Classe pharmacothérapeutique : Agents antithrombotiques, inhibiteurs directs du facteur Xa, code ATC : B01AF01


* Mécanisme d'action

Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'inhibition du facteur Xa interrompt les voies intrinsèque et extrinsèque de la cascade de coagulation sanguine, inhibant ainsi la formation de thrombine et le développement du thrombus. Le rivaroxaban n'inhibe pas la thrombine (facteur II activé) et aucun effet sur les plaquettes n'a été démontré.


* Effets pharmacodynamiques

Une inhibition dose-dépendante de l'activité du facteur Xa a été observée chez l'être humain. Le temps de Quick (TQ) est influencé par le rivaroxaban de façon dose-dépendante et étroitement liée à la concentration plasmatique en rivaroxaban (r = 0,98), lorsque la Néoplastine est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d'autres réactifs. Le résultat du TQ doit être exprimé en secondes car l'INR (Rapport International Normalisé) est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants. Chez les patients ayant bénéficié d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure, les percentiles 5/95 du TQ (Néoplastine) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (c-à-d au moment où l'effet est maximal) étaient compris entre 13 et 25 s (les valeurs de référence avant l'intervention étant comprises entre 12 et 15 s).

Une étude de pharmacologie clinique portant sur l'antagonisation des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban chez des sujets adultes sains (n=22) a évalué les effets de doses uniques (50 UI/kg) de deux types de CCP différents : un CCP contenant 3 facteurs (facteurs II, IX et X) et un CCP contenant 4 facteurs (facteurs II, VII, IX et X). Le CCP contenant 3 facteurs a entrainé une réduction des valeurs moyennes du TQ (Néoplastine) d'environ 1,0 seconde dans les 30 minutes, par rapport à des réductions d'environ 3,5 secondes observées avec le CCP contenant 4 facteurs. En revanche, le CCP contenant 3 facteurs a eu un effet global plus rapide et plus important d'antagonisation des modifications de la génération de thrombine endogène par rapport au CCP à 4 facteurs (Cf. rubrique "Surdosage").

Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest sont également allongées de manière dose-dépendante; leur utilisation n'est toutefois pas recommandée pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban. Il n'est pas nécessaire de surveiller les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban en routine. Cependant, si cela est cliniquement indiqué, les concentrations plasmatiques en rivaroxaban peuvent être mesurés à l'aide de tests quantitatifs anti-facteur Xa étalonnés (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").


* Efficacité et tolérance

- Prévention des ETEV chez les patients adultes bénéficiant d'une chirurgie programmée de la hanche ou du genou
Le programme clinique de rivaroxaban a été conçu pour montrer l'efficacité du rivaroxaban en prévention des ETEV, c-à-d des thromboses veineuses profondes (TVP) proximales et distales et des embolies pulmonaires (EP), chez les patients bénéficiant d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure des membres inférieurs. Plus de 9 500 patients (7 050 arthroplasties totales de la hanche et 2 531 arthroplasties totales du genou) ont été évalués lors des essais cliniques de phase III, contrôlés, randomisés, en double aveugle, du programme RECORD.
Le traitement par rivaroxaban 10 mg en une prise quotidienne, débuté au plus tôt 6 heures après l'intervention, a été comparé au traitement par énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne débuté 12 heures avant l'intervention.
Lors des trois études de phase III (voir données ci-dessous), le rivaroxaban a significativement réduit l'incidence des ETEV totaux (TVP symptomatiques ou détectées par phlébographie, EP non fatales et décès) et des ETEV majeurs (TVP proximales, EP non fatales et décès liés aux ETEV), lesquelles constituaient les critères d'évaluation primaire et secondaire principaux prédéfinis de l'efficacité. Par ailleurs, lors de ces trois études, la fréquence des ETEV symptomatiques (TVP symptomatiques, EP non fatales, décès liés aux ETEV) a été inférieure chez les patients traités par rivaroxaban par rapport à celle observée chez les patients traités par énoxaparine.
L'incidence d'événements hémorragiques majeurs, critère principal d'évaluation de la tolérance, a été comparable chez les patients, qu'ils soient traités par rivaroxaban 10 mg ou par énoxaparine 40 mg.

Données : Données d'efficacité et de sécurité issues des études cliniques de phase III

-> RECORD 1

- Population de l'étude : 4541 patients subissant une arthroplastie totale de hanche

- Posologie et durée du traitement après l'opération
. Rivaroxaban : 10 mg 1x/j ; 35 +/- 4 jours
. Enoxaparine : 40 mg 1x/j ; 35 +/- 4 jours

- ETEV globaux
. Rivaroxaban : 18 (1,1 %)
. Enoxaparine : 58 (3,7 %)
. p : < 0,001

- ETEV majeurs
. Rivaroxaban : 4 (0,2 %)
. Enoxaparine : 33 (2,0 %)
. p : < 0,001

- ETEV symptomatiques
. Rivaroxaban : 6 (0,4 %)
. Enoxaparine : 11 (0,7 %)

- Evénements hémorragiques majeurs
. Rivaroxaban : 6 (0,3 %)
. Enoxaparine : 2 (0,1 %)

-> RECORD 2

- Population de l'étude : 2509 patients subissant une arthroplastie totale de hanche

- Posologie et durée du traitement après l'opération
. Rivaroxaban : 10 mg 1x/j ; 35 +/- 4 jours
. Enoxaparine : 40 mg 1x/j ; 12 +/- 2 jours

- ETEV globaux
. Rivaroxaban : 17 (2,0 %)
. Enoxaparine : 81 (9,3 %)
. p : < 0,001

- ETEV majeurs
. Rivaroxaban : 6 (0,6 %)
. Enoxaparine : 49 (5,1 %)
. p : < 0,001

- ETEV symptomatiques
. Rivaroxaban : 3 (0,4 %)
. Enoxaparine : 15 (1,7 %)

- Evénements hémorragiques majeurs
. Rivaroxaban : 1 (0,1 %)
. Enoxaparine : 1 (0,1 %)

-> RECORD 3

- Population de l'étude : 2531 patients subissant une arthroplastie totale du genou

- Posologie et durée du traitement après l'opération
. Rivaroxaban : 10 mg 1x/j ; 12 +/- 2 jours
. Enoxaparine : 40 mg 1x/j ; 12 +/- 2 jours

- ETEV globaux
. Rivaroxaban : 79 (9,6 %)
. Enoxaparine : 166 (18,9 %)
. p : < 0,001

- ETEV majeurs
. Rivaroxaban : 9 (1,0 %)
. Enoxaparine : 24 (2,6 %)
. p : 0,01

- ETEV symptomatiques
. Rivaroxaban : 8 (1,0 %)
. Enoxaparine : 24 (2,7 %)

- Evénements hémorragiques majeurs
. Rivaroxaban : 7 (0,6 %)
. Enoxaparine : 6 (0,5 %)

L'analyse poolée des résultats des études de phase III confirme les données obtenues au cours des différentes études en termes de réduction des ETEV totaux, des ETEV majeurs et des ETEV symptomatiques avec rivaroxaban 10 mg par rapport à l'énoxaparine 40 mg, en une prise quotidienne.
En plus du programme de phase III RECORD, une étude de cohorte ouverte, non interventionnelle, post-autorisation (XAMOS) a été conduite chez 17413 patients ayant bénéficié d'une chirurgie orthopédique majeure de la hanche ou du genou, afin de comparer le rivaroxaban à d'autres traitements médicamenteux thromboprophylactiques (traitement conventionnel) dans les conditions réelles d'utilisation. Des ETEV symptomatiques sont survenus chez 57 (0,6 %) patients dans le groupe rivaroxaban (n = 8778) et chez 88 (1,0 %) patients dans le groupe traitement conventionnel (n = 8635 ; HR 0,63 ; IC à 95 % : 0,43-0,91) ; population d'analyse de la sécurité). Des événements hémorragiques majeurs sont survenus chez 35 patients (0,4 %) et 29 patients (0,3 %) dans le groupe rivaroxaban et traitement conventionnel respectivement (HR 1,10 ; IC à 95 % : 0,67-1,80). Ainsi, les résultats de cette étude non interventionnelle sont cohérents avec ceux des études pivots randomisées.

- Traitement des TVP, des EP et prévention des récidives sous forme de TVP et d'EP
Le programme clinique de rivaroxaban a été conçu pour démontrer l'efficacité de rivaroxaban dans le traitement initial et la poursuite du traitement de la TVP aiguë et EP et pour la prévention des récidives.
Plus de 9400 patients ont été évalués dans le cadre de trois études cliniques randomisées, contrôlées, de phase III (Einstein DVT, Einstein PE et Einstein Extension) et une analyse poolée prédéfinie des études Einstein DVT et Einstein PE a également été conduite. La durée de traitement globale combinée dans l'ensemble des études a atteint 21 mois.
Dans l'étude Einstein DVT, 3449 patients atteints de TVP aiguë ont été étudiés dans le cadre du traitement de la TVP et de la prévention des récidives sous forme de TVP et d'EP (les patients présentant une EP symptomatique ont été exclus de cette étude). La durée de traitement était de 3, 6 ou 12 mois, selon l‘évaluation clinique de l'investigateur.
Au cours des 3 premières semaines de traitement de la TVP aiguë, le rivaroxaban a été administré en deux prises par jour de 15 mg. Par la suite, la dose a été de 20 mg de rivaroxaban en une seule prise par jour.

Dans l'étude Einstein PE, 4832 patients atteints d'une EP aigüe ont été étudiés dans le cadre du traitement de l'EP et la prévention des récidives sous forme de TVP et d'EP. La durée de traitement était de 3,6 ou 12 mois, selon l'évaluation clinique de l'investigateur.
Pour le traitement initial de l'embolie pulmonaire aigüe, la dose a été de 15 mg de rivaroxaban deux fois par jour pendant trois semaines. Par la suite, la dose a été de 20 mg de rivaroxaban en une seule prise par jour.

Dans les deux études Einstein DVT et Einstein PE, le traitement comparateur était constitué d'énoxaparine administrée pendant au moins 5 jours en association avec un anti-vitamine K jusqu'à atteindre un TQ/INR compris dans l'intervalle thérapeutique (> ou = 2,0). Le traitement a ensuite été poursuivi avec un anti-vitamine K dont la dose a été ajustée de façon à maintenir les valeurs du TQ/INR dans l'intervalle thérapeutique de 2,0 à 3,0.

Dans l'étude Einstein Extension, 1197 patients atteints de TVP ou d'EP ont été étudiés dans le cadre de la prévention des récidives sous forme de TVP et d'EP. La durée de traitement était, selon l'évaluation clinique de l'investigateur, de 6 ou 12 mois supplémentaires chez des patients préalablement traités pendant 6 à 12 mois pour une thrombose veineuse. Le traitement par rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour a été comparé à un placebo.

Les critères principaux et secondaires prédéfinis d'efficacité étaient identiques dans dans les études Einstein DVT, PE et Extension. Le critère principal d'efficacité était la récidive symptomatique d'ETEV (évènements thromboemboliques veineux), critère composite réunissant les récidives de TVP ou les EP fatales ou non fatales. Le critère secondaire d'efficacité était un critère composite réunissant les récidives de TVP, les EP n'ayant pas conduit au décès et la mortalité toutes causes confondues.

Dans l'étude Einstein Choice, 3 396 patients présentant une TVP et/ou une EP symptomatique confirmée et ayant reçu 6 - 12 mois de traitement anticoagulant ont été étudiés dans le cadre de la prévention des EP fatales ou des récidives sous forme de TVP ou d'EP symptomatique non fatale. Les patients chez lesquels la poursuite d'un traitement anticoagulant à dose thérapeutique était indiquée ont été exclus de l'étude. La durée du traitement était de 12 mois maximum, selon la date de randomisation de chacun (durée médiane : 351 jours). Les traitements par rivaroxaban à 20 mg en une prise par jour et par rivaroxaban à 10 mg en une prise par jour ont été comparés au traitement par 100 mg d'acide acétylsalicylique une fois par jour.

Le critère principal d'efficacité était la récidive symptomatique d'ETEV, critère composite réunissant les récidives de TVP ou les EP fatales ou non fatales.

Lors de l'étude Einstein DVT (Cf. Données ci-dessous), la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à l'énoxaparine/AVK a été démontrée pour le critère principal d'efficacité (p < 0,0001 [test de non-infériorité] ; hazard ratio : 0,680 [0,443 - 1,042] ; p = 0,076 [test de supériorité]). Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal d'efficacité plus événements hémorragiques majeurs) a été en faveur du rivaroxaban, avec un hazard ratio de 0,67 (IC à 95 % : 0,47 - 0,95, valeur nominale de p = 0,027). Les valeurs de l'INR ont été comprises dans l'intervalle thérapeutique durant 60,3 % du temps en moyenne pour une durée moyenne de traitement de 189 jours et durant 55,4 %, 60,1 % et 62,8 % du temps respectivement pour chacun des groupes de traitement de durée prévue de 3, 6 et 12 mois. Dans le groupe énoxaparine/AVK, il n'a pas été établi de relation claire entre le niveau moyen des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (% temps passé pour l'INR dans l'intervalle thérapeutique : 2,0 - 3,0) en tertiles de taille égale et l'incidence des récidives de TVP (p d'interaction = 0,932). Concernant les centres du tertile le plus élevé, le hazard ratio du rivaroxaban versus warfarine était de 0,69 (IC à 95 % : 0,35 - 1,35).

Les taux d'incidence du critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents) et du critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs), ont été similaires dans les deux groupes de traitement.

Données : Données d'efficacité et de tolérance de l'étude de phase III Einstein DVT

Population de l'étude : 3449 patients atteints de thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 1731
.. Récidive d'ETEV (*) symptomatique : 36 (2,1 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 1718
.. Récidive d'ETEV (*) symptomatique : 51 (3,0 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 1731
.. Récidive sous forme d'EP symptomatique : 20 (1,2 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 1718
.. Récidive sous forme d'EP symptomatique : 18 (1,0 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 1731
.. Récidive de TVP symptomatique : 14 (0,8 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 1718
.. Récidive de TVP symptomatique : 28 (1,6 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 1731
.. EP et TVP symptomatiques : 1 (0,1 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 1 718
.. EP et TVP symptomatiques : 0

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 1731
.. EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue : 4 (0,2 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 1 718
.. EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue : 6 (0,3 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 1731
.. Evènements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents : 139 (8,1 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 1718
.. Evènements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents : 138 (8,1 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 1731
.. Événements hémorragiques majeurs : 14 (0,8 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 1718
.. Événements hémorragiques majeurs : 20 (1,2 %)

(a) Rivaroxaban en deux prises par jour de 15 mg pendant 3 semaines, puis à 20 mg en une seule prise par jour
(b) Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK
(*) p < 0,0001 (non-infériorité) ; hazard ratio : 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (supériorité)

Lors de l'étude Einstein PE (Cf. Données ci-dessous), la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à l'énoxaparine/AVK a été démontrée pour le critère principal d'efficacité (p = 0,0026 (test de non-infériorité) ; hazard ratio : 1,123 [0,749 - 1,684]. Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal d'efficacité plus événements hémorragiques majeurs) a été rapporté avec un hazard ratio de 0,849 (IC à 95 % : 0,633 - 1,139, valeur norminale de p = 0,275). Les valeurs de l'INR ont été comprises dans l'intervalle thérapeutique durant 63 % du temps en moyenne pour une durée moyenne de traitement de 215 jours et durant 57 %, 62 % et 65 % du temps respectivement pour chacun des groupes de traitement de durée prévue de 3, 6 et 12 mois. Dans le groupe énoxaparine/AVK, il n'a pas été établi de relation claire entre le niveau moyen des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (% temps passé pour l'INR dans l'intervalle thérapeutique : 2,0 - 3,0) en tertiles de taille égale et l'incidence des récidives de TVP (p d'interaction = 0,082). Concernant les centres du tertile le plus élevé, le hazard ratio du rivaroxaban versus warfarine était de 0,642 (IC à 95 % : 0,277 - 1,484).

Les taux d'incidence du critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents) ont été légèrement plus faibles dans le groupe de traitement rivaroxaban (10,3 % (249/2412)) que dans le groupe de traitement énoxapraine/AVK (11,4 % (274/2405)). Les taux d'incidence du critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs) ont été plus faibles dans le groupe rivaroxaban (1,1 % (26/2412) que dans le groupe énoxaparine/AVK (2,2 % (52/2405)) avec un hazard ratio de 0,493 (IC à 95 % : 0,308 - 0, 789).


Données : Données d'efficacité et de tolérance de l'étude de phase III Einstein PE

Population de l'étude : 4832 patients atteints d'une embolie pulmonaire aiguë symptomatique

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 2419
.. Récidive d'ETEV (*) symptomatique : 50 (2,1 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 2413
.. Récidive d'ETEV (*) symptomatique : 44 (1,8 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 2419
.. Récidive sous forme d'EP symptomatique : 23 (1 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 2413
.. Récidive sous forme d'EP symptomatique : 20 (0,8 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 2419
.. Récidive sous forme de TVP symptomatique : 18 (0,7 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 2413
.. Récidive sous forme de TVP symptomatique : 17 (0,7 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 2419
.. EP et TVP symptomatiques : 0
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 2413
.. EP et TVP symptomatiques : 2 (< 0,1 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 2419
.. EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue : 11 (0,5 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 2413
.. EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue : 7 (0,3 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 2419
.. Evénements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents : 249 (10,3 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 2413
.. Evénements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents : 274 (11,4 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 2419
.. Événements hémorragiques majeurs : 26 (1,1 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 2413
.. Événements hémorragiques majeurs : 52 (2,2 %)

(a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour
(b) Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d'AVK puis AVK seul
(*) p < 0,0026 (non-infériorité avec un hazard ratio prédéfini de 2) ; hazard ratio : 1,123 (0,749 - 1,684)

Une analyse poolée prédéfinie des résultats des études Einstein DVT et Einstein PE a été conduite (Cf. Données ci-dessous).

Données : Données d'efficacité et de tolérance de l'analyse poolée de phase III Einstein DVT et Einstein PE

Population de l'étude : 8281 patients atteints d'une TVP ou embolie pulmonaire aiguë symptomatique

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 4150
.. Récidive d'ETEV (*) symptomatique : 86 (2,1 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 4131
.. Récidive d'ETEV (*) symptomatique : 95 (2,3 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 4150
.. Récidive sous forme d'EP symptomatique : 43 (1 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 4131
.. Récidive sous forme d'EP symptomatique : 38 (0,9 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 4150
.. Récidive de TVP symptomatique : 32 (0,8 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 4131
.. Récidive de TVP symptomatique : 45 (1,1 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 4150
.. EP et TVP symptomatiques : 1 (< 0,1 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 4131
.. EP et TVP symptomatiques : 2 (< 0,1 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 4150
.. EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue : 15 (0,4 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 4131
.. EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue : 13 (0,3 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 4150
.. Evénements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents
: 388 (9,4 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 4131
.. Evénements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents
: 412 (10,0 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 3, 6 ou 12 mois N = 4150
.. Événements hémorragiques majeurs : 40 (1,0 %)
. Posologie et durée du traitement / Énoxaparine/AVK (b) 3, 6 ou 12 mois N = 4131
.. Événements hémorragiques majeurs : 72 (1,7 %)

(a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour
(b) Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d'AVK puis AVK seul
(*) p < 0,0001 (non-infériorité avec un hazard ratio prédéfini de 1,75) ; hazard ratio : 0,886 (0,661 - 1,186)

Le bénéfice clinique net tel que prédifini (critère principal d'efficacité plus événements hémorragiques majeurs) dans l'analyse poolée a été rapporté avec un hazard ratio de 0,771 (IC à 95 % : 0,614 - 0,967) ; valeur nominale de p = 0,0244.

Dans l'étude Einstein Extension (Cf. Données ci-dessous), le rivaroxaban a été supérieur au placebo pour les critères principaux et secondaires d'efficacité. Concernant le critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs), une incidence numériquement plus élevée non significative a été observée chez les patients traités par le rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour en comparaison au placebo. Concernant le critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents), les taux ont été plus élevés chez les patients traités par le rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour que chez les patients sous placebo.

Données : Données d'efficacité et de tolérance de l'étude de phase III Einstein Extension

Population de l'étude : 1197 patients, poursuite du traitement et prévention des récidives d'évènements thromboemboliques veineux

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 6 ou 12 mois N = 602
.. Récidive d'ETEV (*) symptomatique : 8 (1,3 %)
. Posologie et durée du traitement / Placebo 6 ou 12 mois N = 594
.. Récidive d'ETEV (*) symptomatique : 42 (7,1 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 6 ou 12 mois N = 602
.. Récidive sous forme d'EP symptomatique : 2 (0,3 %)
. Posologie et durée du traitement / Placebo 6 ou 12 mois N = 594
.. Récidive sous forme d'EP symptomatique : 13 (2,2 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 6 ou 12 mois N = 602
.. Récidive de TVP symptomatique : 5 (0,8 %)
. Posologie et durée du traitement / Placebo 6 ou 12 mois N = 594
.. Récidive de TVP symptomatique : 31 (5,2 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 6 ou 12 mois N = 602
.. EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue : 1 (0,2 %)
. Posologie et durée du traitement / Placebo 6 ou 12 mois N = 594
.. EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue : 1 (0,2 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 6 ou 12 mois N = 602
.. Événements hémorragiques majeurs : 4 (0,7 %)
. Posologie et durée du traitement / Placebo 6 ou 12 mois N = 594
.. Événements hémorragiques majeurs : 0 (0,0 %)

. Posologie et durée du traitement / Rivaroxaban (a) 6 ou 12 mois N = 602
.. Saignements non majeurs cliniquement pertinents : 32 (5,4 %)
. Posologie et durée du traitement / Placebo 6 ou 12 mois N = 594
.. Saignements non majeurs cliniquement pertinents : 7 (1,2 %)

(a) Rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour
(*) p < 0,0001 (supériorité), hazard ratio : 0,185 (0,087 - 0,393)

Dans l'étude Einstein Choice (Cf. Données ci-dessous), les traitements par ce médicament à 20 mg et à 10 mg ont tous deux été supérieurs au traitement par 100 mg d'acide acétylsalicylique concernant le critère principal d'efficacité.
Le critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs) a donné des résultats similaires chez les patients traités par ce médicament à 20 mg et à 10 mg une fois par jour en comparaison au traitement par 100 mg d'acide acétylsalicylique.

Données : Données d'efficacité et de tolérance de l'étude de phase III Einstein Choice
Population de l'étude 3 396 patients, poursuite de la prévention des récidives d'événements thromboemboliques veineux

- Durée médiane du traitement [intervalle interquartile]
. 20 mg une fois par jour (N = 1 107) : 349 [189-362] jours
. 10 mg une fois par jour (N = 1 127) : 353 [190-362] jours
. AAS 100 mg une fois par jour (N = 1 131) : 350 [186-362] jours

- Récidive d'ETEV symptomatique
. 20 mg une fois par jour (N = 1 107) : 17 (1,5%)*
. 10 mg une fois par jour (N = 1 127) : 13 (1,2%)**
. AAS 100 mg une fois par jour (N = 1 131) : 50 (4,4%)

. Récidive sous forme d'EP symptomatique
.. 20 mg une fois par jour (N = 1 107) : 6 (0,5%)
.. 10 mg une fois par jour (N = 1 127) : 6 (0,5%)
.. AAS 100 mg une fois par jour (N = 1 131) : 19 (1,7%)

. Récidive sous forme de TVP symptomatique
.. 20 mg une fois par jour (N = 1 107) : 9 (0,8%)
.. 10 mg une fois par jour (N = 1 127) : 8 (0,7%)
.. AAS 100 mg une fois par jour (N = 1 131) : 30 (2,7%)

. EP ayant conduit au décès/dècès pour lequel une EP ne peut être exclue
.. 20 mg une fois par jour (N = 1 107) : 2 (0,2%)
.. 10 mg une fois par jour (N = 1 127) : 0
.. AAS 100 mg une fois par jour (N = 1 131) : 2 (0,2%)

- Récidive d'ETEV symptomatique, IDM, AVC ou embolie systémique hors SNC
. 20 mg une fois par jour (N = 1 107) : 19 (1,7%)
. 10 mg une fois par jour (N = 1 127) : 18 (1,6%)
. AAS 100 mg une fois par jour (N = 1 131) : 56 (5,0%)

- Événements hémorragiques majeurs
. 20 mg une fois par jour (N = 1 107) : 6 (0,5%)
. 10 mg une fois par jour (N = 1 127) : 5 (0,4%)
. AAS 100 mg une fois par jour (N = 1 131) : 3 (0,3%)

- Saignements non majeurs cliniquement pertinents
. 20 mg une fois par jour (N = 1 107) : 30 (2,7%)
. 10 mg une fois par jour (N = 1 127) : 22 (2,0%)
. AAS 100 mg une fois par jour (N = 1 131) : 20 (1,8%)

- Récidive d'ETEV symptomatique ou saignement majeur (bénéfice clinique net)
. 20 mg une fois par jour (N = 1 107) : 23 (2,1%) +
. 10 mg une fois par jour (N = 1 127) : 17 (1,5%) ++
. 100 mg une fois par jour (N = 1 131) : 53 (4,7%)

* p < 0,001(supériorité) rivaroxaban 20 mg une fois par jour versus AAS 100 mg une fois par jour ; HR = 0,34 (0,20 - 0,59)
** p < 0,001 (supériorité) rivaroxaban 10 mg une fois par jour versus AAS 100 mg une fois par jour ; HR = 0,26 (0,14 - 0,47) + 20 mg une fois par jour versus AAS 100 mg une fois par jour ; HR = 0,44 (0,27 - 0,71), p = 0,0009 (nominal)
++ 10 mg une fois par jour versus AAS 100 mg une fois par jour ; HR = 0,32 (0,18 - 0,55), p < 0,0001 (nominal)

En plus du programme de phase III EINSTEIN, une étude de cohorte prospective, ouverte, non interventionnelle (XALIA) a été conduite, avec adjudication centralisée des critères d'évaluation dont les récidives d'ETEV, les événements hémorragiques majeurs et les décès. Au total, 5 142 patients atteints de TVP en phase aiguë ont été inclus pour étudier la tolérance à long terme du rivaroxaban par rapport au traitement anticoagulant conventionnel dans des conditions réelles d'utilisation. Les taux des événements hémorragiques majeurs, de récidives d'ETEV et des décès toutes causes confondues observés avec le rivaroxaban ont été de 0,7%, 1,4% et 0,5% respectivement. Les caractéristiques des patients à l'inclusion étaient différentes notamment l'âge, la présence d'un cancer et d'insuffisance rénale. Une analyse ajustée selon un score de propension pré-spécifié a été utilisée pour ajuster les différences à l'inclusion, malgré cela, des facteurs de confusion résiduels sont susceptibles d'influencer les résultats. Les HRs ajustés comparant le rivaroxaban et le traitement conventionnel pour les événements hémorragiques majeurs, les récidives d'ETEV et les décès toutes causes confondues ont été de 0,77 (IC à 95% : 0,40 - 1,50), 0,91 (IC à 95% : 0,54 - 1,54) et 0,51 (IC à 95% : 0,24 - 1,07) respectivement.
Ces résultats en pratique clinique sont cohérents avec le profil de sécurité établi dans cette indication

Dans une étude post-autorisation, non interventionnelle, menée dans 4 pays chez plus de 40 000 patients sans antécédents de cancer, le rivaroxaban a été prescrit pour le traitement ou la prévention de la TVP et de l'EP. Les taux d'événements pour 100 patients-années pour les événements TEV/thromboemboliques symptomatiques / cliniquement apparents conduisant à une hospitalisation variaient de 0,64 (IC 95 % 0,40 - 0,97) au Royaume-Uni à 2,30 (IC 95 % 2,11 - 2,51) en Allemagne. Les hémorragies conduisant à une hospitalisation sont survenues à des taux d'événements pour 100 patients-années de 0,31 (IC 95 % 0,23 - 0,42) pour les hémorragies intracrâniennes, de 0,89 (IC 95 % 0,67 - 1,17) pour les hémorragies gastrointestinales, de 0,44 (IC 95 % 0,26 - 0,74) pour les hémorragies urogénitales et de 0,41 (IC 95 % 0,31 - 0,54) pour les autres hémorragies.

- Patients à haut risque d'événements thromboemboliques présentant un syndrome des antiphospholipides positif aux trois tests
Dans le cadre d'une étude sponsorisée, menée par un investigateur indépendant, multicentrique, randomisée en ouvert avec adjudication en aveugle des critères d'évaluation, le rivaroxaban a été comparé à la warfarine chez des patients présentant des antécédents de thrombose auxquels a été diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides et présentant un risque élevé d'événements thromboemboliques (patients triple-positifs à l'ensemble des 3 tests antiphospholipides: anticoagulant circulant lupique, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I). L'essai a été arrêté prématurément après la participation de 120 patients en raison d'un nombre excessif d'événements thromboemboliques survenus chez les patients du groupe rivaroxaban. Le suivi moyen était de 569 jours. 59 patients ont été randomisés pour recevoir du rivaroxaban 20 mg [15 mg pour les patients avec une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min] et 61, de la warfarine (INR 2.0- 3.0). Des événements thromboemboliques sont survenus chez 12 % des patients randomisés sous rivaroxaban (4 accidents ischémiques cérébraux et 3 infarctus du myocarde). Aucun événement n'a été signalé chez les patients randomisés sous warfarine. 4 patients (7 %) du groupe rivaroxaban et 2 patients (3 %) du groupe warfarine ont présenté des saignements majeurs.


* Population pédiatrique

L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la prévention des évènements thromboemboliques veineux. Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

* Absorption

Le rivaroxaban est rapidement absorbé et les concentrations maximales (Cmax) sont obtenues 2 à 4 heures après la prise du comprimé.

L'absorption orale du rivaroxaban est presque totale et sa biodisponibilité orale est élevée (80 à 100 %) pour le comprimé de 10 mg et le comprimé de 2,5 mg, qu'il soit pris au cours ou en dehors des repas. L'absorption d'aliments n'a pas d'effet sur l'AUC ou la Cmax du rivaroxaban pris à une dose de 10 mg et de 2,5 mg. Le rivaroxaban en comprimés de 2,5 mg et en comprimés de 10 mg peut être pris au cours ou en dehors des repas. Les propriétés pharmacocinétiques du rivaroxaban sont approximativement linéraires jusqu'à la dose de 15 mg environ par jour. À des doses plus élevées, l'absorption du rivaroxaban est limitée par sa dissolution, la biodisponiblité du rivaroxaban ainsi que son taux d'absorption diminuent avec l'augmentation de la dose. Ce phénomène est plus marqué à jeun qu'après une prise alimentaire. La variabilité des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban est modérée, avec une variabilité interindividuelle (CV %) comprise entre 30 % et 40 %, à l'exception du jour de l'intervention et du jour suivant où la variabilité est plus élevée (70 %).
L'absorption du rivaroxaban dépend de son site de libération dans le tractus gastro-intestinal. Par comparaison avec le comprimé, une diminution de 29 % et 56 % de l'ASC et de la Cmax a été rapportée lorsque le rivaroxaban sous forme de granulés est libéré dans la portion proximale de l'intestin grêle. L'exposition est d'avantage réduite lorsque le rivaroxaban est libéré dans la portion distale de l'intestin grêle ou dans le côlon ascendant. Par conséquent, l'administration du rivaroxaban en aval de l'estomac doit être évitée car elle peut entraîner une réduction de l'absorption du rivaroxaban et de l'exposition associée.
La biodisponibilité (ASC et Cmax) d'un comprimé entier de 20 mg de rivaroxaban et la biodisponibilité d'un comprimé écrasé, de même dosage, mélangé à de la compote de pommes et administré par voie orale ou mis en suspension dans de l'eau, puis administré au moyen d'une sonde gastrique et suivi d'un repas liquide, sont comparables.
Étant donné le profil pharmacocinétique prévisible de rivaroxaban et proportionnel à la dose, les données de biodisponibilité issues de cette étude peuvent probablement être extrapolées aux doses inférieures de rivaroxaban.


* Distribution

Le niveau de liaison avec les protéines plasmatiques chez l'homme est élevé, environ 92 % à 95 %, la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine sérique. Le volume de distribution est modéré : le Véq. est d'environ 50 litres.


* Biotransformation et élimination

Sur l'ensemble de la dose de rivaroxaban administrée, 2/3 environ subissent une dégradation par voie métabolique, la moitié étant ensuite éliminée par voie rénale et l'autre moitié par voie fécale. Le tiers restant de la dose administrée subit une excrétion rénale directe dans les urines sous forme inchangée, essentiellement par sécrétion rénale active.
La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, le CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. D'après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine-P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).
Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n'étant présent dans la circulation. Sa clairance systémique étant d'environ 10 l/h, le rivaroxaban peut être classé comme une substance à faible clairance. Après administration par voie intra-veineuse d'une dose de 1 mg, la demi-vie d'élimination est d'environ 4,5 heures. Après administration par voie orale, l'élimination est limitée par le taux d'absorption. L'élimination du rivaroxaban hors du plasma se fait avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez les personnes jeunes et avec une demi-vie terminale de 11 à 13 heures chez les personnes âgées.


* Populations particulières

- Sexe
Aucune différence cliniquement pertinente n'a été notée entre les hommes et les femmes quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

- Personnes âgées
Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés par rapport à des patients plus jeunes, avec une AUC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

- Poids
Les poids extrêmes (< 50 kg ou > 120 kg) n'ont eu qu'une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques en rivaroxaban (moins de 25 %). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

- Différences inter-ethniques
Aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n'a été relevée entre les populations caucasiennes, afro-américaines, hispaniques, japonaises ou chinoises en ce qui concerne les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rivaroxaban.

- Insuffisance hépatique
Chez les patients cirrhotiques atteints d'insuffisance hépatique légère (stade A de Child et Pugh), les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban observées étaient mineures (multiplication par 1,2 en moyenne de l'AUC du rivaroxaban), d'amplitude comparable à celles observées chez les sujets sains du groupe témoin. Chez les patients cirrhotiques atteints d'insuffisance hépatique modérée (stade B de Child et Pugh), l'AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée par 2,3, augmentation significative par rapport aux volontaires sains. L'AUC du produit non lié a été multipliée par 2,6. Ces patients ont également présenté une élimination réduite du rivaroxaban par voie rénale, tout comme les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.
L'inhibition de l'activité du facteur Xa a été augmentée d'un facteur 2,6 chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains ; l'allongement du TQ a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1). Les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ont été plus sensibles au rivaroxaban, avec pour conséquence une pente du rapport PK/PD plus marquée entre la concentration et le TQ.
Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris chez les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C (Cf. rubrique "Contre-indications").

- Insuffisance rénale
Il a été observée un lien entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d'insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 49 ml/min) ou sévère (ClCr de 15 à 29 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4 ; 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été plus marquées. En cas d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5 ; 1,9 et 2,0 par rapport aux volontaires sains ; l'allongement du TQ a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3 ; 2,2 et 2,4). Aucune donnée n'est disponible concernant les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min.
Étant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le produit n'est probablement pas dialysable.

L'utilisation du produit n'est pas recommandée chez les patients avec une clairance de la créatinine < 15 ml/min. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 15 à 29 ml/min (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").


* Données pharmacocinétiques chez les patients

Chez les patients ayant reçu du rivaroxaban en prévention des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) à la dose de 10 mg une fois par jour, la concentration moyenne géométrique (intervalle prédictif de 90 %) 2 à 4 h et environ 24 h après la dose (représentant approximativement les concentrations maximale et minimale durant l'intervalle entre les doses) a été respectivement de 101 microgrammes/l (7 - 273) et 14 microgrammes/l (4 - 51).


* Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique

Le rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) entre la concentration plasmatique du rivoxaban et plusieurs critères d'évaluation PD (inhibition du facteur Xa, TQ, TCA, Heptest) a été évalué après administration d'une large gamme de doses (de 5 à 30 mg deux fois par jour). Le rapport entre la concentration de rivaroxaban et l'activité du facteur Xa a été très bien décrit par un modèle Emax. En ce qui concerne le TQ, le modèle linéaire fournit généralement une meilleure description des données. La pente varie considérablement en fonction des thromboplastines utilisées. Par exemple, lorsque le réactif Néoplastine est utilisé, le TQ de référence est d'environ 13 s et la pente est approximativement de 3 à 4 s/(100 microgrammes/l). Les résultats des analyses PK/PD en Phase II et III sont cohérents avec les données établies chez les patients sains. Chez les patients, le facteur Xa et le TQ de référence sont influencés par l'intervention chirurgicale et montrent une différence dans la pente concentration-TQ entre le jour suivant l'opération et l'état d'équilibre.


* Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du médicament n'ont pas été établies dans l'indication de prévention primaire des ETEV chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration unique, de phototoxicité, de génotoxicité, de cancérogénèse, et de toxicité juvénile, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les effets observés au cours des études de toxicité en administration répétée étaient principalement dus à l'exacerbation de l'activité pharmacodynamique du rivaroxaban. Chez les rats, une augmentation des taux plasmatiques d'IgG et d'IgA ont été observés à des niveaux d'exposition cliniquement pertinents.

Chez le rat, aucun effet sur la fécondité des mâles ou des femelles n'a été observé. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction liée au mode d'action pharmacologique du rivaroxaban (complications hémorragiques, par ex.). Une toxicité embryo-foetale (fausse-couche post-implantatoire, retard/progression de l'ossification, tâches hépatiques multiples de couleur claire) et une incidence accrue des malformations courantes ainsi que des modifications placentaires ont été observées à des taux plasmatiques cliniquement pertinents. Lors de l'étude prénatale et postnatale chez le rat, une réduction de la viabilité de la descendance a été observée à des doses toxiques pour la mère.