* Mécanisme d'action

Ce médicament est un antagoniste/agoniste inverse très puissant, sélectif et actif par voie orale du récepteur H3 de l'histamine. En bloquant ces récepteurs, il renforce l'activité des neurones histaminergiques cérébraux, un système d'éveil majeur dont les projections s'étendent sur l'ensemble du cerveau. Ce médicament stimule indirectement la libération d'acétylcholine, de noradrénaline et de dopamine dans le cerveau. Cependant, contrairement aux psychostimulants tels que les amphétamines, ce médicament n'induit aucune libération de dopamine dans le complexe striatal, dont le noyau accumbens.


* Effets pharmacodynamiques

Ce médicament exerce de puissants effets d'éveil et améliore la vigilance, l'attention et l'apprentissage sans induire d'excitation locomotrice sur l'ensemble des modèles animaux testés. Sur un modèle murin expérimental de narcolepsie, Wakix a en outre fortement diminué les épisodes de narcolepsie, un équivalent aux crises de cataplexie observées chez l'Homme.

Lors de l'administration d'une dose unique chez des volontaires sains, les électroencéphalogrammes et le test du clignotement Flicker-Fusion ont montré de façon significative des effets d'éveil et procognitifs. Chez des patients narcoleptiques avec ou sans cataplexie, les mesures objectives de la capacité à maintenir l'état de veille ont montré que Wakix améliore le niveau et la durée de l'état d'éveil et de la vigilance diurne.


* Efficacité et sécurité clinique

Dans le but d'évaluer l'efficacité, deux études randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo et modafinil, avec adaptation flexible de la dose, ont été menées en groupes parallèles chez un total de 257 patients souffrant de narcolepsie avec ou sans cataplexie et présentant une somnolence diurne excessive.

La première étude pivotale (étude 1) a été menée chez 94 patients (31 traités par ce médicament, 30 par un placebo et 33 par modafinil). Le traitement par ce médicament a été instauré à 10 mg une fois par jour, et cette dose a été augmentée, selon l'efficacité et la tolérance, à 20 mg ou 40 mg une fois par jour par des intervalles d'une semaine. La dose de 40 mg une fois par jour a été atteinte chez la plupart des patients (60 %). Le critère principal était l'échelle de somnolence d'Epworth (Epworth Sleepiness Scale ; ESS), qui mesure la somnolence diurne excessive. Les résultats ont été significativement meilleurs dans le groupe pitolisant que dans le groupe placebo (p = 0,024), mais n'ont pas significativement différé de ceux observés dans le groupe traité par le modafinil. L'effet de maintien de l'état d'éveil a été établi avec une progressivité similaire pour les deux médicaments actifs.

Le pourcentage des répondeurs (ESS < ou 10) était de 13,3 % pour le placebo, de 45,2 % pour Wakix et de 45,5 % pour le modafinil. Parmi les 31 patients traités par ce médicament, 8 ont continué à recevoir une dose stable de 20 mg, et la modification de leur score ESS a été de -9,1 par rapport à l'état initial. Une réponse a été observée chez 62,5 % de ces patients.

Les deux tests objectifs de maintien de l'éveil et de l'attention, le MWT (Maintenance of Wakefulness Test ; Test de maintien de l'éveil) et le SART (Sustained Attention to Response Task ; Tâche de maintien de l'attention à une réponse), réalisés à l'inclusion dans l'étude et à la fin du traitement ont montré des améliorations statistiquement significatives du groupe pitolisant comparativement au placebo, sans différence significative par rapport au modafinil.
Comparativement au placebo, la fréquence des épisodes de cataplexie chez les patients présentant ce trouble a significativement diminué entre l'entrée dans l'étude et la fin du traitement sous pitolisant, mais pas sous comparateur (modafinil).

La seconde étude pivotale (étude 2) a été menée chez 165 patients (67 traités par Wakix, 33 par un placebo et 65 par le modafinil). Le plan de cette étude était similaire à celui de la première étude pivotale, à l'exception de la dose maximale de Wakix, qui était de 20 mg une fois par jour, et qui a été atteinte chez 75 % des patients. Le score ESS a significativement diminué de -2,19 (p = 0,030) sous Wakix comparativement au placebo, mais sans différence significative par rapport au modafinil. Le taux des répondeurs ESS a significativement différé entre les groupes placebo (43,8 %) et Wakix (68,2 %) (p = 0,008), et la différence observée entre Wakix et le modafinil n'a pas été significative (p = 0,306).

L'amélioration des scores aux deux tests objectifs de maintien de l'éveil et d'attention, MWT et SART, a été significative pour ce médicament par rapport au placebo, et non significative par rapport au modafinil. Un bon profil global de tolérance de ce médicament a été observé lors de ces deux études.


* Population pédiatrique

Il n'y a pas de données d'études réalisées avec ce médicament chez les enfants et adolescents âgés de 6 ans à moins de 18 ans souffrant de narcolepsie avec ou sans cataplexie (Cf. "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

L'exposition au pitolisant a été évaluée chez des volontaires sains lors d'études menées chez plus de 200 sujets qui ont reçu des doses de pitolisant par administration unique allant jusqu'à 216 mg et pendant des durées allant jusqu'à 28 jours.


* Absorption

Le pitolisant est rapidement absorbé, et sa concentration plasmatique atteint sa valeur maximale environ trois heures après l'administration.


* Distribution

Le pitolisant est fortement lié aux protéines sériques (> 90 %) et montre une distribution pratiquement égale entre les globules rouges et le plasma.


* Biotransformation

Le métabolisme du pitolisant chez l'homme est entièrement caractérisé. Les principaux métabolites non conjugués sont des dérivés hydroxylés dans plusieurs positions et des formes clivées de pitolisant conduisant à un métabolite acide carboxylique inactif majeur, présent dans l'urine et le sérum. Ils sont formés sous l'action des cytochromes CYP3A4 et CYP2D6. Plusieurs métabolites conjugués ont été identifiés, les principaux (inactifs) étant deux conjugués de glycine de métabolites acides du pitolisant et un conjugué glucuronide d'un métabolite cétone du pitolisant mono hydroxylé.

Sur des microsomes hépatiques, le pitolisant n'a pas significativement inhibé l'activité des cytochromes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 et CYP3A4 et des isoformes des uridine diphospho-glucuronosyl transférases UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 jusqu'à la concentration de 13,3 microM, qui est considérablement plus élevée que celle atteinte avec une dose thérapeutique. Le pitolisant inhibe le CYP2D6 avec une puissance modérée (CI50 = 2,6 microM).

Le pitolisant induit les cytochromes CYP3A4, CYP1A2 et CYP2B6 in vitro. Des interactions cliniquement pertinentes sont possibles avec les substrats des CYP3A4 et CYP2B6, et par extrapolation les substrats des UGT, CYP2C et glycoprotéine P (Cf. rubrique "Interactions").

Des études in vitro montrent que le pitolisant n'est ni un substrat ni un inhibiteur de la P-gp (glycoprotéine P) humaine et de la BCRP (protéine de résistance du cancer du sein). Le pitolisant n'est pas un substrat des OATP1B1 et OATP1B3. Le pitolisant n'est pas un inhibiteur important des OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, ou MATE2K à la concentration testée. Le pitolisant a montré une inhibition supérieure à 50 % envers l'OCT1 (transporteurs de cations organiques 1) à 1,33 microM, la concentration inhibitrice CI50 extrapolée du pitolisant est de 0,795 microM (Cf. rubrique "Interactions").


* Elimination

La demi-vie plasmatique du pitolisant est de 10 à 12 heures. Lors d'administrations répétées, l'état d'équilibre est atteint entre cinq et six jours, avec un doublement de la concentration sérique. La variabilité interindividuelle est relativement élevée, certains volontaires ont montré un profil d'exposition largement supérieur à la moyenne, sans problème de tolérance.

L'élimination est principalement urinaire (environ 63 %) sous la forme d'un métabolite inactif non conjugué (BP2.951) et d'un métabolite conjugué de glycine. 25 % de la dose sont excrétés dans l'air expiré et une petite fraction (< 3 %) est retrouvée dans les fèces, où la quantité de pitolisant ou de BP2.951 est négligeable.


* Linéarité/non-linéarité

Lorsque la dose de pitolisant est doublée de 27 à 54 mg, l'ASC0-infini augmente d'un facteur d'environ 2,3.


* Populations particulières

- Patients âgés
Les paramètres pharmacocinétiques du pitolisant ne sont pas modifiés entre des patients âgés de 68 à 80 ans et des patients plus jeunes (18 à 45 ans). Une légère variation de la cinétique sans pertinence clinique a été observée au-delà de 80 ans. Les données disponibles chez les patients âgés sont limitées. En conséquence, la posologie devra être ajustée en fonction du statut de la fonction rénale et hépatique (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Insuffisance rénale
Chez des patients insuffisants rénaux (stade 2 à 4 selon la classification internationale des maladies rénales chroniques, soit une clairance de la créatinine comprise entre 15 et 89 ml/min), il a été observé une augmentation d'un facteur de 2,5 de la Cmax et l'ASC sans aucun impact sur la demi-vie (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas significativement différents entre des patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et des volontaires sains. La Cmax et l'ASC ont augmenté d'un facteur d'environ 2,4 et la demi-vie a doublé chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). La pharmacocinétique du pitolisant après administration répétée chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique n'a pas encore été évaluée.

- Origine ethnique
L'effet de l'origine ethnique sur le métabolisme du pitolisant n'a pas été évalué.

- Métaboliseurs lents du CYP2D6
L'exposition au pitolisant était plus élevée chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 après une dose unique et à l'état d'équilibre. La Cmax et l'AUC(0-tau) étaient environ 2,7 fois et 3,2 fois plus grand au jour 1 et 2,1 fois et 2,4 fois au jour 7. La demi-vie sérique du pitolisant était plus longue chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 par rapport aux métaboliseurs normaux.

- Population pédiatrique
La pharmacocinétique du pitolisant à la dose de 18 mg chez les enfants âgés de 6 à moins de 18 ans atteints de narcolepsie a été étudiée dans un essai multicentrique à dose unique. Par comparaison à l'exposition chez les patients adultes, dans une analyse pharmacocinétique de population avec un modèle dépendant du poids corporel, l'exposition systémique au pitolisant à la dose de 18 mg estimée par la Cmax et l'ASC0-10h est environ 3 fois plus élevée chez les enfants de poids inférieur à 40 kg et 2 fois plus élevée chez les adolescents pesant plus de 40 kg, par rapport aux patients adultes. En conséquence, la titration de dose doit être initiée à la dose la plus faible de 4,5 mg et limitée à 18 mg chez les enfants pesant moins de 40 kg (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

Au bout d'un mois chez la souris, six mois chez le rat et neuf mois chez le singe, la dose sans effet indésirable observé (NOAEL) a été de respectivement 75, 30 et 12 mg/kg/jour p.o, procurant des marges de sécurité de respectivement 9, 1 et 0,4 comparativement à l'exposition au médicament à la dose thérapeutique chez l'homme. Chez le rat, des épisodes de convulsions transitoires réversibles sont survenus à Tmax et pourraient être imputables à un métabolite abondant chez cette espèce mais non chez l'homme. Chez le singe et aux plus fortes doses, des signes cliniques transitoires liés au système nerveux central, dont des vomissements, des tremblements et des convulsions ont été rapportés. Aux plus fortes doses, aucune modification histopathologique n'a été rapportée chez le singe, et les rats ont présenté des modifications histopathologiques limitées dans certains organes (foie, duodénum, thymus, glandes surrénales et poumons).

Le pitolisant ne présente aucun effet génotoxique ni cancérogène.

Un effet tératogène du pitolisant a été observé à des doses toxiques maternelles (marge de sécurité pour la tératogenèse < 1 chez le rat et le lapin). A fortes doses, le pitolisant a entrainé des anomalies morphologiques des spermatozoïdes et une diminution de la motilité, sans effet significatif sur les indices de fertilité chez les rats mâles ; le pitolisant a également entraîné une diminution du pourcentage d'embryons vivants et une augmentation des pertes post-implantatoires chez les rats femelles (marge de sécurité de 1). Le pitolisant a entraîné un retard de développement post-natal (marge de sécurité de 1).

Le pitolisant et/ou ses métabolites traversent la barrière placentaire et sont secrétés dans le lait maternel chez l'animal.

Les études de toxicité juvénile chez le rat ont indiqué que l'administration de fortes doses de pitolisant avait induit une mortalité liée à la dose et des épisodes de convulsions qui pourraient être attribuables à un métabolite abondant chez le rat mais non chez l'homme.

Le pitolisant bloque le canal hERG avec une CI50 dépassant les concentrations thérapeutiques et induit un faible allongement du QTc chez le chien.

Des études précliniques réalisées chez la souris, le singe et le rat ont évalué la dépendance et le potentiel addictogène. Cependant, aucune conclusion définitive ne peut être tirée des études de tolérance, dépendance et d'auto-administration.