l'énoxaparine
. Dabigatran étexilate 220 mg : 0,9
. Dabigatran étexilate 150 mg : 1,28
- IC 95%
. Dabigatran étexilate 220 mg : (0,63 ; 1,29)
. Dabigatran étexilate 150 mg : (0,93 ; 1,78)
-> RE-MODEL (genou)
- n
. Dabigatran étexilate 220 mg : 503
. Dabigatran étexilate 150 mg : 526
. Énoxaparine 40 mg : 512
- Incidence
. Dabigatran étexilate 220 mg : 183 (36,4%)
. Dabigatran étexilate 150 mg : 213 (40,5%)
. Énoxaparine 40 mg : 193 (37,7%)
- Risque relatif par rapport à l'énoxaparine
. Dabigatran étexilate 220 mg : 0,97
. Dabigatran étexilate 150 mg : 1,07
- IC 95%
. Dabigatran étexilate 220 mg : (0,82 ; 1,13)
. Dabigatran étexilate 150 mg : (0,92 ; 1,25)
Données 3 : Événements hémorragiques majeurs (EHM) en fonction des traitements lors de chacune des études RE-MODEL et RE-NOVATE
-> RE-NOVATE (hanche)
- Patients traités, n
. Dabigatran étexilate 220 mg : 1146
. Dabigatran étexilate 150 mg : 1163
. Énoxaparine 40 mg : 1154
- Nombre d'EHM, n (%)
. Dabigatran étexilate 220 mg : 23 (2,0%)
. Dabigatran étexilate 150 mg : 15 (1,3%)
. Énoxaparine 40 mg : 18 (1,6%)
-> RE-MODEL (genou)
- Patients traités, n
. Dabigatran étexilate 220 mg : 679
. Dabigatran étexilate 150 mg : 703
. Énoxaparine 40 mg : 694
- Nombre d'EHM, n(%)
. Dabigatran étexilate 220 mg : 10 (1,5%)
. Dabigatran étexilate 150 mg : 9 (1,3%)
. Énoxaparine 40 mg : 9 (1,3%)
- Essais cliniques dans la prévention des événements thromboemboliques chez des patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques
Un essai de phase II a étudié le dabigatran étexilate et la warfarine chez un total de 252 patients ayant récemment bénéficié d'une chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque mécanique (c'est-à-dire pendant leur hospitalisation) et chez des patients ayant bénéficié d'une chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque mécanique datant de plus de 3 mois. Un nombre plus important d'événements thromboemboliques (principalement des AVC et des thromboses symptomatiques ou asymptomatiques de prothèse valvulaire) et d'événements hémorragiques ont été observés avec le dabigatran étexilate par rapport à la warfarine. Chez les patients en période post-opératoire récente, les saignements majeurs se sont essentiellement manifestés sous forme d'un épanchement péricardique hémorragique, notamment chez ceux ayant débuté le dabigatran étexilate tôt (c'est-à-dire au 3ème jour) après la chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque (Cf. rubrique "Contre-indications").
* Population pédiatrique
- Essais cliniques dans la prophylaxie des ETEV après chirurgie majeure pour pose de prothèse articulaire totale
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de prévention primaire des ETEV chez des patients ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
- Traitement des ETEV et prévention des récidives d'ETEV chez les patients pédiatriques
L'objectif de l'étude DIVERSITY était de démontrer l'efficacité et la sécurité du dabigatran étexilate, en comparaison au traitement de référence, dans le traitement des ETEV chez des patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans. Il s'agissait d'une étude de non-infériorité randomisée, en ouvert, en groupes parallèles. Les patients inclus ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit une formulation adaptée à leur âge (gélules, granulés enrobés ou solution buvable) de dabigatran étexilate (dose ajustée en fonction de l'âge et du poids), soit le traitement de référence, à savoir des héparines de bas poids moléculaire (HBPM), des antagonistes de la vitamine K (AVK) ou du fondaparinux (1 patient âgé de 12 ans). Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenant la résolution complète de la thrombose, l'absence de récidive de l'ETEV et l'absence de décès lié à un ETEV. Les critères d'exclusion incluaient la présence d'une méningite active, d'une encéphalite ou d'un abcès intracrânien.
Au total, 267 patients ont été randomisés. Parmi eux, 176 patients ont reçu le dabigatran étexilate et 90 patients le traitement de référence (1 des patients randomisés n'a pas été traité). Cent soixante-huit patients étaient âgés de 12 à moins de 18 ans, 64 patients étaient âgés de 2 à moins de 12 ans et 35 patients avaient moins de 2 ans.
Parmi les 267 patients randomisés, 81 (45,8 %) du groupe dabigatran étexilate et 38 (42,2 %) du groupe traitement de référence ont satisfait le critère d'évaluation principal composite (résolution complète de la thrombose, absence de récidive de l'ETEV et absence de décès lié à un ETEV). La différence de taux correspondante a démontré la non-infériorité du dabigatran étexilate par rapport au traitement de référence. Par ailleurs, les résultats ont généralement été cohérents entre les sousgroupes : aucune différence significative n'a été observée en matière d'effet thérapeutique dans les sous-groupes d'âge, de sexe, de région et de présence de certains facteurs de risque. Pour les 3 strates d'âge, les proportions de patients ayant satisfait le critère d'efficacité principal dans les groupes dabigatran étexilate et traitement de référence étaient respectivement de 13/22 (59,1 %) et 7/13 (53,8 %) chez les patients âgés de < 2 ans, de 21/43 (48,8 %) et 12/21 (57,1 %) chez les patients âgés de 2 à < 12 ans, et de 47/112 (42,0 %) et 19/56 (33,9 %) chez les patients âgés de 12 à < 18 ans. Des événements hémorragiques majeurs confirmés ont été signalés chez 4 patients (2,3 %) du groupe dabigatran étexilate et chez 2 patients (2,2 %) du groupe traitement de référence. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée en matière de délai de survenue du premier événement hémorragique majeur. Trente-huit patients (21,6 %) du groupe dabigatran étexilate et 22 patients (24,4 %) du groupe traitement de référence ont présenté un événement hémorragique confirmé, le plus souvent jugé mineur. Le critère composite d'événement hémorragique majeur (EHM) confirmé ou de saignement non majeur cliniquement pertinent (au cours du traitement) a été rapporté chez 6 patients (3,4 %) du groupe dabigatran étexilate et chez 3 patients (3,3 %) du groupe traitement de référence.
Une étude de cohortes prospective de sécurité de phase III multicentrique, en ouvert, à un seul groupe (étude 1160.108) a été menée pour évaluer la sécurité du dabigatran étexilate dans la prévention des récidives d'ETEV chez des patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans. Les patients dont l'état nécessitait un traitement anticoagulant supplémentaire en raison de la présence d'un facteur de risque clinique après la fin du premier traitement de l'ETEV confirmé (de 3 mois minimum) ou après la fin de l'étude DIVERSITY pouvaient être inclus dans l'étude. Les patients éligibles ont reçu une formulation de dabigatran étexilate adaptée à leur âge (gélules, granulés enrobés ou solution buvable) à des doses ajustées en fonction de leur âge et de leur poids jusqu'à la disparition du facteur de risque clinique ou pendant 12 mois maximum. Les critères principaux de l'étude étaient la récidive de l'ETEV, les événements hémorragiques majeurs et mineurs, et la mortalité (générale et liée à des événements thrombotiques ou thromboemboliques) à 6 et 12 mois. Les événements constituant des critères d'évaluation étaient confirmés en aveugle par un comité de validation indépendant.
Au total, 214 patients ont été inclus dans l'étude. Parmi eux, 162 appartenaient à la strate d'âge 1 (de
12 à moins de 18 ans), 43 à la strate d'âge 2 (de 2 à moins de 12 ans) et 9 à la strate d'âge 3 (moins de 2 ans). Pendant la période de traitement, 3 patients (1,4 %) ont présenté une récidive d'ETEV confirmée par le comité de validation dans les 12 mois suivant le début du traitement. Des événements hémorragiques confirmés par le comité de validation ont été observés chez 48 patients (22,5 %) au cours des 12 premiers mois de la période de traitement. La majorité des événements hémorragiques étaient mineurs. Trois patients (1,4 %) ont présenté un événement hémorragique majeur confirmé par le comité de validation au cours des 12 premiers mois de traitement. Trois patients (1,4 %) ont présenté un saignement non majeur cliniquement pertinent confirmé par le comité de validation au cours des 12 premiers mois de traitement. Aucun décès n'est survenu pendant la période de traitement. Pendant les 12 premiers mois de la période de traitement, 3 patients (1,4 %) ont développé un syndrome post-thrombotique (SPT) ou ont présenté une aggravation de SPT.
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| Voie(s) d'administration : |
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| Forme(s) pharmaceutique(s) : |
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Gélule. |
| Référence(s) bibliographique(s) : |
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Substance(s) active(s)
Excipient(s)
ENVELOPPE DE LA GELULE Excipient(s)
ENCRE D'IMPRESSION Excipient(s)
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| Précision(s) composition : |
| Chaque gélule contient 75 mg de dabigatran etexilate (sous forme de mésilate). - Liste des excipients Contenu de la gélule : Acide tartrique, Gomme arabique, Hypromellose, Diméticone 350, Talc, Hydroxypropylcellulose Enveloppe de la gélule : Carraghénane, Chlorure de potassium, Dioxyde de titane Hypromellose Encre noire d'impression : Gomme-laque, Oxyde de fer noir, Hydroxyde de potassium |
Référence(s) officielle(s) : Rectificatif AMM européenne 11/12/2023
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Après administration orale, le dabigatran étexilate est converti rapidement et complètement en dabigatran, qui est la forme active dans le plasma. Le clivage de la prodrogue, dabigatran étexilate, en son principe actif, dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, constitue la principale réaction métabolique. La biodisponibilité absolue du dabigatran est d'environ 6,5% après administration orale de ce médicament. Après administration orale de ce médicament chez des volontaires sains, le profil pharmacocinétique plasmatique du dabigatran se caractérise par une augmentation rapide de la concentration plasmatique, avec une Cmax atteinte 0,5 à 2 heures après la prise. * Absorption Une étude évaluant l'absorption postopératoire du dabigatran étexilate 1 à 3 heures après l'intervention chirurgicale a montré une absorption relativement lente par rapport à celle observée chez des volontaires sains, avec un profil plus régulier des concentrations plasmatiques en fonction du temps, sans pic élevé de concentrations plasmatiques. En période postopératoire, les concentrations plasmatiques au pic sont atteintes en 6 heures après la prise, sous l'effet de divers facteurs contributifs tels que l'anesthésie, la parésie gastro-intestinale et des effets chirurgicaux indépendants de la formulation orale du médicament. Une autre étude a démontré que l'absorption n'était habituellement lente et retardée que le jour de l'intervention chirurgicale. Les jours suivants, l'absorption du dabigatran a été rapide avec un pic de concentration plasmatique atteint en 2 heures après la prise. La présence d'aliments n'affecte pas la biodisponibilité du dabigatran étexilate mais retarde de 2 heures le temps La Cmax et l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique ont été proportionnelles à la dose. La biodisponibilité orale peut être augmentée de 75 % après une dose unique et de 37 % à l'état d'équilibre lorsque l'on ouvre l'enveloppe en hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) de la gélule pour administrer ce médicament sous forme de granules au lieu de la gélule entière. Ainsi, les gélules HPMC doivent toujours être intactes lors de l'administration au patient afin d'éviter une biodisponibilité involontairement accrue du dabigatran étexilate. * Distribution La liaison du dabigatran aux protéines plasmatiques humaines est faible (34-35 %) et indépendante de la concentration. Avec 60 à 70 litres, le volume de distribution du dabigatran excède le volume total de l'eau corporelle, indiquant une distribution tissulaire modérée du dabigatran. * Biotransformation Le métabolisme et l'excrétion du dabigatran ont été étudiés après une dose intraveineuse unique de dabigatran radiomarqué chez des sujets sains de sexe masculin. Après une dose intraveineuse, la radioactivité provenant du dabigatran a été principalement éliminée par voie urinaire (85 %). L'excrétion fécale a représenté 6 % de la dose administrée. La récupération de la radioactivité totale au cours des 168 heures suivant l'injection a été de 88 à 94 %. Le dabigatran est sujet à une conjugaison formant des acylglucuronides pharmacologiquement actifs. Il existe quatre isomères de position (1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglucuronide), chacun représentant moins de 10 % de la quantité totale de dabigatran dans le plasma. Des traces d'autres métabolites ont été uniquement détectables avec des méthodes analytiques hautement sensibles. Le dabigatran est principalement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée, à un taux d'environ 100 mL/min correspondant au débit de filtration glomérulaire. * Elimination Les concentrations plasmatiques du dabigatran ont diminué de façon biexponentielle, avec une demi-vie terminale moyenne de 11 heures chez des sujets âgés sains. Après administration de doses multiples, une demi-vie terminale d'environ 12 à 14 heures a été observée. La demi-vie est indépendante de la dose. Comme le montre les données ci-dessous, la demi-vie est prolongée en cas de trouble de la fonction rénale. * Populations particulières - Insuffisance rénale Dans des études de phase I, l'exposition (ASC) au dabigatran après administration orale de ce médicament est environ 2,7 fois plus élevée chez des volontaires adulltes présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr comprise entre 30 et 50 mL/min) que chez ceux ayant une fonction rénale normale. Chez un petit nombre de volontaires adultes présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr 10 - 30 mL/min), l'exposition (ASC) au dabigatran a été environ 6 fois plus élevée et la demi-vie environ 2 fois plus longue que dans une population de sujets sans insuffisance rénale (Cf. rubriques "Posologie", "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). Données : demi-vie du dabigatran total chez les sujets sains et les sujets ayant une fonction rénale altérée. - Débit de filtration glomérulaire (ClCr) (mL/Min) : > ou =80 . Moyenne géométrique (coefficient de variation [CV] géométrique en % ; intervalle) de la demi-vie (h) : 13,4 [25,7%; 11-21,6] - Débit de filtration glomérulaire (ClCr) (mL/Min) : > ou = 50 - <80 . Moyenne géométrique (coefficient de variation [CV] géométrique en % ; intervalle) de la demi-vie (h) : 15,3 [42,7%; 11,7-34,1] - Débit de filtration glomérulaire (ClCr) (mL/Min) : > ou =30- <50 . Moyenne géométrique (coefficient de variation [CV] géométrique en % ; intervalle) de la demi-vie (h) : 18,4 [18,5%; 13,3-23] - Débit de filtration glomérulaire (ClCr) (mL/Min) : < ou =30 . Moyenne géométrique (coefficient de variation [CV] géométrique en % ; intervalle) de la demi-vie (h) : 27,2 [15,3%; 21,6-35] En outre, l'exposition au dabigatran (à l'état résiduel et au pic de concentration) a été évaluée au cours d'une étude pharmacocinétique prospective, ouverte, randomisée, chez des patients atteints de FANV présentant une insuffisance rénale sévère (définie par une clairance de la créatinine [ClCr] de 15-30 mL/min) et recevant 75 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour. Ce schéma posologique a entraîné une moyenne géométrique de la concentration résiduelle de 155 ng/mL (CV géométrique de 76,9 %), mesurée immédiatement avant l'administration de la dose suivante, et une moyenne géométrique de la concentration au pic de 202 ng/mL (CV géométrique de 70,6 %), mesurée deux heures après l'administration de la dernière dose. L'élimination du dabigatran par hémodialyse a été évaluée chez 7 patients adultes atteints d'insuffisance rénale terminale sans fibrillation atriale. La dialyse a été réalisée avec un débit de dialysat de 700 mL/min, pendant une durée de 4 heures, et un débit sanguin soit de 200 mL/min, soit de 350-390 mL/min. Elle a permis l'élimination de 50 % à 60 % des concentrations de dabigatran, respectivement. La quantité de substance éliminée par dialyse est proportionnelle au débit sanguin jusqu'à un débit sanguin de 300 mL/min. L'activité anticoagulante du dabigatran a diminué avec la diminution des concentrations plasmatiques, et le rapport PK/PD n'a pas été affecté par la procédure. - Patients âgés Des études pharmacocinétiques de phase I spécifiques chez des sujets âgés ont montré une augmentation de 40 à 60 % de l'ASC et de plus de 25 % de la Cmax comparativement à des sujets jeunes. L'effet de l'âge sur l'exposition au dabigatran a été confirmé dans l'étude RE-LY mettant en évidence une concentration résiduelle supérieure d'environ 31 % chez les sujets > ou = 75 ans et une concentration résiduelle inférieure de 22 % environ chez les sujets < 65 ans par rapport aux sujets de 65 à 75 ans (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). - Insuffisance hépatique Aucune modification de l'exposition au dabigatran n'a été observée chez 12 sujets adultes présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) comparativement à 12 témoins (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). - Poids corporel Les concentrations résiduelles de dabigatran étaient d'environ 20 % inférieures chez les patients adultes pesant plus de 100 kg par rapport à ceux pesant entre 50 et 100 kg. La majorité (80,8 %) des sujets pesaient > ou = 50 kg et < 100 kg et aucune différence évidente n'a été détectée chez ceux-ci (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). Les données cliniques sont limitées chez les patients pesant < ou = 50 kg. - Sexe L'exposition à la substance active dans les études sur la prévention primaire des ETEV était plus élevée d'environ 40 à 50 % chez les femmes ; aucune adaptation de la dose n'est recommandée. - Origine ethnique D'après les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du dabigatran, aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n'a été observée entre les patients caucasiens, afro-américains,hispaniques, japonais ou chinois. - Population pédiatrique L'administration orale de dabigatran étexilate conformément à l'algorithme d'administration défini dans le protocole a entraîné des valeurs d'exposition conformes à celles observées chez les adultes atteints de TVP/EP. D'après l'analyse groupée des données pharmacocinétiques issues des études DIVERSITY et 1160.108, les expositions résiduelles (moyenne géométrique) observées chez les patients pédiatriques atteints d'ETEV étaient de 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL et 99,1 ng/mL, respectivement, dans les strates d'âge de 0 à < 2 ans, de 2 à < 12 ans et de 12 à < 18 ans. - Interactions pharmacocinétiques Des études d'interactions in vitro n'ont révélé aucune inhibition ou induction des principales isoenzymes du cytochrome P450. Ces résultats ont été confirmés par des études in vivo chez des volontaires sains, qui n'ont montré aucune interaction entre le dabigatran et l'atorvastatine (CYP3A4), la digoxine (interaction liée au transporteur P-glycoprotéine) et le diclofénac (CYP2C9). |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 11/12/2023 | |
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les effets observés lors des études de toxicologie en administration répétée ont été attribués à une exagération de l'effet pharmacodynamique du dabigatran. Un effet sur la fertilité se traduisant par une diminution des implantations et une augmentation des pertes pré-implantatoires a été observé chez les femelles exposées à 70 mg/kg (5 fois le niveau d'exposition plasmatique chez les patients). A des doses toxiques pour les mères (5 à 10 fois le niveau d'exposition plasmatique chez les patients), une diminution du poids corporel du foetus et une réduction de la viabilité foetale ainsi qu'un accroissement des modifications foetales ont été observés chez le rat et le lapin. Dans une étude pré et post-natale, une augmentation de la mortalité foetale a été observée à des doses toxiques pour les mères (dose correspondant à un niveau d'exposition plasmatique 4 fois plus élevé que celui observé chez les patients). Dans une étude de toxicité juvénile menée sur des rats Han Wistar, la mortalité a été associée à des événements hémorragiques à des expositions comparables à celles ayant entraîné des hémorragies chez les animaux adultes. Chez les rats adultes et juvéniles, la mortalité est jugée liée à l'activité pharmacologique excessive du dabigatran en association aux forces mécaniques exercées lors de l'administration et de la manipulation. Les données de cette étude de toxicité juvénile n'ont pas mis en évidence d'augmentation de la sensibilité à la toxicité ni de toxicité spécifique aux animaux juvéniles. Des études toxicologiques réalisées pendant la durée de vie de rats et de souris n'ont pas mis en évidence de potentiel tumorigène du dabigatran à des doses maximales allant jusqu'à 200 mg/kg. Le dabigatran, la fraction active du dabigatran etexilate mésilate, est persistant dans l'environnement |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 11/12/2023 | |
Dabigatran etexilate 75 mg gélule
| Spécialité(s) génériques Thériaque | Type | Prix |
|---|---|---|
| DABIGATRAN BGA 75MG GELULE | Générique | |
| DABIGATRAN EGL 75MG GELULE | Générique | |
| PRADAXA 75MG GELULE | Référence | |
| Comparer prix |
| Dénomination(s) commune(s) : DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE |
| Voie(s) : ORALE |
| Groupe générique(s) : DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE 0NON RENSEIGNE MG soit 75 MG exprimé(e) en DABIGATRAN ETEXILATE BASE - PRADAXA 75MG GELULE |
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| Spécialité(s) de référence ansm | Code(s) CIP | Excipient(s) à effet notoire |
|---|---|---|
PRADAXA 75MG GELULE
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| Spécialité(s) générique(s) ansm | Code(s) CIP | Excipient(s) à effet notoire |
|---|---|---|
| DABIGATRAN BGA 75MG GELULE Laboratoire titulaire AMM : BIOGARAN |
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| DABIGATRAN EGL 75MG GELULE Laboratoire titulaire AMM : EG LABO-LABORATOIRES EUROGENERICS |
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Historique du groupe génériqueAvis de la Commission de la Transparence de la HAS
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Rapport(s) public(s) d'évaluation ansm (RAPPE) et EMEA (EPAR)
| PRADAXA (EPAR) 2020 |
Recommandations et protocoles thérapeutiques ansm, HAS, INCa
| PRADAXA GUIDE PRESCRIPTION PETEV 2024 | |
| PRADAXA GUIDE PRESCRIPT AVC/ES/FANV 2024 | |
| PRADAXA GUIDE PRESCRIPT PEDIATRIE 2024 | |
| PRADAXA CARTE PATIENT 2023 | |
| ACCOMPAGNEMENT PHARMACIEN AOD | |
| PRADAXA SYNTHESE D'AVIS 2020 | |
| ANTICOAG ORAUX DIRECTS ET SAPL 2019 | |
| FIBRILLATION (BON USAGE DU MEDICAMENT) | |
| ANTICOAG ORAUX FIBRILLATION (BON USAGE) | |
| ANTICOAGUL ORAUX : surveillance 2014 (1) | |
| ANTICOAGUL ORAUX : surveillance 2014 (2) | |
| ANTICOAGULANTS 2014 | |
| NACO COMMUNIQUE 2013 | |
| PRADAXA (PGR) 2013 | |
| NVX ANTICOAG SURV RENFORCEE INFO 2013 | |
| NVX ANTICOAG RISQUE HEMOR LETTRE 2013 | |
| NVX ANTICOAG ORAUX BUM INFO 2013 | |
| ANTICOAG ORAUX NON ANTIVITK (BON USAGE) | |
| DABIGATRAN ET PROTHESE VALV : CI | |
| DABIGATRAN + DRONEDARONE CI 2012 | |
| ANTICOAGULANTS 2012 | |
| NVX ANTICOAG POINT D'INFORMATION 2012 | |
| PRADAXA SYNTHESE D'AVIS 2008 | |
| SUJET AGE ET ANTICOAGULANTS |
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* Conditions de prescription et de délivrance Liste I. |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 11/12/2023 | |
| Code UCD13 : | 3400893208359 |
| Code UCD7 : | 9320835 |
| Code identifiant spécialité : | 6 569 390 1 |
| Laboratoire(s) titulaire(s) AMM: |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 11/12/2023 | |
| Laboratoire(s) exploitant(s) : |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 11/12/2023 | |
Présentation N° 1 : 10 plaquette(s) aluminium copolymères chlorure de vinyle/acétate de vinyle acrylate PVC PVC-Aluminium de 1 gélule(s)
| Code CIP13 | 3400938525540 |
| Code CIP7 | 3852554 |
| Commercialisation | Disponible : OUI depuis le 12/12/2008 |
| Agrément collectivités/date JO | Oui le 19/11/2008 |
| Radiation collectivités/date JO | Non |
| Présentation réservée à l'hôpital | Non |
| Dose totale contenue dans l'unité commune de dispensation (UCD) |
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| Conditionnement primaire | 10 PLAQUETTE(S) |
| Nb unités de prise par conditionnement primaire | 1 GELULE(S) par PLAQUETTE(S) |
| Matériau(x) |
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* Nature et contenu de l'emballage extérieur |
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| Présentation unitaire | OUI |
| Référence(s) bibliographique(s) | |
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| Conditions de délivrance |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 11/12/2023 | |
| Statut de la présentation |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 11/12/2023 | |
| 1. Prix en officine ville | |
| Prix de cette présentation (CIP)/date JO | 4,25 euros TTC le 01/03/2024 |
| Tarif forfaitaire de responsabilité/date JO (génériques) | Non concerné |
| 2. Prix à l'hôpital (Pharmacie à usage intérieur) | |
| Prix de vente aux établissements de santé par UCD/date JO (rétrocession - vente au public) | Non concerné |
| Tarif de responsabilité par UCD (tarification à l'activité) | Non concerné |
| 1. Ville | |
Taux de remboursement/date JO  |
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| 2. Hôpital (Rétrocession - vente au public) | |
| Taux de remboursement |
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| Statut(s) du remboursement |
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| SMR spécifique de cette présentation | NON |
| Modalité(s) de dispensation |
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Présentation N° 2 : 30 plaquette(s) aluminium copolymères chlorure de vinyle/acétate de vinyle acrylate PVC PVC-Aluminium de 1 gélule(s)
| Code CIP13 | 3400938525601 |
| Code CIP7 | 3852560 |
| Commercialisation | Disponible : OUI depuis le 12/12/2008 |
| Agrément collectivités/date JO | Oui le 19/11/2008 |
| Radiation collectivités/date JO | Non |
| Présentation réservée à l'hôpital | Non |
| Dose totale contenue dans l'unité commune de dispensation (UCD) |
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| Conditionnement primaire | 30 PLAQUETTE(S) |
| Nb unités de prise par conditionnement primaire | 1 GELULE(S) par PLAQUETTE(S) |
| Matériau(x) |
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* Nature et contenu de l'emballage extérieur |
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| Présentation unitaire | OUI |
| Référence(s) bibliographique(s) | |
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| Conditions de délivrance |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 11/12/2023 | |
| Statut de la présentation |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 11/12/2023 | |
| 1. Prix en officine ville | |
| Prix de cette présentation (CIP)/date JO | 12,48 euros TTC le 01/03/2024 |
| Tarif forfaitaire de responsabilité/date JO (génériques) | Non concerné |
| 2. Prix à l'hôpital (Pharmacie à usage intérieur) | |
| Prix de vente aux établissements de santé par UCD/date JO (rétrocession - vente au public) | Non concerné |
| Tarif de responsabilité par UCD (tarification à l'activité) | Non concerné |
| 1. Ville | |
| Taux de remboursement/date JO |
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| 2. Hôpital (Rétrocession - vente au public) | |
| Taux de remboursement |
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| Statut(s) du remboursement |
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| SMR spécifique de cette présentation | NON |
| Modalité(s) de dispensation |
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Présentation N° 3 : 60 plaquette(s) aluminium copolymères chlorure de vinyle/acétate de vinyle acrylate PVC PVC-Aluminium de 1 gélule(s)
| Code CIP13 | 3400938525779 |
| Code CIP7 | 3852577 |
| Commercialisation | Disponible : OUI depuis le 12/12/2008 |
| Agrément collectivités/date JO | Oui le 19/11/2008 |
| Radiation collectivités/date JO | Non |
| Présentation réservée à l'hôpital | Non |
| Dose totale contenue dans l'unité commune de dispensation (UCD) |
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| Conditionnement primaire | 60 PLAQUETTE(S) |
| Nb unités de prise par conditionnement primaire | 1 GELULE(S) par PLAQUETTE(S) |
| Matériau(x) |
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* Nature et contenu de l'emballage extérieur |
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| Présentation unitaire | OUI |
| Référence(s) bibliographique(s) | |
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| Conditions de délivrance |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 11/12/2023 | |
| Statut de la présentation |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 11/12/2023 | |
| 1. Prix en officine ville | |
| Prix de cette présentation (CIP)/date JO | 24,91 euros TTC le 01/03/2024 |
| Tarif forfaitaire de responsabilité/date JO (génériques) | Non concerné |
| 2. Prix à l'hôpital (Pharmacie à usage intérieur) | |
| Prix de vente aux établissements de santé par UCD/date JO (rétrocession - vente au public) | Non concerné |
| Tarif de responsabilité par UCD (tarification à l'activité) | Non concerné |
| 1. Ville | |
| Taux de remboursement/date JO |
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| 2. Hôpital (Rétrocession - vente au public) | |
| Taux de remboursement |
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| Statut(s) du remboursement |
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| SMR spécifique de cette présentation | NON |
| Modalité(s) de dispensation |
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| Durée(s) et condition(s) de conservation |
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* Durée de conservation |
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| Référence(s) officielles(s) : Rectificatif AMM européenne 11/12/2023 | |
| Durée(s) et condition(s) de conservation |
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* Durée de conservation |
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| Référence(s) officielles(s) : Rectificatif AMM européenne 11/12/2023 | |
| Durée(s) et condition(s) de conservation |
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* Durée de conservation |
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| Référence(s) officielles(s) : Rectificatif AMM européenne 11/12/2023 | |
THROMBOEMBOLIE VEINEUSE
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Ce médicament est indiqué en prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou. |
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| Taux remboursement pour cette indication/date JO | 65 % le 01/04/2017 (Code CIP 3852554) |
| SMR de l'indication | NIVEAU MODERE 22/07/2020 |
| Référence(s) officielle(s) | Rectificatif AMM européenne 11/12/2023 |
| CIM10 |
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| Maladie rare | Non |
THROMBOEMBOLIE VEINEUSE
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Ce médicament est indiqué dans le traitement des événements thromboemboliques veineux (ETEV) et la prévention des ETV chez les patients pédiatriques à partir du moment où l'enfant est capable d'avaler des aliments mous et jusqu'à 18 ans. Pour connaître les formes pharmaceutiques appropriées en fonction de l'âge, Cf. rubrique "Posologie". |
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| Taux remboursement pour cette indication/date JO | 0 % le 08/03/2022 (Code CIP 3852554) |
| SMR de l'indication | Cf. Critères de choix : ASMR/SMR, RAPPE, EPAR, FIT, RMO, Recommandations |
| Référence(s) officielle(s) | Rectificatif AMM européenne 11/12/2023 |
| CIM10 |
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| Maladie rare | Non |
| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie INITIALE | |
| Dose | 110 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 1 FOIS |
| Durée de traitement max | 1 FOIS ENTRE 1 ET 4 HEURES APRES INTERVENTION |
| Posologie ENTRETIEN | |
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| Dose | 220 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 1 /JOUR |
| Durée de traitement max | 10 JOUR(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE |
| Posologie ENTRETIEN | |
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| Dose | 150 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 1 /JOUR |
| Durée de traitement max | 10 JOUR(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE |
| Adaptation posologique |
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| Recommandation(s) |
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| * Posologie -> Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique - Patients bénéficiant d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de genou . Initiation du traitement le jour de l'intervention, 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale : une seule gélule de 110 mg de dabigatran étexilate . Dose d'entretien initiée le premier jour après l'intervention chirurgicale : 220 mg de dabigatran étexilate, une fois par jour, soit 2 gélules de 110 mg . Durée de la dose d'entretien : 10 jours Si l'hémostase n'est pas contrôlée, le traitement doit être instauré plus tard. Si le traitement n'est pas instauré le jour de l'intervention, la posologie doit être de 2 gélules une fois par jour, dès le début. - Évaluation de la fonction rénale avant et pendant le traitement : Pour tous les patients et en particulier chez les sujets âgés (plus de 75 ans), étant donné que l'insuffisance rénale peut être fréquente dans ce groupe d'âge : . Avant l'initiation d'un traitement par ce médicament, la fonction rénale doit être évaluée en calculant la clairance de la créatinine (ClCr) afin d'exclure les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) (Cf. rubriques "Contre-indications", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques"). . La fonction rénale doit être également évaluée lorsqu'une altération de la fonction rénale est suspectée pendant le traitement (par exemple en cas d'hypovolémie, de déshydratation ou d'association avec certains médicaments) La méthode à utiliser pour évaluer la fonction rénale (ClCr en mL/min) est celle de Cockcroft-Gault. - Dose oubliée Il est recommandé de poursuivre ce médicament à la dose quotidienne habituelle le lendemain à la même heure. Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée. - Arrêt du traitement Le traitement ne doit pas être arrêté sans l'avis d'un médecin. Les patients doivent être informés qu'il leur faut contacter leur médecin traitant si des symptômes gastro-intestinaux, tels qu'une dyspepsie, apparaissent (Cf. rubrique "Effets indésirables"). - Changement de traitement . Passage de ce médicament à un anticoagulant par voie parentérale : Il est recommandé d'attendre 24 heures après la dernière dose de ce médicament avant le passage à un anticoagulant par voie parentérale (Cf. rubrique "Interactions"). . Passage d'un anticoagulant par voie parentérale à ce médicament : Il convient d'arrêter l'anticoagulant par voie parentérale et de commencer à administrer ce médicament 0 à 2 heures avant l'heure prévue d'administration de l'autre traitement, ou au moment de l'arrêt de ce dernier dans le cas d'un traitement continu (par exemple, héparine non fractionnée (HNF) par voie intraveineuse) (Cf. rubrique "Interactions"). * Populations particulières - Administration concomitante de ce médicament et faibles à modérés de la P-glycoprotéine (P-gp) (tels que l'amiodarone, la quinidine ou le vérapamil) La posologie de dabigatran doit être réduite comme indiqué ci-dessous (Cf. également rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions"). Dans cette situation, ce médicament et le médicament inhibiteur de la P-glycoprotéine doivent être pris simultanément: . Initiation du traitement le jour de l'intervention, 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale : une seule gélule de 75 mg de dabigatran étexilate . Dose d'entretien initiée le premier jour après l'intervention chirurgicale : 150 mg de dabigatran étexilate, une fois par jour, soit 2 gélules de 75 mg . Durée de la dose d'entretien : 10 jours - Poids L'expérience clinique à la posologie recommandée est très restreinte chez les patients pesant moins de 50 kg ou plus de 110 kg. Sur la base des données cliniques et pharmacocinétiques disponibles, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques") mais une surveillance clinique étroite est recommandée (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). - Sexe Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Population pédiatrique Il n'y a pas d'utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique dans l'indication : prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de genou. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie INITIALE | |
| Dose | 110 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 1 FOIS |
| Durée de traitement max | 1 FOIS ENTRE 1 ET 4 HEURES APRES INTERVENTION |
| Posologie ENTRETIEN | |
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| Dose | 220 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 1 /JOUR |
| Durée de traitement | de 28 JOUR(S) à 35 JOUR(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE |
| Posologie ENTRETIEN | |
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| Dose | 150 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 1 /JOUR |
| Durée de traitement | de 28 JOUR(S) à 35 JOUR(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE |
| Adaptation posologique |
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| Recommandation(s) |
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| * Posologie -> Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique - Patients bénéficiant d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche . Initiation du traitement le jour de l'intervention, 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale : une seule gélule de 110 mg de dabigatran étexilate . Dose d'entretien initiée le premier jour après l'intervention chirurgicale : 220 mg de dabigatran étexilate , une fois par jour, soit 2 gélules de 110 mg . Durée de la dose d'entretien : 28 à 35 jours jours Si l'hémostase n'est pas contrôlée, le traitement doit être instauré plus tard. Si le traitement n'est pas instauré le jour de l'intervention, la posologie doit être de 2 gélules une fois par jour, dès le début. - Évaluation de la fonction rénale avant et pendant le traitement : Pour tous les patients et en particulier chez les sujets âgés (plus de 75 ans), étant donné que l'insuffisance rénale peut être fréquente dans ce groupe d'âge : . Avant l'initiation d'un traitement par le dabigatran étexilate, la fonction rénale doit être évaluée en calculant la clairance de la créatinine (ClCr) afin d'exclure les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) (Cf. rubriques "Contre-indications", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques"). . La fonction rénale doit être également évaluée lorsqu'une altération de la fonction rénale est suspectée pendant le traitement (par exemple en cas d'hypovolémie, de déshydratation ou d'association avec certains médicaments) La méthode à utiliser pour évaluer la fonction rénale (ClCr en mL/min) est celle de Cockcroft-Gault. - Dose oubliée Il est recommandé de poursuivre ce médicament à la dose quotidienne habituelle le lendemain à la même heure. Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée. - Arrêt du traitement Le traitement ne doit pas être arrêté sans l'avis d'un médecin. Les patients doivent être informés qu'il leur faut contacter leur médecin traitant si des symptômes gastro-intestinaux, tels qu'une dyspepsie, apparaissent (Cf. rubrique "Effets indésirables"). - Changement de traitement . Passage de ce médicament à un anticoagulant par voie parentérale : Il est recommandé d'attendre 24 heures après la dernière dose de ce médicament avant le passage à un anticoagulant par voie parentérale (Cf. rubrique "Interactions"). . Passage d'un anticoagulant par voie parentérale à ce médicament : Il convient d'arrêter l'anticoagulant par voie parentérale et de commencer à administrer ce médicament 0 à 2 heures avant l'heure prévue d'administration de l'autre traitement, ou au moment de l'arrêt de ce dernier dans le cas d'un traitement continu (par exemple, héparine non fractionnée (HNF) par voie intraveineuse) (Cf. rubrique "Interactions"). * Populations particulières - Administration concomitante de ce médicament et faibles à modérés de la P-glycoprotéine (P-gp) (tels que l'amiodarone, la quinidine ou le vérapamil) La posologie de dabigatran doit être réduite comme indiqué ci-dessous (Cf. également rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions"). Dans cette situation, ce médicament et le médicament inhibiteur de la P-glycoprotéine doivent être pris simultanément: . Initiation du traitement le jour de l'intervention, 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale : une seule gélule de 75 mg de ce médicament . Dose d'entretien initiée le premier jour après l'intervention chirurgicale : 150 mg de ce médicament, une fois par jour, soit 2 gélules de 75 mg . Durée de la dose d'entretien : 28 à 35 jours - Poids L'expérience clinique à la posologie recommandée est très restreinte chez les patients pesant moins de 50 kg ou plus de 110 kg. Sur la base des données cliniques et pharmacocinétiques disponibles, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques") mais une surveillance clinique étroite est recommandée (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). - Sexe Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Population pédiatrique Il n'y a pas d'utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique dans l'indication : prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie INITIALE | |
| Dose | 75 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 1 FOIS |
| Durée de traitement max | 1 FOIS ENTRE 1 ET 4 HEURES APRES INTERVENTION |
| Posologie ENTRETIEN | |
| Dose | 150 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 1 /JOUR |
| Durée de traitement max | 10 JOUR(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE |
| Adaptation posologique |
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| Recommandation(s) |
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| * Posologie -> Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique - Patients bénéficiant d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de genou - Insuffisance rénale Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min), le traitement est contre-indiqué (Cf.rubrique "Contre-indications"). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min), une réduction de la dose est recommandée (voir ci-dessous et rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques") : . Initiation du traitement le jour de l'intervention, 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale : une seule gélule de 75 mg de dabigatran étexilate . Dose d'entretien initiée le premier jour après l'intervention chirurgicale : 150 mg de dabigatran étexilate, une fois par jour, soit 2 gélules de 75 mg . Durée de la dose d'entretien : 10 jours Si l'hémostase n'est pas contrôlée, le traitement doit être instauré plus tard. Si le traitement n'est pas instauré le jour de l'intervention, la posologie doit être de 2 gélules une fois par jour, dès le début. - Évaluation de la fonction rénale avant et pendant le traitement : Pour tous les patients et en particulier chez les sujets âgés (plus de 75 ans), étant donné que l'insuffisance rénale peut être fréquente dans ce groupe d'âge : . Avant l'initiation d'un traitement par ce médicament, la fonction rénale doit être évaluée en calculant la clairance de la créatinine (ClCr) afin d'exclure les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) (Cf. rubriques "Contre-indications", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques"). . La fonction rénale doit être également évaluée lorsqu'une altération de la fonction rénale est suspectée pendant le traitement (par exemple en cas d'hypovolémie, de déshydratation ou d'association avec certains médicaments) La méthode à utiliser pour évaluer la fonction rénale (ClCr en mL/min) est celle de Cockcroft-Gault. - Dose oubliée Il est recommandé de poursuivre ce médicament à la dose quotidienne habituelle le lendemain à la même heure. Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée. - Arrêt du traitement Le traitement ne doit pas être arrêté sans l'avis d'un médecin. Les patients doivent être informés qu'il leur faut contacter leur médecin traitant si des symptômes gastro-intestinaux, tels qu'une dyspepsie, apparaissent (Cf. rubrique "Effets indésirables"). - Changement de traitement . Passage de ce médicament à un anticoagulant par voie parentérale : Il est recommandé d'attendre 24 heures après la dernière dose de ce médicament avant le passage à un anticoagulant par voie parentérale (Cf. rubrique "Interactions"). . Passage d'un anticoagulant par voie parentérale à ce médicament : Il convient d'arrêter l'anticoagulant par voie parentérale et de commencer à administrer ce médicament 0 à 2 heures avant l'heure prévue d'administration de l'autre traitement, ou au moment de l'arrêt de ce dernier dans le cas d'un traitement continu (par exemple, héparine non fractionnée (HNF) par voie intraveineuse) (Cf. rubrique "Interactions"). * Populations particulières - Poids L'expérience clinique à la posologie recommandée est très restreinte chez les patients pesant moins de 50 kg ou plus de 110 kg. Sur la base des données cliniques et pharmacocinétiques disponibles, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques") mais une surveillance clinique étroite est recommandée (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). - Sexe Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Population pédiatrique Il n'y a pas d'utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique dans l'indication : prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de genou. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie INITIALE | |
| Dose | 75 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 1 FOIS |
| Durée de traitement max | 1 FOIS ENTRE 1 ET 4 HEURES APRES INTERVENTION |
| Posologie ENTRETIEN | |
| Dose | 150 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 1 /JOUR |
| Durée de traitement | de 28 JOUR(S) à 35 JOUR(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE |
| Adaptation posologique |
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| Recommandation(s) |
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| * Posologie -> Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique - Patients bénéficiant d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche - Insuffisance rénale Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min), le traitement est contre-indiqué (Cf.rubrique "Contre-indications"). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min), une réduction de la dose est recommandée (voir ci-dessous et rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques") : . Initiation du traitement le jour de l'intervention, 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale : une seule gélule de 75 mg de dabigatran étexilate . Dose d'entretien initiée le premier jour après l'intervention chirurgicale : 150 mg de dabigatran étexilate, une fois par jour, soit 2 gélules de 75 mg . Durée de la dose d'entretien : 28 à 35 jours jours Si l'hémostase n'est pas contrôlée, le traitement doit être instauré plus tard. Si le traitement n'est pas instauré le jour de l'intervention, la posologie doit être de 2 gélules une fois par jour, dès le début. - Évaluation de la fonction rénale avant et pendant le traitement : Pour tous les patients et en particulier chez les sujets âgés (plus de 75 ans), étant donné que l'insuffisance rénale peut être fréquente dans ce groupe d'âge : . Avant l'initiation d'un traitement par ce médicament, la fonction rénale doit être évaluée en calculant la clairance de la créatinine (ClCr) afin d'exclure les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) (Cf. rubriques "Contre-indications", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques"). . La fonction rénale doit être également évaluée lorsqu'une altération de la fonction rénale est suspectée pendant le traitement (par exemple en cas d'hypovolémie, de déshydratation ou d'association avec certains médicaments) La méthode à utiliser pour évaluer la fonction rénale (ClCr en mL/min) est celle de Cockcroft-Gault. - Dose oubliée Il est recommandé de poursuivre ce médicament à la dose quotidienne habituelle le lendemain à la même heure. Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée. - Arrêt du traitement Le traitement ne doit pas être arrêté sans l'avis d'un médecin. Les patients doivent être informés qu'il leur faut contacter leur médecin traitant si des symptômes gastro-intestinaux, tels qu'une dyspepsie, apparaissent (Cf. rubrique "Effets indésirables"). - Changement de traitement . Passage de ce médicament à un anticoagulant par voie parentérale : Il est recommandé d'attendre 24 heures après la dernière dose de ce médicament avant le passage à un anticoagulant par voie parentérale (Cf. rubrique "Interactions"). . Passage d'un anticoagulant par voie parentérale à ce médicament : Il convient d'arrêter l'anticoagulant par voie parentérale et de commencer à administrer ce médicament 0 à 2 heures avant l'heure prévue d'administration de l'autre traitement, ou au moment de l'arrêt de ce dernier dans le cas d'un traitement continu (par exemple, héparine non fractionnée (HNF) par voie intraveineuse) (Cf. rubrique "Interactions"). * Populations particulières - Poids L'expérience clinique à la posologie recommandée est très restreinte chez les patients pesant moins de 50 kg ou plus de 110 kg. Sur la base des données cliniques et pharmacocinétiques disponibles, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques") mais une surveillance clinique étroite est recommandée (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). - Sexe Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Population pédiatrique Il n'y a pas d'utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique dans l'indication : prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de genou. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie USUELLE | |
| Dose | ADAPTER MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 2 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Adaptation posologique |
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| * Posologie La forme gélule peut être utilisée chez les adultes et les enfants âgés d'au moins 8 ans capables d'avaler les gélules entières. Lors du passage d'une formulation à une autre, il sera peut-être nécessaire de modifier la dose prescrite. La dose indiquée dans le tableau posologique de la formulation concernée doit être prescrite en fonction du poids et de l'âge l'enfant. - Traitement des ETEV et prévention des récidives d'ETEV chez les patients pédiatriques Chez les patients pédiatriques atteints d'ETEV, le traitement doit être instauré après traitement par un anticoagulant par voie parentérale d'au moins 5 jours. Pour la prévention des récidives d'ETEV, le traitement doit également être instauré après le traitement précédent. Les gélules de dabigatran étexilate doivent être prises deux fois par jour (matin et soir) à peu près à la même heure chaque jour. L'intervalle d'administration doit être aussi proche que possible de 12 heures. La dose recommandée de dabigatran étexilate en gélules dépend du poids et de l'âge du patient, conformément aux données ci-dessous. Au cours du traitement, cette dose devra être ajustée en fonction du poids et de l'âge et du patient. Aucune recommandation ne peut être donnée quant aux associations de poids et d'âge non reprises ci-dessous. Données : Dose individuelle et dose quotidienne totale de dabigatran étexilate en milligrammes (mg), en fonction du poids du patient en kilogrammes (kg) et de son âge en années Association poids/âge - Poids en kg : 11 à < 13 - Age en années : 8 à < 9 . Dose individuelle en mg : 75 . Dose quotidienne totale en mg : 150 - Poids en kg : 13 à < 16 - Age en années : 8 à < 11 . Dose individuelle en mg : 110 . Dose quotidienne totale en mg : 220 - Poids en kg : 16 à < 21 - Age en années : 8 à < 14 . Dose individuelle en mg : 110 . Dose quotidienne totale en mg : 220 - Poids en kg : 21 à < 26 - Age en années : 8 à < 16 . Dose individuelle en mg : 150 . Dose quotidienne totale en mg : 300 - Poids en kg : 26 à < 31 - Age en années : 8 à < 18 . Dose individuelle en mg : 150 . Dose quotidienne totale en mg : 300 - Poids en kg : 31 à < 41 - Age en années : 8 à < 18 . Dose individuelle en mg : 185 . Dose quotidienne totale en mg : 370 - Poids en kg : 41 à < 51 - Age en années : 8 à < 18 . Dose individuelle en mg : 220 . Dose quotidienne totale en mg : 440 - Poids en kg : 51 à < 61 - Age en années : 8 à < 18 . Dose individuelle en mg : 260 . Dose quotidienne totale en mg : 520 - Poids en kg : 61 à < 71 - Age en années : 8 à < 18 . Dose individuelle en mg : 300 . Dose quotidienne totale en mg : 600 - Poids en kg : 71 à < 81 - Age en années : 8 à < 18 . Dose individuelle en mg : 300 . Dose quotidienne totale en mg : 600 - Poids en kg : > 81 - Age en années : 10 à < 18 . Dose individuelle en mg : 300 . Dose quotidienne totale en mg : 600 - Doses individuelles nécessitant l'association de plusieurs gélules : . 300 mg : 2 gélules de 150 mg ou 4 gélules de 75 mg . 260 mg : 1 gélule de 110 mg plus 1 gélule de 150 mg ou 1 gélule de 110 mg plus 2 gélules de 75 mg . 220 mg : 2 gélules de 110 mg . 185 mg : 1 gélule de 75 mg plus 1 gélule de 110 mg . 150 mg : 1 gélule de 150 mg ou 2 gélules de 75 mg - Évaluation de la fonction rénale avant et pendant le traitement Avant l'instauration du traitement, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) doit être calculé au moyen de la formule de Schwartz (méthode utilisée pour le dosage de la créatinine à vérifier auprès du laboratoire local). Le traitement par dabigatran étexilate est contre-indiqué chez les patients pédiatriques présentant un DFGe < 50 mL/min/1,73 m2 (Cf. rubrique "Contre-indication"). La dose prescrite aux patients présentant un DFGe supérieur ou égal à 50 mL/min/1,73 m2 doit être déterminée selon les données ci-dessus. Pendant le traitement, la fonction rénale doit être évaluée dans les situations cliniques où une diminution ou une altération de la fonction rénale pourrait être suspectée (par exemple, hypovolémie, déshydratation, association avec certains médicaments, etc.). - Durée d'utilisation La durée du traitement doit être individualisée après une évaluation du profil bénéfice/risque. - Dose oubliée Il est toujours possible de prendre une dose de dabigatran étexilate oubliée jusqu'à 6 heures avant la dose programmée suivante. Dans les 6 heures précédant le moment d'administration de la prochaine dose, ne pas rattraper la dose oubliée. Ne jamais prendre de dose double pour compenser la dose oubliée. - Arrêt du dabigatran étexilate Le traitement par dabigatran étexilate ne doit pas être arrêté sans l'avis d'un médecin. Les patients ou leurs aidants doivent être informés qu'il leur faut contacter le médecin traitant si des symptômes gastro-intestinaux, tels qu'une dyspepsie, apparaissent (Cf. rubrique "Effets indésirables"). - Changement de traitement . Passage du dabigatran étexilate à un anticoagulant par voie parentérale : Il est recommandé d'attendre 12 heures après la dernière dose de dabigatran étexilate pour passer à un anticoagulant par voie parentérale (Cf. rubrique "Interactions"). . Passage d'un anticoagulant par voie parentérale au dabigatran étexilate : Il convient d'arrêter l'anticoagulant par voie parentérale et de commencer à administrer le dabigatran étexilate 0 à 2 heures avant l'heure prévue d'administration de l'autre traitement, ou au moment de l'arrêt de ce dernier dans le cas d'un traitement continu (par exemple, héparine non fractionnée [HNF] par voie intraveineuse) (Cf. rubrique "Interactions"). . Passage du dabigatran étexilate aux antagonistes de la vitamine K (AVK) : Les patients doivent commencer à prendre les AVK 3 jours avant l'arrêt du dabigatran étexilate. Le dabigatran étexilate pouvant influencer l'international normalised ratio (INR), l'INR reflètera davantage l'effet des AVK lorsque le dabigatran étexilate aura été interrompu depuis au moins deux jours. Avant ce délai, les valeurs de l'INR doivent être interprétées avec prudence. . Passage des AVK au dabigatran étexilate : Les AVK doivent être arrêtés. Le dabigatran étexilate peut être administré dès que l'INR est < 2,0. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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Recommandation(s) |
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* Précautions particulières d'élimination et manipulation Lorsque vous sortez les gélules hors des plaquettes, veuillez suivre les instructions suivantes : - Découpez une unité de prise de la plaquette en suivant la ligne de pré-découpage. - Retirez l'opercule en aluminium et sortez la gélule. - Ne poussez pas les gélules à travers l'opercule en aluminium. - Ne retirez l'opercule en aluminium que lorsqu'une gélule de ce médicament doit être prise. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. * Incompatibilités Sans objet (RCP). |
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| Voie(s) d'administration |
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| Modalité(s) |
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* Voie et mode d'administration Ce médicament doit être administré par voie orale. La forme gélule peut être utilisée chez les adultes et les enfants âgés d'au moins 8 ans capables d'avaler les gélules entières. Les gélules peuvent être prises avec ou sans aliments. Elles doivent être avalées entières avec un verre d'eau pour faciliter la distribution dans l'estomac. Les patients doivent avoir pour instruction de ne pas ouvrir les gélules, car cela pourrait augmenter le risque de saignement (Cf. rubriques "Propriétés pharmacocinétiques" et " Précautions particulières d'élimination et manipulation") - Dose oubliée (Cf. rubrique "Posologie) Il est recommandé de poursuivre le dabigatran étexilate à la dose quotidienne habituelle le lendemain à la même heure. Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée. * Si vous oubliez de prendre ce médicament (Cf. Notice ) Une dose oubliée peut toujours être prise jusqu'à 6 heures avant la prise de la dose suivante. Ne prenez pas une dose oubliée s'il reste moins de 6 heures avant la prise de la dose suivante. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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- Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
Commentaires du RCP
| Terrain N° 1 | HYPERSENSIBILITE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 2 | INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 3 | INSUFFISANCE RENALE AIGUE |
| Niveau(x) |
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Le traitement par ce médicament doit être arrêté chez les patients développant une insuffisance rénale aiguë |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 4 | SAIGNEMENT VEINEUX OU ARTERIEL IMPORTANT |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 5 | SYNDROME HEMORRAGIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 6 | MALADIE HEMORRAGIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 7 | TROUBLE DE LA COAGULATION
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 8 | TROUBLE DE L'HEMOSTASE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 9 | HEMOPHILIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 10 | HEMORRAGIE INTERNE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 11 | ULCERE GASTRODUODENAL
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 12 | HEMORRAGIE DIGESTIVE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 13 | TUMEUR
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| Niveau(x) |
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Ce médicament est contre-indiqué en cas de présence de néoplasies malignes à haut risque de saignement |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 14 | AFFECTION MALIGNE |
| Niveau(x) |
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Ce médicament est contre-indiqué en cas de présence de néoplasies malignes à haut risque de saignement |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 15 | HEMORRAGIE CEREBRALE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 16 | ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 17 | TRAUMATISME INTRARACHIDIEN |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 18 | INTERVENTION CHIRURGICALE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 19 | LESION INTRACRANIENNE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 20 | VARICE OESOPHAGIENNE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 21 | MALFORMATION ARTERIO-VEINEUSE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 22 | ANEVRISME ARTERIOVEINEUX INTRACRANIEN |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 23 | ANEVRISME ARTERIEL |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 24 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 25 | ATTEINTE HEPATIQUE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 26 | INSUFFISANCE HEPATIQUE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 27 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 28 | PORT DE PROTHESE CARDIAQUE VALVULAIRE
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| Niveau(x) |
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Ce médicament est contre-indiqué chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques nécessitant un traitement anticoagulant |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 29 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 30 | INTERACTION D'ORIGINE ALIMENTAIRE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 31 | ALLAITEMENT |
| Niveau(x) |
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L'allaitement maternel doit être arrêté pendant le traitement par ce médicament. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 32 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 33 | GROSSESSE |
| Niveau(x) |
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Le dabigatran étexilate ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf nécessité absolue. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 34 | FRACTURE
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| Niveau(x) |
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Il n'existe pas de donnée concernant l'administration du dabigatran étexilate chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie pour fracture de hanche. Le traitement n'est donc pas recommandé. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 35 | NOUVEAU-NE |
| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 36 | NOURRISSON |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 37 | ENFANT
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 38 | ADULTE JEUNE (15-17 ANS)
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| Niveau(x) |
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Il n'y a pas d'utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique : - en cas de prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 39 | ENFANT |
| Niveau(x) |
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Il n'y a pas d'utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique en cas de prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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Commentaires du RCP
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes: - Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition". - Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) chez l'adulte - DFGe < 50 mL/min/1,73 m2 chez les patients pédiatriques - Saignement évolutif cliniquement significatif. - Lésion ou maladie à risque significatif de saignement majeur. Ceci s'applique à une ulcération gastrointestinale en cours ou récente, à la présence de néoplasies malignes à haut risque de saignement, à une lésion cérébrale ou rachidienne récente, à une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente, à une hémorragie intracrânienne récente, aux varices oesophagiennes connues ou suspectées, aux malformations artérioveineuses, à un anévrysme vasculaire ou à une anomalie vasculaire majeure intrarachidienne ou intracérébrale. - Traitement concomitant avec tout autre agent anticoagulant, par exemple héparine non-fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, dalteparine, etc), dérivés de l'héparine (fondaparinux, etc), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, apixaban, etc), sauf dans les circonstances particulières suivantes : changement de traitement anticoagulant (Cf. rubrique "Posologie"), administration d'HNF aux doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central veineux ou artériel ou administration d'une HNF pendant l'ablation par cathéter de la fibrillation atriale (Cf. rubrique "Interactions"). - Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d'avoir un impact sur la survie. - Traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants de la P-gp : le kétoconazole administré par voie systémique, la ciclosporine, l'itraconazole, la dronédarone et l'association à dose fixe de glécaprévir/pibrentasvir (Cf. rubrique "Interactions"). - Porteurs de prothèses valvulaires cardiaques nécessitant un traitement anticoagulant (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). |
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| Référence(s) officielle(s) | Rectificatif AMM européenne 11/12/2023 |
- Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
- Commentaires du RCP :
| Terrain N° 1 | INSUFFISANCE HEPATIQUE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 2 | ATTEINTE HEPATIQUE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 3 | TERRAIN HEMORRAGIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 4 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
|
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 5 | INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE
|
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 6 | SUJET AGE
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| Niveau(x) |
|
| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 7 | PATIENT DE FAIBLE POIDS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 8 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Terrain N° 9 | OESOPHAGITE |
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| Terrain N° 10 | GASTRITE |
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| Terrain N° 11 | REFLUX GASTRO-OESOPHAGIEN |
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| Terrain N° 12 | ATTEINTE GASTROINTESTINALE |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 13 | THROMBOPENIE |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 14 | CYTOPENIE |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 15 | BIOPSIE
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 16 | TRAUMATISME
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 17 | ENDOCARDITE
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 18 | INTERVENTION CHIRURGICALE
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 19 | ANESTHESIE
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| Niveau(x) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 20 | PONCTION
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 21 | PORT D'UN CATHETER
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 22 | PATIENT A RISQUE/FRAGILISE |
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Patients à haut risque de mortalité chirurgicale et présentant des facteurs de risque intrinsèques d'événements thromboemboliques : Il existe peu de données disponibles sur l'efficacité et la tolérance du dabigatran chez ces patients qui doivent donc être traités avec prudence. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 23 | MENINGITE INFECTIEUSE
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Les données cliniques concernant les patients pédiatriques présentant des facteurs de risque, notamment les patients présentant une méningite active, une encéphalite ou un abcès intracrânien (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"), sont limitées. Chez ces patients, le dabigatran étexilate doit être prescrit uniquement si le bénéfice attendu est supérieur au risque de saignement. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 24 | ENCEPHALOPATHIE
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| Niveau(x) |
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Les données cliniques concernant les patients pédiatriques présentant des facteurs de risque, notamment les patients présentant une méningite active, une encéphalite ou un abcès intracrânien (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"), sont limitées. Chez ces patients, le dabigatran étexilate doit être prescrit uniquement si le bénéfice attendu est supérieur au risque de saignement. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 25 | TRAUMATISME INTRACRANIEN
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Les données cliniques concernant les patients pédiatriques présentant des facteurs de risque, notamment les patients présentant une méningite active, une encéphalite ou un abcès intracrânien (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"), sont limitées. Chez ces patients, le dabigatran étexilate doit être prescrit uniquement si le bénéfice attendu est supérieur au risque de saignement. |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 26 | QUEL QUE SOIT LE TERRAIN |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 27 | PRESENCE ANTICORPS ANTI PHOSPHOLIPIDES |
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* RCP - Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides Les anticoagulants oraux à action directe (AOD), dont le dabigatran étexilate, ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d'événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K. * Décision ansm (24/05/2019) Une augmentation du risque de récidive d'évènements thrombotiques a été observée chez des patients traités par rivaroxaban dans le cadre d'un syndrome des antiphospholipides (SAPL). Les autres AODs (apixaban, edoxaban et dabigatran etexilate) pourraient également augmenter ce risque par rapport aux antivitamines K (AVK) tels que la warfarine. Les AODs ne sont donc pas recommandés chez les patients présentant un SAPL, et plus particulièrement les patients à haut risque d'évènements thrombotiques (patients positifs aux 3 tests antiphospholipides : anticoagulant lupique, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2 glycoprotéine I). La poursuite d'un traitement par AOD pour prévenir les récidives thromboemboliques chez des patients présentant un SAPL doit être réévaluée, en particulier chez les patients à haut risque thrombotique, et un traitement de relai avec un AVK doit être envisagé. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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- Commentaires du RCP :
* Risque hémorragique Le dabigatran étexilate doit être utilisé avec prudence chez les sujets présentant un risque hémorragique accru ou en cas d'administration concomitante avec des médicaments altérant l'hémostase par inhibition de l'agrégation plaquettaire. Au cours du traitement, un saignement peut se produire à n'importe quel endroit. Une chute inexpliquée du taux d'hémoglobine et/ou de l'hématocrite ou une baisse de la pression artérielle doivent faire rechercher une source de saignement. Chez l'adulte, dans les situations de saignements menaçant le pronostic vital ou incontrôlés, lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant du dabigatran est requise, l'agent de réversion spécifique à savoir l'idarucizumab, est disponible. L'efficacité et la sécurité de l'idarucizumab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. L'hémodialyse permet d'éliminer le dabigatran. Chez les patients adultes, les autres options possibles sont l'administration de sang total frais ou de plasma frais congelé, de concentré de facteurs de coagulation (activés ou non activés), de facteur VIIa recombinant ou de concentrés plaquettaires (Cf. rubrique "Surdosage"). L'administration d'antiagrégants plaquettaires tels acide acétylsalicylique (AAS) ou d'anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), ainsi que la présence d'une oesophagite, d'une gastrite ou d'un reflux gastrooesophagien, augmentent le risque de saignement gastro-intestinal (GI). - Facteurs de risque Les données ci-dessous récapitulent les facteurs pouvant majorer le risque hémorragique. -> Age > ou = à 75 ans -> Facteurs pharmacodynamiques et pharmacocinétiques : Facteurs augmentant les taux plasmatiques de dabigatran : - Majeur : . Insuffisance rénale modérée chez les patients adultes (ClCr 30 - 50 ml/min) . Inhibiteurs puissants de la P-gp (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Interactions") . Traitement concomitant avec un inhibiteur modéré de la P-gp (par exemple amiodarone, vérapamil, quinidine ou ticagrelor : Cf. rubrique "Interactions") - Mineur : . Faible poids (< 50 kg) chez les patients adultes -> Interactions pharmacodynamiques (Cf. rubrique "Interactions"): - AAS et autres antiagrégants plaquettaires tels que le clopidogrel - AINS - ISRS ou IRSNA - Autres médicaments susceptibles d'altérer l'hémostase -> Pathologies / interventions associées à des risques hémorragiques particuliers : - Troubles congénitaux ou acquis de la coagulation - Thrombopénie ou anomalies fonctionnelles des plaquettes - Biopsie récente ou traumatisme majeur - Endocardite bactérienne - Oesophagite, gastrite ou reflux gastro-oesophagien Peu de données sont disponibles chez les patients adultes pesant moins de 50 kg (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). L'administration concomitante de dabigatran étexilate et d'inhibiteurs de la P-gp n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques, mais pourrait augmenter le risque de saignement (Cf. rubrique "Interactions"). - Précautions et prise en charge du risque hémorragique Pour la prise en charge des complications hémorragiques, Cf. également rubrique "surdosage". . Évaluation du profil bénéfice/risque L'existence concomitante de lésions, maladies, interventions et/ou traitements pharmacologiques (tels que les AINS, les antiagrégants plaquettaires, les ISRS et les IRSNA, (Cf. rubrique "Interactions") qui augmentent de façon significative le risque de saignement majeur nécessite une évaluation attentive du bénéfice et du risque. Le dabigatran étexilate doit être prescrit uniquement si le bénéfice est supérieur au risque de saignement. Les données cliniques concernant les patients pédiatriques présentant des facteurs de risque, notamment les patients présentant une méningite active, une encéphalite ou un abcès intracrânien (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"), sont limitées. Chez ces patients, le dabigatran étexilate doit être prescrit uniquement si le bénéfice attendu est supérieur au risque de saignement. . Surveillance clinique étroite Une surveillance étroite à la recherche de signes d'hémorragies ou d'anémie est recommandée pendant toute la durée du traitement, en particulier si des facteurs de risque sont associés (voir données ci-dessus). Une attention particulière est requise lorsque le dabigatran étexilate est administré conjointement à du vérapamil, de l'amiodarone, de la quinidine ou de la clarithromycine (inhibiteurs de la P-gp) et en particulier en cas de saignement, notamment chez les patients qui présentent une fonction rénale diminuée (Cf. rubrique "Interactions"). Une surveillance étroite à la recherche de signes d'hémorragies est recommandée chez les patients traités concomitamment avec des AINS (Cf. rubrique "Interactions"). . Arrêt du dabigatran étexilate Le traitement par dabigatran étexilate doit être arrêté chez les patients développant une insuffisance rénale aiguë (Cf. également rubrique "Contre-indications"). En cas de survenue d'une hémorragie sévère, le traitement doit être arrêté, l'origine des saignements recherchée et l'utilisation de l'agent de réversion spécifique (idarucizumab) peut être envisagée chez les patients adultes. L'efficacité et la sécurité de l'idarucizumab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. L'hémodialyse permet d'éliminer le dabigatran. . Utilisation d'un inhibiteur de la pompe à protons L'administration d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) peut être envisagée pour prévenir une hémorragie GI. Chez les patients pédiatriques, les recommandations des Résumés des Caractéristiques du Produit des inhibiteurs de la pompe à protons doivent être suivies. . Analyse des paramètres de coagulation Bien que, d'une façon générale, l'utilisation de ce médicament ne requiert pas de suivi de l'activité anticoagulante en routine la mesure de l'anticoagulation liée au dabigatran peut être utile en présence de facteurs de risques additionnels pour déceler une exposition excessive au dabigatran. La mesure du temps de thrombine (TT) dilué, du temps d'écarine (ECT) et du temps de céphaline activée (TCA) peut fournir des informations utiles, mais leurs résultats doivent être interprétés avec prudence (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques") en raison de la variabilité entre les tests. La mesure de l'INR (International Normalised Ratio) est peu fiable chez les patients traités par dabigatran étexilate, et des élévations faussement positives de l'INR ont été apportées. De ce fait, la mesure de l'INR ne doit pas être pratiquée. Les données suivantes montrent les valeurs seuil, à l'état résiduel, des tests de la coagulation pouvant être associées à un risque accru de saignement chez les patients adultes. Les seuils respectifs pour les patients pédiatriques sont inconnus (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Données : Tests de la coagulation (valeurs résiduelles) pouvant être associés à un risque accru de saignement chez les patients adultes. - Test (valeur à l'état résiduel) et seuil . TT dilué [ng/ml] : > 67 . ECT [x-fois la limite supérieure de la normale] : Pas de données . TCA [x- fois la limite supérieure de la normale] : > 1.3 . INR : Ne doit pas être pratiqué * Administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus L'administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus doit être envisagée lorsque le patient présente un TT dilué, un temps d'écarine (ECT) ou un TCA ne dépassant pas la limite supérieure de la normale (LSN) selon les fourchettes de référence de chaque laboratoire. * Actes chirurgicaux et interventions Les patients sous dabigatran étexilate qui subissent un acte chirurgical ou des interventions invasives présentent un risque hémorragique accru. Par conséquent, il peut s'avérer nécessaire d'arrêter provisoirement le traitement par dabigatran étexilate dans le cas d'interventions chirurgicales. Une prudence particulière est nécessaire lorsque le traitement est temporairement arrêté pour une intervention chirurgicale et un suivi de l'activité anticoagulante est recommandé. La clairance du dabigatran chez les patients présentant une insuffisance rénale peut être allongée (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Ceci doit être pris en compte avant toute intervention. Dans ce cas, un test de coagulation (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques") peut aider à déterminer si l'hémostase est toujours modifiée. - Urgence chirurgicale ou procédures urgentes Le dabigatran étexilate doit être provisoirement arrêté. L'agent de réversion spécifique du dabigatran (idarucizumab) est disponible pour les patients adultes lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant est requise. L'efficacité et la sécurité de l'idarucizumab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. L'hémodialyse permet d'éliminer le dabigatran. La réversion du traitement par dabigatran expose ces patients au risque thrombotique lié à leur maladie sous-jacente. Le traitement par dabigatran étexilate peut être réintroduit 24 heures après l'administration d'idarucizumab si l'état du patient est cliniquement stable et si une hémostase adéquate a été obtenue. - Chirurgie/ interventions en urgence différée Le dabigatran étexilate doit être provisoirement arrêté. Il convient de retarder si possible un acte chirurgical/une intervention au minimum 12 heures après la dernière dose. Si l'intervention ne peut pas être retardée, le risque hémorragique peut être augmenté. Ce risque d'hémorragie doit être mesuré par rapport à l'urgence de l'intervention. - Chirurgie programmée Le traitement par Le dabigatran étexilate doit être arrêté, si possible, au moins pendant 24 heures avant une intervention invasive ou chirurgicale. Chez les patients présentant un risque plus élevé de saignement ou dans les cas de chirurgies majeures où une hémostase complète est nécessaire, un arrêt du traitement par le dabigatran étexilate 2 à 4 jours avant l'intervention doit être envisagé. Les données ci-dessous récapitulent les règles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale chez les patients adultes. -> Fonction rénale (ClCr en ml/min) : > ou = 80 -> Demi-vie estimée (heures) : environ 13 -> Le dabigatran étexilate doit être arrêté avant une chirurgie programmée . Risque élevé de saignement ou chirurgie majeure : 2 jours avant . Risque standard : 24 heures avant -> Fonction rénale (ClCr en ml/min) : > ou = 50 - < 80 -> Demi-vie estimée (heures) : environ 15 -> Le dabigatran étexilate doit être arrêté avant une chirurgie programmée. Risque élevé de saignement ou chirurgie majeure : 2-3 jours avant . Risque standard : 1-2 jours avant -> Fonction rénale (ClCr en ml/min) : > ou = 30 - < 50 -> Demi-vie estimée (heures) : environ 18 -> Le dabigatran étexilate doit être arrêté avant une chirurgie programmée . Risque élevé de saignement ou chirurgie majeure : 4 jours avant . Risque standard : 2-3 jours avant (> 48 heures) Les données ci-dessous récapitulent les règles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale chez les patients pédiatriques. -> Fonction rénale (DFGe en mL/min/1,73 m2) . > 80 : le dabigatran doit être arrêté 24 heures avant une chirurgie programmée . 50-80 : le dabigatran doit être arrêté 2 jours avant une chirurgie programmée . < 50 : Ces patients n'ont pas été étudiés (Cf. rubrique "Contre-indications"). - Rachianesthésie/anesthésie péridurale/ponction lombaire Les interventions telles qu'une rachianesthésie peuvent nécessiter une hémostase complète. Le risque d'hématome rachidien ou épidural peut être augmenté en cas de geste traumatique ou répété et en cas d'utilisation prolongée de cathéters périduraux. Après le retrait d'un cathéter, un intervalle d'au moins 2 heures doit être respecté pour administrer la première dose de dabigatran étexilate. Une surveillance fréquente des signes neurologiques et des symptômes d'hématome rachidien ou épidural est requise chez ces patients. - Phase post-opératoire Le traitement par dabigatran étexilate doit être repris dès que possible après une procédure invasive ou une intervention chirurgicale à condition que la situation clinique le permette et qu'une hémostase adéquate ait été établie. Les patients à risque de saignement ou les patients à risque de surexposition, notamment les patients présentant une fonction rénale diminuée (Cf. également données ci-dessus "Facteurs pouvant majorer le risque hémorragique"), doivent être traités avec prudence (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques"). * Patients à haut risque de mortalité chirurgicale et présentant des facteurs de risque intrinsèques d'événements thromboemboliques Il existe peu de données disponibles sur l'efficacité et la sécurité du dabigatran étexilate chez ces patients qui doivent donc être traités avec prudence. * Chirurgie pour fracture de hanche Il n'existe pas de donnée concernant l'administration du dabigatran étexilate chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie pour fracture de hanche. Le traitement n'est donc pas recommandé. * Insuffisance hépatique Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été exclus principales études. Aucune expérience clinique n'est disponible pour cette sous-population de patients et l'administration de dabigatran étexilate n'est n'est donc pas recommandée dans cette population. Une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique susceptible d'avoir un impact sur la survie sont contre-indiquées (Cf. rubrique "Contre-indications"). * Interaction avec les inducteurs de la P-gp Une diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran est attendue en cas d'administration concomitante avec des inducteurs de la P-gp, ce qui doit donc être évité (Cf. rubriques "Interactions" et "Propriétés pharmacocinétiques"). * Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides Les anticoagulants oraux à action directe (AOD), dont le dabigatran étexilate, ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d'événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K. * Patients atteints de cancer évolutif (ETEV chez les patients pédiatriques) Les données sur l'efficacité et la sécurité chez les patients pédiatriques atteints de cancer évolutif sont limitées. * Population pédiatrique Chez certains patients pédiatriques très spécifiques (p. ex., patients présentant une maladie de l'intestin grêle pouvant altérer l'absorption), l'utilisation d'un anticoagulant par voie parentérale doit être envisagée. |
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| Référence(s) officielle(s) | Rectificatif AMM européenne 11/12/2023 |
| * Interactions avec des transporteurs Le dabigatran etexilate est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. L'administration concomitante d'un inhibiteur de la P-gp (voir ci-dessous) devrait augmenter les concentrations plasmatiques de dabigatran. Bien que non définie spécifiquement, une surveillance clinique étroite (observation des signes de saignement ou d'anémie) est nécessaire lorsque le dabigatran est administré de façon concomitante avec de puissants inhibiteurs de la P-gp. Des diminutions de la posologie peuvent être nécessaires en cas d'association avec certains inhibiteurs de la P-gp (Cf. rubriques "Posologie", "Contre-indications", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques"). - Inhibiteurs de la P-gp : utilisation concomitante contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications") . Kétoconazole Le kétoconazole a augmenté les valeurs totales de l'ASC0-infini et de la Cmax du dabigatran respectivement de 2,38 fois et de 2,35 fois après une dose orale unique de 400 mg, et respectivement de 2,53 fois et 2,49 fois après des doses orales multiples de 400 mg de kétoconazole, une fois par jour. . Dronédarone Lorsque le dabigatran etexilate et la dronédarone ont été administrés simultanément, les valeurs totales de l'ASC0-infini et de la Cmax du dabigatran ont augmenté d'environ 2,4-fois et 2,3-fois respectivement, après administration multiple de dronédarone à 400 mg deux fois par jour, et d'environ 2,1-fois et 1,9-fois respectivement, après une dose unique de 400 mg. . Itraconazole, cyclosporine Compte tenu des résultats in vitro, un effet similaire à celui obtenu avec le kétoconazole peut être attendu. . Glécaprévir/ pibrentasvir L'utilisation concomitante de dabigatran etexilate avec l'association à dose fixe de glécaprévir/pibrentasvir (inhibiteurs de la P-gp) augmente l'exposition au dabigatran et peut augmenter le risque de saignement. - Inhibiteurs de la P-gp : utilisation concomitante non recommandée . Tacrolimus Il a été observé avec le tacrolimus, in vitro, un niveau d'inhibition de la P-gp similaire à celui observé avec l'itraconazole et la ciclosporine. Aucune étude clinique n'a été menée avec le dabigatran etexilate associé au tacrolimus. Cependant, des données cliniques limitées avec un autre substrat de la P-gp (everolimus) suggèrent que l'inhibition de la P-gp par le tacrolimus est plus faible que celle observée avec des inhibiteurs puissants de la P-gp. - Inhibiteurs de la P-gp : prudence à exercer en cas d'utilisation concomitante (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi") . Vérapamil Lorsque le dabigatran etexilate (150 mg) a été co-administré à du vérapamil par voie orale, la Cmax et l'ASC du dabigatran ont été augmentées mais l'amplitude de cette modification diffère en fonction du moment de l'administration et de la formulation du vérapamil (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). La plus grande augmentation de l'exposition au dabigatran a été observée avec la première dose d'une formulation à libération immédiate de vérapamil administrée une heure avant la prise de dabigatran etexilate (augmentation de la Cmax d'environ 2,8 fois et de l'ASC d'environ 2,5 fois). L'effet a été progressivement diminué lors de l'administration d'une formulation à libération prolongée (augmentation de la Cmax d'environ 1,9 fois et de l'ASC d'environ 1,7 fois) ou lors de l'administration de doses multiples de vérapamil (augmentation de la Cmax d'environ 1,6 fois et de l'ASC d'environ 1,5 fois). Aucune interaction significative n'a été observée lorsque le vérapamil était administré 2 heures après la prise de dabigatran etexilate (augmentation de la Cmax d'environ 1,1 fois et de l'ASC d'environ 1,2 fois). Ceci s'explique par l'absorption complète du dabigatran après 2 heures. . Amiodarone Lors de l'administration concomitante de dabigatran etexilate et d'une dose unique de 600 mg d'amiodarone par voie orale, l'étendue et le taux de l'absorption de l'amiodarone et de son métabolite actif DEA sont demeurés principalement inchangés. L'ASC et la Cmax du dabigatran ont respectivement augmenté d'environ 1,6 fois et 1,5 fois. En raison de la longue demi-vie de l'amiodarone, la possibilité d'une interaction persiste pendant plusieurs semaines après l'arrêt de l'amiodarone (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). . Quinidine La quinidine a été administrée à la dose de 200 mg toutes les 2 heures jusqu'à une dose totale de 1 000 mg. Le dabigatran etexilate a été donné deux fois par jour pendant 3 jours consécutifs, le 3ème jour avec ou sans quinidine. L'ASCt,ss et la Cmax,ss du dabigatran étaient augmentées en moyenne respectivement de 1,53 fois et 1,56 fois avec l'utilisation concomitante de quinidine (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). . Clarithromycine Lorsque la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) a été administrée en même temps que le dabigatran etexilate chez des volontaires sains, une augmentation de l'ASC d'environ 1,19 fois et de la Cmax d'environ 1,15 fois a été observée. . Ticagrelor Lorsqu'une dose unique de 75 mg de dabigatran etexilate a été administrée simultanément avec une dose de charge de 180 mg de ticagrelor, l'ASC et la Cmax du dabigatran ont augmenté respectivement de 1,73-fois et 1,95-fois. Après des doses multiples de ticagrelor de 90 mg deux fois par jour, l'augmentation de l'exposition au dabigatran est respectivement de 1,56-fois et 1,46-fois pour la Cmax et l'ASC. Une administration concomitante d'une dose de charge de 180 mg de ticagrelor et de 110 mg de dabigatran etexilate (à l'état d'équilibre) augmente les valeurs d'ASCt,ss et de Cmax,ss du dabigatran respectivement de 1,49 fois et 1,65 fois, par rapport au dabigatran etexilate administré seul. Quand une dose de charge de 180 mg de ticagrelor est donnée 2 heures après l'administration de 110 mg de dabigatran etexilate (à l'état d'équilibre), l'augmentation des valeurs d'ASCt,ss et de Cmax,ss du dabigatran se réduit à 1,27 fois et 1,23 fois respectivement, par rapport au dabigatran etexilate administré seul. Cette prise décalée est recommandée pour démarrer l'administration de ticagrelor avec une dose de charge. L'administration concomitante de 90 mg de ticagrelor 2 fois par jour (dose de maintien) et de 110 mg de dabigatran etexilate augmente les valeurs ajustées d'ASCt,ss et de Cmax,ss du dabigatran de respectivement 1,26 fois et 1,29 fois, par rapport au dabigatran etexilate administré seul. . Posaconazole Le posaconazole inhibe également la P-gp dans une certaine mesure, mais cela n'a pas été étudié au cours d'essais cliniques. La prudence est nécessaire lorsque le dabigatran etexilate est administré de façon concomitante au posaconazole. - Inducteurs de la P-gp Utilisation concomitante devant être évitée : tels que Rifampicine, Millepertuis (Hypericum perforatum), Carbamazépine ou Phénytoine L'administration concomitante devrait entraîner une diminution des concentrations de dabigatran. Un pré-traitement de rifampicine, inducteur puissant, à la dose de 600 mg une fois par jour pendant 7 jours a diminué le pic total de dabigatran et l'exposition totale respectivement de 65,5 et 67 %. Au 7ème jour d'arrêt du traitement par la rifampicine, l'effet inducteur était diminué entraînant une exposition au dabigatran proche de la valeur standard. Aucune augmentation supplémentaire de la biodisponibilité n'a été observée après 7 jours de plus. - Inhibiteurs de protéase tels que le ritonavir Utilisation concomitante non recommandée : tels que le ritonavir, seul ou en association avec d'autres inhibiteurs de la protéase. Ils ont une incidence sur la P-gp (soit comme inhibiteur ou comme inducteur). Ils n'ont pas été étudiés et ne sont par conséquent pas recommandés en traitement concomitant avec le dabigatran étexilate. - Substrat de la P-gp . Digoxine Dans une étude chez 24 sujets sains, lors de l'administration concomitante de dabigatran et de digoxine, aucun changement concernant l'exposition à la digoxine, et aucune modification cliniquement significative concernant l'exposition au dabigatran étexilate n'ont été observés. * Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires Il n'existe aucune expérience ou seulement une expérience limitée avec les traitements suivants, susceptibles d'augmenter le risque hémorragique lorsqu'ils sont administrés de façon concomitante avec le dabigatran étexilate : anticoagulants tels que les héparines non fractionnées (HNF), héparines de bas poids moléculaire (HBPM) et dérivés de l'héparine (fondaparinux, désirudine), thrombolytiques, antivitamines K, rivaroxaban ou autres anticoagulants oraux (Cf. rubrique "Contre-indications") et antiagrégants plaquettaires tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, la ticlopidine, le prasugrel, le ticagrelor, le dextran et la sulfinpyrazone (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Les HNF peuvent être administrées à des doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central artériel ou veineux ou pendant l'ablation par cathéter de la fibrillation atriale (Cf. rubrique "Contre-indications"). - Interactions avec les anticoagulants et antiagrégants plaquettaires . AINS Les AINS administrés pour une analgésie de courte durée n'ont pas été associés à une augmentation du risque hémorragique en cas d'administration avec le dabigatran etexilate. En administration prolongée, les AINS ont augmenté le risque hémorragique d'environ 50 % pour le dabigatran etexilate et la warfarine dans un essai clinique de phase III qui comparait le dabigatran à la warfarine dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux chez des patients atteints de fibrillation atriale (RE-LY). . Clopidogrel Chez de jeunes hommes volontaires sains, l'administration concomitante de dabigatran etexilate et de clopidogrel n'a pas entraîné d'allongement supplémentaire des temps de saignement capillaire par rapport au clopidogrel en monothérapie. De plus, les valeurs d'ASCt,ss et de Cmax,ss du dabigatran ainsi que les tests de la coagulation mesurant l'effet du dabigatran, ou l'inhibition de l'agrégation plaquettaire mesurant l'effet du clopidogrel n'ont quasiment pas été modifiés entre le traitement combiné et les monothérapies respectives. Avec une dose de charge de 300 mg ou 600 mg de clopidogrel, les valeurs d'ASCt,ss et de Cmax,ss du dabigatran ont augmenté d'environ 30 à 40 % (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). . AAS L'administration concomitante d'AAS et de 150 mg de dabigatran etexilate deux fois par jour peut augmenter le risque de saignement de tout type de 12 % à 18 % (avec 81 mg d'AAS) et de 12 % à 24 % (avec 325 mg d'AAS) (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). . HBPM L'utilisation concomitante d'HBPM, telle que l'énoxaparine, et de dabigatran etexilate n'a pas fait l'objet d'étude spécifique. Après l'administration sur 3 jours de 40 mg d'énoxaparine s.c. une fois par jour, l'exposition au dabigatran 24 heures après la dernière dose d'énoxaparine, était légèrement inférieure à celle observée après l'administration de dabigatran etexilate seul (dose unique de 220 mg). Une activité anti-FXa/FIIa plus élevée a été observée après l'administration de dabigatran etexilate associée à un pré-traitement par énoxaparine par rapport à celle observée après un traitement par dabigatran etexilate seul. Cela serait dû à un effet rémanent du traitement par énoxaparine, et n'est pas considéré comme pertinent cliniquement. Le pré-traitement par énoxaparine n'a pas eu d'effet significatif sur d'autres tests d'anticoagulation liés au dabigatran. - Autres interactions Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la norépinephrine (ISRN) . ISRS, ISRN Les ISRS et les ISRN ont augmenté le risque de saignement dans tous les groupes de traitement d'une étude clinique de phase III comparant le dabigatran à la warfarine pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les patients atteints de fibrillation atriale (RE-LY). - Substances influençant le pH gastrique . Pantoprazole Une diminution d'environ 30 % de l'ASC du dabigatran a été observée après administration concomitante de Pradaxa et de pantoprazole. Au cours d'essais cliniques, le pantoprazole et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ont été administrés conjointement à Pradaxa sans que cela ne se traduise par une diminution de l'efficacité du dabigatran. . Ranitidine Aucun effet cliniquement significatif sur l'étendue de l'absorption du dabigatran n'a été observé après l'administration concomitante de dabigatran étexilate et de ranitidine. - Interactions liées au profil métabolique du dabigatran étexilate et du dabigatran Le dabigatran étexilate et le dabigatran ne sont pas métabolisés par le système du cytochrome P450 et n'exercent aucun effet in vitro sur les enzymes du cytochrome P450 humain. Des interactions médicamenteuses liées à ce système ne sont donc pas attendues avec le dabigatran. - Population pédiatrique Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 11/12/2023 | |
Effet spécialité |
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| Niveau(x) de risque |
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* Grossesse Il existe des données limitées sur l'utilisation de dabigatran etexilate chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu. Ce médicament ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf nécessité absolue. |
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| Référence(s) officielle(s) : | Rectificatif AMM européenne 11/12/2023 |
| Recommandations |
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* Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse au cours d'un traitement par dabigatran etexilate. * Fertilité Aucune donnée disponible chez l'être humain. Dans des études chez l'animal, un effet sur la fertilité des femelles a été observé sous la forme d'une diminution des implantations et d'une augmentation des pertes pré-implantatoires chez les femelles exposées à 70 mg/kg (représentant un taux d'exposition plasmatique 5-fois plus élevé par rapport à celui des patients). Aucun autre effet sur la fertilité des femelles n'a été observé. La fertilité des mâles n'a pas été affectée. A des doses toxiques pour les mères (représentant une exposition plasmatique 5 à 10-fois supérieure à celle des patients), une diminution du poids corporel des foetus et de la viabilité embryofoetale ainsi qu'une augmentation des variations foetales ont été observés chez le rat et le lapin. Dans une étude pré- et post-natale, une augmentation de la mortalité foetale a été observée à des doses toxiques pour les mères (une dose correspondant à un niveau d'exposition plasmatique 4-fois plus élevé que celui observé chez les patients). |
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| Référence(s) officielle(s) : | Rectificatif AMM européenne 11/12/2023 |
| Passage dans le lait | Pas d'information |
| Fixation protéique | Pas d'information |
| Rapport concentration lait/plasma maternels | Pas d'information |
| Concentration dans 100 ml de lait maternel | Pas d'information |
| Recommandations |
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* Allaitement Il n'existe aucune donnée clinique sur l'effet du dabigatran chez le nourrisson allaité au sein. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec ce médicament. |
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| Référence(s) officielle(s): | Rectificatif AMM européenne 11/12/2023 |
| Recommandations |
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Le dabigatran étexilate n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 11/12/2023 | |
Les effets indésirables de la base Theriaque incluent d'une part les effets
indésirables du RCP de la spécialité consultée, d'autre part une compilation
bibliographique des effets indésirables des médicaments appartenant à la même
classe thérapeutique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance.
Site internet: www.ansm.sante.fr.
- Effets indésirables cliniques
- Effets indésirables paracliniques
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