* Mécanisme d'action
Ce médicament est un antagoniste/agoniste inverse très puissant, sélectif et actif par voie orale du récepteur H3 de l'histamine. En bloquant ces récepteurs, il renforce l'activité des neurones histaminergiques cérébraux, un système d'éveil majeur dont les projections s'étendent sur l'ensemble du cerveau. Ce médicament stimule indirectement la libération d'acétylcholine, de noradrénaline et de dopamine dans le cerveau. Cependant, contrairement aux psychostimulants tels que les amphétamines, ce médicament n'induit aucune libération de dopamine dans le complexe striatal, dont le noyau accumbens.
* Effets pharmacodynamiques
Ce médicament exerce de puissants effets d'éveil et améliore la vigilance, l'attention et l'apprentissage sans induire d'excitation locomotrice sur l'ensemble des modèles animaux testés. Sur un modèle murin expérimental de narcolepsie, Wakix a en outre fortement diminué les épisodes de narcolepsie, un équivalent aux crises de cataplexie observées chez l'Homme.
Lors de l'administration d'une dose unique chez des volontaires sains, les électroencéphalogrammes et le test du clignotement Flicker-Fusion ont montré de façon significative des effets d'éveil et procognitifs. Chez des patients narcoleptiques avec ou sans cataplexie, les mesures objectives de la capacité à maintenir l'état de veille ont montré que Wakix améliore le niveau et la durée de l'état d'éveil et de la vigilance diurne.
* Efficacité et sécurité clinique
Dans le but d'évaluer l'efficacité, deux études randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo et modafinil, avec adaptation flexible de la dose, ont été menées en groupes parallèles chez un total de 257 patients souffrant de narcolepsie avec ou sans cataplexie et présentant une somnolence diurne excessive.
La première étude pivotale (étude 1) a été menée chez 94 patients (31 traités par ce médicament, 30 par un placebo et 33 par modafinil). Le traitement par ce médicament a été instauré à 10 mg une fois par jour, et cette dose a été augmentée, selon l'efficacité et la tolérance, à 20 mg ou 40 mg une fois par jour par des intervalles d'une semaine. La dose de 40 mg une fois par jour a été atteinte chez la plupart des patients (60 %). Le critère principal était l'échelle de somnolence d'Epworth (Epworth Sleepiness Scale ; ESS), qui mesure la somnolence diurne excessive. Les résultats ont été significativement meilleurs dans le groupe pitolisant que dans le groupe placebo (p = 0,024), mais n'ont pas significativement différé de ceux observés dans le groupe traité par le modafinil. L'effet de maintien de l'état d'éveil a été établi avec une progressivité similaire pour les deux médicaments actifs.
Le pourcentage des répondeurs (ESS < ou 10) était de 13,3 % pour le placebo, de 45,2 % pour Wakix et de 45,5 % pour le modafinil. Parmi les 31 patients traités par ce médicament, 8 ont continué à recevoir une dose stable de 20 mg, et la modification de leur score ESS a été de -9,1 par rapport à l'état initial. Une réponse a été observée chez 62,5 % de ces patients.
Les deux tests objectifs de maintien de l'éveil et de l'attention, le MWT (Maintenance of Wakefulness Test ; Test de maintien de l'éveil) et le SART (Sustained Attention to Response Task ; Tâche de maintien de l'attention à une réponse), réalisés à l'inclusion dans l'étude et à la fin du traitement ont montré des améliorations statistiquement significatives du groupe pitolisant comparativement au placebo, sans différence significative par rapport au modafinil.
Comparativement au placebo, la fréquence des épisodes de cataplexie chez les patients présentant ce trouble a significativement diminué entre l'entrée dans l'étude et la fin du traitement sous pitolisant, mais pas sous comparateur (modafinil).
La seconde étude pivotale (étude 2) a été menée chez 165 patients (67 traités par Wakix, 33 par un placebo et 65 par le modafinil). Le plan de cette étude était similaire à celui de la première étude pivotale, à l'exception de la dose maximale de Wakix, qui était de 20 mg une fois par jour, et qui a été atteinte chez 75 % des patients. Le score ESS a significativement diminué de -2,19 (p = 0,030) sous Wakix comparativement au placebo, mais sans différence significative par rapport au modafinil. Le taux des répondeurs ESS a significativement différé entre les groupes placebo (43,8 %) et Wakix (68,2 %) (p = 0,008), et la différence observée entre Wakix et le modafinil n'a pas été significative (p = 0,306).
L'amélioration des scores aux deux tests objectifs de maintien de l'éveil et d'attention, MWT et SART, a été significative pour ce médicament par rapport au placebo, et non significative par rapport au modafinil. Un bon profil global de tolérance de ce médicament a été observé lors de ces deux études.
* Population pédiatrique
Il n'y a pas de données d'études réalisées avec ce médicament chez les enfants et adolescents âgés de 6 ans à moins de 18 ans souffrant de narcolepsie avec ou sans cataplexie (Cf. "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
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Cette monographie a été revue le : 13/08/2014
| Voie(s) d'administration : |
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| Forme(s) pharmaceutique(s) : |
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Comprimé pelliculé |
| Référence(s) bibliographique(s) : |
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Substance(s) active(s)
Excipient(s)
PELLICULAGE Excipient(s) |
| Précision(s) composition : |
| Un comprimé contient 20 mg de pitolisant sous forme de chlorhydrate. |
Référence(s) officielle(s) : Ampliation ATU 07/08/2014
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L'exposition au pitolisant a été évaluée chez des volontaires sains lors d'études menées chez plus de 200 sujets qui ont reçu des doses de pitolisant par administration unique allant jusqu'à 216 mg et pendant des durées allant jusqu'à 28 jours. * Absorption Le pitolisant est rapidement absorbé, et sa concentration plasmatique atteint sa valeur maximale environ trois heures après l'administration. * Distribution Le pitolisant est fortement lié aux protéines sériques (> 90 %) et montre une distribution pratiquement égale entre les globules rouges et le plasma. * Biotransformation Le métabolisme du pitolisant chez l'homme est entièrement caractérisé. Les principaux métabolites non conjugués sont des dérivés hydroxylés dans plusieurs positions et des formes clivées de pitolisant conduisant à un métabolite acide carboxylique inactif majeur, présent dans l'urine et le sérum. Ils sont formés sous l'action des cytochromes CYP3A4 et CYP2D6. Plusieurs métabolites conjugués ont été identifiés, les principaux (inactifs) étant deux conjugués de glycine de métabolites acides du pitolisant et un conjugué glucuronide d'un métabolite cétone du pitolisant mono hydroxylé. Sur des microsomes hépatiques, le pitolisant n'a pas significativement inhibé l'activité des cytochromes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 et CYP3A4 et des isoformes des uridine diphospho-glucuronosyl transférases UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 jusqu'à la concentration de 13,3 microM, qui est considérablement plus élevée que celle atteinte avec une dose thérapeutique. Le pitolisant inhibe le CYP2D6 avec une puissance modérée (CI50 = 2,6 microM). Le pitolisant induit les cytochromes CYP3A4, CYP1A2 et CYP2B6 in vitro. Des interactions cliniquement pertinentes sont possibles avec les substrats des CYP3A4 et CYP2B6, et par extrapolation les substrats des UGT, CYP2C et glycoprotéine P (Cf. rubrique "Interactions"). Des études in vitro montrent que le pitolisant n'est ni un substrat ni un inhibiteur de la P-gp (glycoprotéine P) humaine et de la BCRP (protéine de résistance du cancer du sein). Le pitolisant n'est pas un substrat des OATP1B1 et OATP1B3. Le pitolisant n'est pas un inhibiteur important des OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, ou MATE2K à la concentration testée. Le pitolisant a montré une inhibition supérieure à 50 % envers l'OCT1 (transporteurs de cations organiques 1) à 1,33 microM, la concentration inhibitrice CI50 extrapolée du pitolisant est de 0,795 microM (Cf. rubrique "Interactions"). * Elimination La demi-vie plasmatique du pitolisant est de 10 à 12 heures. Lors d'administrations répétées, l'état d'équilibre est atteint entre cinq et six jours, avec un doublement de la concentration sérique. La variabilité interindividuelle est relativement élevée, certains volontaires ont montré un profil d'exposition largement supérieur à la moyenne, sans problème de tolérance. L'élimination est principalement urinaire (environ 63 %) sous la forme d'un métabolite inactif non conjugué (BP2.951) et d'un métabolite conjugué de glycine. 25 % de la dose sont excrétés dans l'air expiré et une petite fraction (< 3 %) est retrouvée dans les fèces, où la quantité de pitolisant ou de BP2.951 est négligeable. * Linéarité/non-linéarité Lorsque la dose de pitolisant est doublée de 27 à 54 mg, l'ASC0-infini augmente d'un facteur d'environ 2,3. * Populations particulières - Patients âgés Les paramètres pharmacocinétiques du pitolisant ne sont pas modifiés entre des patients âgés de 68 à 80 ans et des patients plus jeunes (18 à 45 ans). Une légère variation de la cinétique sans pertinence clinique a été observée au-delà de 80 ans. Les données disponibles chez les patients âgés sont limitées. En conséquence, la posologie devra être ajustée en fonction du statut de la fonction rénale et hépatique (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). - Insuffisance rénale Chez des patients insuffisants rénaux (stade 2 à 4 selon la classification internationale des maladies rénales chroniques, soit une clairance de la créatinine comprise entre 15 et 89 ml/min), il a été observé une augmentation d'un facteur de 2,5 de la Cmax et l'ASC sans aucun impact sur la demi-vie (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). - Insuffisance hépatique Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas significativement différents entre des patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et des volontaires sains. La Cmax et l'ASC ont augmenté d'un facteur d'environ 2,4 et la demi-vie a doublé chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). La pharmacocinétique du pitolisant après administration répétée chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique n'a pas encore été évaluée. - Origine ethnique L'effet de l'origine ethnique sur le métabolisme du pitolisant n'a pas été évalué. - Métaboliseurs lents du CYP2D6 L'exposition au pitolisant était plus élevée chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 après une dose unique et à l'état d'équilibre. La Cmax et l'AUC(0-tau) étaient environ 2,7 fois et 3,2 fois plus grand au jour 1 et 2,1 fois et 2,4 fois au jour 7. La demi-vie sérique du pitolisant était plus longue chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 par rapport aux métaboliseurs normaux. - Population pédiatrique La pharmacocinétique du pitolisant à la dose de 18 mg chez les enfants âgés de 6 à moins de 18 ans atteints de narcolepsie a été étudiée dans un essai multicentrique à dose unique. Par comparaison à l'exposition chez les patients adultes, dans une analyse pharmacocinétique de population avec un modèle dépendant du poids corporel, l'exposition systémique au pitolisant à la dose de 18 mg estimée par la Cmax et l'ASC0-10h est environ 3 fois plus élevée chez les enfants de poids inférieur à 40 kg et 2 fois plus élevée chez les adolescents pesant plus de 40 kg, par rapport aux patients adultes. En conséquence, la titration de dose doit être initiée à la dose la plus faible de 4,5 mg et limitée à 18 mg chez les enfants pesant moins de 40 kg (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). |
Au bout d'un mois chez la souris, six mois chez le rat et neuf mois chez le singe, la dose sans effet indésirable observé (NOAEL) a été de respectivement 75, 30 et 12 mg/kg/jour p.o, procurant des marges de sécurité de respectivement 9, 1 et 0,4 comparativement à l'exposition au médicament à la dose thérapeutique chez l'homme. Chez le rat, des épisodes de convulsions transitoires réversibles sont survenus à Tmax et pourraient être imputables à un métabolite abondant chez cette espèce mais non chez l'homme. Chez le singe et aux plus fortes doses, des signes cliniques transitoires liés au système nerveux central, dont des vomissements, des tremblements et des convulsions ont été rapportés. Aux plus fortes doses, aucune modification histopathologique n'a été rapportée chez le singe, et les rats ont présenté des modifications histopathologiques limitées dans certains organes (foie, duodénum, thymus, glandes surrénales et poumons). Le pitolisant ne présente aucun effet génotoxique ni cancérogène. Un effet tératogène du pitolisant a été observé à des doses toxiques maternelles (marge de sécurité pour la tératogenèse < 1 chez le rat et le lapin). A fortes doses, le pitolisant a entrainé des anomalies morphologiques des spermatozoïdes et une diminution de la motilité, sans effet significatif sur les indices de fertilité chez les rats mâles ; le pitolisant a également entraîné une diminution du pourcentage d'embryons vivants et une augmentation des pertes post-implantatoires chez les rats femelles (marge de sécurité de 1). Le pitolisant a entraîné un retard de développement post-natal (marge de sécurité de 1). Le pitolisant et/ou ses métabolites traversent la barrière placentaire et sont secrétés dans le lait maternel chez l'animal. Les études de toxicité juvénile chez le rat ont indiqué que l'administration de fortes doses de pitolisant avait induit une mortalité liée à la dose et des épisodes de convulsions qui pourraient être attribuables à un métabolite abondant chez le rat mais non chez l'homme. Le pitolisant bloque le canal hERG avec une CI50 dépassant les concentrations thérapeutiques et induit un faible allongement du QTc chez le chien. Des études précliniques réalisées chez la souris, le singe et le rat ont évalué la dépendance et le potentiel addictogène. Cependant, aucune conclusion définitive ne peut être tirée des études de tolérance, dépendance et d'auto-administration. |
~ Pitolisant chlorhydrate 20 mg comprimé nsfp
Attention : il n'existe plus de médicament commercialisé correspondant à ce médicament virtuel.
Ce médicament dispose d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) et ne peut donc pas être prescrit en dénomination commune.
| Spécialité(s) génériques Thériaque | Type | Prix |
|---|---|---|
| WAKIX 20MG CPR NSFP | ||
| Comparer prix |
| Groupe générique(s) : Néant |
| Spécialité(s) générique(s) ansm et date(s) d'application : Néant |
Avis de la Commission de la Transparence de la HAS
Recommandations et protocoles thérapeutiques ansm, HAS, INCa
| MODIF PICTOGRAMME CONDUCTEUR 2017 | |
| WAKIX SYNTHESE D'AVIS 2016 | |
| AUTORISATION TEMPORAIRE D'UTILISATION | |
| WAKIX PUT 2014 |
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* Conditions de prescription et de délivrance Médicament soumis à prescription hospitalière. * Arrêté du 10 novembre 2015 portant classement sur les listes des substances vénéneuses Est classé sur la liste I des substances vénéneuses le produit suivant sous toutes ses formes : - pitolisant. (JO du 13/11/2015) * Rétrocession - Arrêté du 10 mai 2021 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 19/05/2021) : radiation - Arrêté du 20 août 2014 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 29/08/2014). * ATU Sont soumises à ATU, toutes les utilisations réalisées en dehors du cadre des essais cliniques, de spécialité pharmaceutique sans AMM en France, qu'ils bénéficient ou non d'une AMM à l'étranger. Les poursuites de traitement en fin d'essai clinique doivent faire l'objet d'un amendement au protocole initial et ne relèvent généralement pas d'ATU. L'utilisation d'un médicament dans une indication autre que celle de son AMM relève de la responsabilité du prescripteur et ne peut faire l'objet d'ATU. En raison de leur statut sans AMM, les médicaments bénéficiant d'ATU ne sont pas disponibles en officine et ne peuvent être dispensés que par les pharmacies d'établissement de santé. Leur prescription peut être restreinte à une catégorie de prescripteurs. |
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| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 07/08/2014 | |
| Code UCD13 : | 3400894027928 |
| Code UCD7 : | 9402792 |
| Code identifiant spécialité : | Non renseigné |
| Laboratoire(s) titulaire(s) ATU: |
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| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 07/08/2014 | |
| Laboratoire(s) exploitant(s) : |
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| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 07/08/2014 | |
Présentation N° 1 (NSFP) :
| Code CIP13 | 3400958935572 |
| Code CIP7 | 5893557 |
| Commercialisation | Supprimé le 06/06/2016 |
| Agrément collectivités/date JO | Non |
| Présentation réservée à l'hôpital | Oui |
| Dose totale contenue dans l'unité commune de dispensation (UCD) |
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| Conditionnement primaire | 1 FLACON(S) (1) |
| Nb unités de prise par conditionnement primaire | 30 COMPRIME(S) par FLACON(S) |
| Matériau(x) |
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| Caractéristique(s) du conditionnement primaire |
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* Nature et contenu de l'emballage extérieur |
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| Présentation unitaire | NON |
| Référence(s) bibliographique(s) | |
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| Conditions de délivrance |
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| Référence(s) officielle(s): Journal Officiel 13/11/2015 | |
| Statut de la présentation |
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Le pitolisant est désigné comme médicament orphelin depuis le 10/07/2007 pour l'indication orpheline : narcolepsie (EU/3/07/459). |
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| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 07/08/2014 | |
| 1. Prix en officine ville | |
| Prix de cette présentation (CIP)/date JO | non concerné |
| Tarif forfaitaire de responsabilité/date JO (génériques) | Non concerné |
| 2. Prix à l'hôpital (Pharmacie à usage intérieur) | |
| Prix de vente aux établissements de santé par UCD/date JO (rétrocession - vente au public) | Non concerné |
| Tarif de responsabilité par UCD (tarification à l'activité) | Non concerné |
| 1. Ville | |
| Taux de remboursement |
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| 2. Hôpital (Rétrocession - vente au public) | |
| Taux de remboursement |
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| Statut(s) du remboursement |
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| SMR spécifique de cette présentation | NON |
| Modalité(s) de dispensation |
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* Rétrocession |
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Présentation N° 2 (NSFP) :
| Code CIP13 | 3400959081124 |
| Code CIP7 | 5908112 |
| Commercialisation | Supprimé le 15/09/2014 |
| Agrément collectivités/date JO | Non |
| Présentation réservée à l'hôpital | Oui |
| Dose totale contenue dans l'unité commune de dispensation (UCD) |
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| Conditionnement primaire | 1 FLACON(S) (1) |
| Nb unités de prise par conditionnement primaire | 30 COMPRIME(S) par FLACON(S) |
| Présentation unitaire | NON |
| Référence(s) bibliographique(s) | |
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| Conditions de délivrance |
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| Référence(s) officielle(s): Journal Officiel 13/11/2015 | |
| Statut de la présentation |
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Le pitolisant est désigné comme médicament orphelin depuis le 10/07/2007 pour l'indication orpheline : narcolepsie (EU/3/07/459). |
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| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 07/08/2014 | |
| 1. Prix en officine ville | |
| Prix de cette présentation (CIP)/date JO | non concerné |
| Tarif forfaitaire de responsabilité/date JO (génériques) | Non concerné |
| 2. Prix à l'hôpital (Pharmacie à usage intérieur) | |
| Prix de vente aux établissements de santé par UCD/date JO (rétrocession - vente au public) | Non concerné |
| Tarif de responsabilité par UCD (tarification à l'activité) | Non concerné |
| 1. Ville | |
| Taux de remboursement |
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| 2. Hôpital (Rétrocession - vente au public) | |
| Taux de remboursement |
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| Statut(s) du remboursement |
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| SMR spécifique de cette présentation | NON |
| Modalité(s) de dispensation |
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* Rétrocession |
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| Durée(s) et condition(s) de conservation |
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* Durée de conservation |
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| Référence(s) officielles(s) : Ampliation ATU 07/08/2014 | |
| Durée(s) et condition(s) de conservation |
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| Référence(s) officielles(s) : Ampliation ATU 07/08/2014 | |
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Ce médicament est indiqué pour le traitement de la narcolepsie avec ou sans cataplexie chez l'adulte en cas d'echec, intolérance ou contre-indications aux thérapeutiques actuellement disponibles. |
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| Référence(s) officielle(s) | Ampliation ATU 07/08/2014 |
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| CIM10 |
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| Maladie rare | Oui - Lien Orphanet : Narcolepsie sans cataplexie ; Narcolepsie-cataplexie | ||
| Narcolepsie - cataplexie | |||
| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie INITIALE | |
| Dose | 5 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 1 /JOUR |
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| Durée de traitement min | 1 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE |
| Posologie ENTRETIEN | |
| Dose | de 5 MG/PRISE à 20 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 1 /JOUR |
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| Durée de traitement |
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| Posologie MAXIMALE | |
| Dose | 40 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 1 /JOUR |
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| Durée de traitement |
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| Adaptation posologique |
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| Surveillance |
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| Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge des troubles du sommeil. * Posologie La dose quotidienne recommandée est de 20 mg. La dose quotidienne totale doit être administrée en une seule prise le matin au cours du petit-déjeuner et avant midi. La dose thérapeutique optimale doit être atteinte par palier, en fonction de l'effet thérapeutique et de la tolérance. Au cours des essais cliniques, le schéma thérapeutique utilisé était le suivant, mais peut être adapté en fonction du patient : - 1ère semaine : posologie initiale de 5 mg soit 1/4 de comprimé par jour. - 2ème semaine : si l'effet thérapeutique est insuffisant et en absence d'effets indésirables gênants liés au produit, la posologie peut être augmentée à 10 mg soit 1/2 comprimé par jour. - 3ème semaine : si l'effet thérapeutique est insuffisant et en absence d'effets indésirables gênants liés au produit, la posologie peut être augmentée à 20 mg soit 1 comprimé par jour. La dose peut être diminuée à 5 mg par jour ou augmentée jusqu'à 40 mg selon l'évaluation par le médecin de la réponse du patient au traitement. * Populations particulières - Patients âgés Il n'y a aucune recommandation posologique spéciale pour les sujets âgés présentant une fonction rénale normale. Cependant, en raison d'une éventuelle diminution de la fonction rénale chez les patients âgés, des adaptations de la dose peuvent être nécessaires selon le statut de leur fonction rénale (voir Insuffisance rénale). - Population pédiatrique L'innocuité et l'efficacité de ce médicament n'ont pas encore été établies chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie INITIALE | |
| Dose | 10 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 1 /JOUR |
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| Durée de traitement min | 1 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE |
| Posologie ENTRETIEN | |
| Dose | de 5 MG/PRISE à 20 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 1 /JOUR |
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| Durée de traitement |
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| Posologie MAXIMALE | |
| Dose | 20 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 1 /JOUR |
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| Durée de traitement |
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| Adaptation posologique |
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| Surveillance |
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| Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge des troubles du sommeil. * Populations particulières - Patients âgés Il n'y a aucune recommandation posologique spéciale pour les sujets âgés présentant une fonction rénale normale. Cependant, en raison d'une éventuelle diminution de la fonction rénale chez les patients âgés, des adaptations de la dose peuvent être nécessaires selon le statut de leur fonction rénale (voir Insuffisance rénale ci-dessous). - Insuffisance rénale Le traitement doit être instauré à la dose de 10 mg par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à 89 ml/min/1,73 m2). Une semaine après l'instauration du traitement, la dose quotidienne peut être diminuée à 5 mg par jour ou augmentée sans excéder une dose maximale de 20 mg (Cf. "Pharmacocinétique"). - Population pédiatrique L'innocuité et l'efficacité de ce médicament n'ont pas encore été établies chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie INITIALE | |
| Dose | 5 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 1 /JOUR |
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| Durée de traitement min | 1 SEMAINE(S) ADAPTER SELON RAPPORT BENEFICE/RISQUE |
| Posologie ENTRETIEN | |
| Dose | de 5 MG/PRISE à 20 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 1 /JOUR |
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| Durée de traitement |
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| Posologie MAXIMALE | |
| Dose | 20 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 1 /JOUR |
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| Durée de traitement |
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| Adaptation posologique |
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| Surveillance |
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| Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge des troubles du sommeil. * Populations particulières - Patients âgés Il n'y a aucune recommandation posologique spéciale pour les sujets âgés présentant une fonction rénale normale. Cependant, en raison d'une éventuelle diminution de la fonction rénale chez les patients âgés, des adaptations de la dose peuvent être nécessaires selon le statut de leur fonction rénale (voir Insuffisance rénale ci-dessous). - Insuffisance hépatique Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), il est recommandé d'instaurer le traitement à la dose de 5 mg par jour. Deux semaines après l'instauration du traitement, la dose quotidienne peut être augmentée sans excéder une dose maximale de 20 mg (Cf. "Pharmacocinétique"). - Population pédiatrique L'innocuité et l'efficacité de ce médicament n'ont pas encore été établies chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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Recommandation(s) |
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* Précautions particulières d'élimination et de manipulation Pas d'exigences particulières. * Incompatibilités Sans objet. |
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| Voie(s) d'administration |
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| Modalité(s) |
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* Mode d'administration Ce médicament doit être pris par voie orale le matin durant le petit-déjeuner. Pour sa division en quatre doses égales, le comprimé doit être placé sur une surface plate, la face comportant les barres de cassure doit être orientée vers le haut. Le patient doit appliquer une pression avec son pouce sur le centre du comprimé afin de le sectionner, et prendre le nombre approprié de quarts correspondant à la dose recommandée. Les quarts de comprimé non utilisés doivent être conservés dans le flacon et pris les jours suivants. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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- Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
Commentaires du RCP
Autres sources d'information
| Terrain N° 1 | HYPERSENSIBILITE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 2 | INSUFFISANCE HEPATIQUE
|
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 3 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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L'association du pitolisant avec les substrats du CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite doit être évitée (Cf. rubrique "Interactions"). |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 4 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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Le pitolisant peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace doit être utilisée si la patiente utilise des contraceptifs hormonaux |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 5 | ENFANT
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 6 | NOURRISSON |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 7 | NOUVEAU-NE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 8 | FEMME EN AGE DE PROCREER
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| Niveau(x) |
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Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins jusqu'à 21 jours après l'arrêt du traitement (...) L'association du pitolisant avec les contraceptifs oraux devra être évitée et une autre méthode de contraception fiable sera utilisée. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 9 | GROSSESSE |
| Niveau(x) |
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Le pitolisant ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel est supérieur aux risques pour le fœtus. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 10 | ALLAITEMENT |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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Commentaires du RCP
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients - Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). - Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 15 ml/min/1,73 m2). |
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| Référence(s) officielle(s) | Ampliation ATU 07/08/2014 |
Autres sources d'information
| Terrain N° 11 | HYPERSENSIBILITE
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| Niveau(x) |
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| Ce médicament est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à la classe des antihistaminiques. | |
| CIM 10 |
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- Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
- Commentaires du RCP :
| Terrain N° 1 | TROUBLE PSYCHIATRIQUE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 2 | TROUBLE NEUROLOGIQUE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 3 | ANXIETE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 4 | DEPRESSION
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 5 | TENDANCE SUICIDAIRE / SUICIDE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 6 | INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 7 | INSUFFISANCE HEPATIQUE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 8 | ATTEINTE GASTROINTESTINALE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 9 | GASTRITE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 10 | REFLUX GASTRO-OESOPHAGIEN |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 11 | OESOPHAGITE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 12 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 13 | OBESITE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 14 | ANOREXIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 15 | ATTEINTE CARDIOVASCULAIRE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 16 | ARYTHMIE CARDIAQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 17 | HYPERTENSION ARTERIELLE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 18 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 19 | EPILEPSIE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 20 | CONVULSIONS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 21 | FEMME EN AGE DE PROCREER
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 22 | QUEL QUE SOIT LE TERRAIN |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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- Commentaires du RCP :
- Affections psychiatriques Ce médicament doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques ou neurologiques tels qu'une anxiété sévère ou une dépression sévère avec idées suicidaires. Une surveillance accrue est requise chez ces patients. - Insuffisance rénale ou hépatique Ce médicament doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique modérée, et la posologie doit être adaptée conformément à la rubrique "Posologie". - Troubles cardiaques Ce médicament doit être administré avec précaution chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire sévère comme par exemple infarctus du myocarde récent, angor, hypertension artérielle ou arythmie (au cours des 6 mois précédents), QTc (Bazett) > 450 ms, antécédents d'hypertrophie ventriculaire gauche ou prolapsus mitral). - Abus, utilisation non conforme, détournement Aucun signe d'accoutumance, d'addiction ou d'abus n'a été rapporté lors des études précliniques et cliniques. |
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| Référence(s) officielle(s) | Ampliation ATU 07/08/2014 |
| + Antidépresseurs Les antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques (par exemple imipramine, clomipramine ou mirtazapine) peuvent modifier l'efficacité du pitolisant car ils possèdent des propriétés antagonistes du récepteur de l'histamine H1 et peuvent annuler l'effet de l'histamine endogène libérée dans le cerveau sous l'effet du traitement par le pitolisant. + Antihistaminiques Les antihistaminiques (antagonistes du récepteur H1) qui traversent la barrière hémato-encéphalique (par exemple maléate de phéniramine, chlorphéniramine, diphenhydramine, prométhazine, mépyramine et doxylamine) peuvent altérer l'efficacité du pitolisant. + Médicaments allongeant l'intervalle QT ou connus pour augmenter le risque de troubles de la repolarisation L'association avec le pitolisant doit être faite sous une surveillance étroite (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). * Interactions pharmacocinétiques + Médicaments affectant le métabolisme du pitolisant - Inducteurs d'enzyme L'administration concomitante de doses répétées de rifampicine diminue de manière significative la Cmax moyenne et l'ASC (aire sous la courbe) du pitolisant d'environ 39 % et 50 %, respectivement. Par conséquent, l'administration concomitante de pitolisant avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple rifampicine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) doit être faite avec prudence. Le millepertuis (Hypericum perforatum) ayant un effet inducteur puissant du CYP3A4, il convient d'être prudent lorsqu'il est associé au pitolisant. Une surveillance clinique doit être mise en place lorsque les deux substances actives sont associées avec éventuellement un ajustement de la posologie pendant l'association et une semaine après le traitement par l'inducteur. Dans une étude clinique à doses répétées, l'association du pitolisant avec le probenecid a diminué l'AUC du pitolisant d'environ 34%. - Inhibiteurs du cytochrome CYP2D6 La co-administration du pitolisant avec la paroxétine augmente de manière significative la Cmax moyenne et l'ASC0-72h du pitolisant d'environ 47 % et 105 %, respectivement. Compte tenu du doublement de l'exposition au pitolisant, son administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple paroxétine, fluoxétine, venlafaxine, duloxétine, bupropion, quinidine, terbinafine, cinacalcet) doit être faite avec prudence. Un ajustement de la posologie pendant l'association pourra éventuellement être envisagé. + Médicaments dont le métabolisme peut être affecté par le pitolisant - Substrats des CYP3A4 et CYP2B6 Selon les données in vitro, le pitolisant et ses principaux métabolites peuvent induire les cytochromes CYP3A4 et CYP2B6 aux concentrations thérapeutiques, et par extrapolation les CYP2C, UGTs et glycoprotéines P. Aucune donnée clinique sur l'ampleur de cette interaction n'est disponible. Par conséquent, l'association du pitolisant avec des médicaments substrats du CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite (par exemple, immunosuppresseurs, docétaxel, inhibiteurs de kinases, cisapride, pimozide, halofantrine) doit être évitée (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). La prudence est de rigueur lors de l'association avec d'autres substrats du CYP3A4, du CYP2B6 (par exemple éfavirenz, bupropion), CYP2C (par exemple répaglinide, phénytoïne, warfarine), glycoprotéines P (par exemple dabigatran, digoxine) et UGT (par exemple morphine, paracétamol, irinotécan) et une surveillance clinique de leur efficacité sera mise en place. L'association du pitolisant avec les contraceptifs oraux devra être évitée et une autre méthode de contraception fiable sera utilisée. - Substrats de l'OCT1 Le pitolisant a montré une inhibition supérieure à 50 % envers l'OCT1 (transporteurs de cations organiques 1) à 1,33 microM, la concentration inhibitrice CI50 extrapolée du pitolisant est de 0,795 microM. Même si la pertinence clinique de cet effet n'est pas démontrée, la prudence est recommandée lorsque le pitolisant est administré avec un substrat de l'OCT1 (par exemple, metformine (biguanides)) (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). L'association du pitolisant avec le modafinil et l'oxybate de sodium, les traitements usuels de la narcolepsie, a été évaluée chez des volontaires sains, aux doses thérapeutiques. Aucune interaction médicamenteuse pharmacocinétique cliniquement significative n'a été mise en évidence soit avec le modafinil ou avec l'oxybate de sodium. - Population pédiatrique Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte. |
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Effet spécialité |
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| Niveau(x) de risque |
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* Grossesse Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation du pitolisant chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction, y compris une tératogénicité. Chez le rat, le pitolisant et/ou ses métabolites traversent la barrière placentaire (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Le pitolisant ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel est supérieur aux risques pour le foetus. |
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| Recommandations |
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* Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins jusqu'à 21 jours après l'arrêt du traitement (sur la base de la demi-vie du pitolisant et de ses métabolites). Le pitolisant peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace doit être utilisée si la femme utilise des contraceptifs hormonaux (Cf. rubrique "Interactions"). * Fertilité Une étude sur des animaux a montré des effets sur les paramètres du sperme, sans impact significatif sur la reproduction chez les mâles et une diminution du pourcentage de foetus vivants chez les femelles traitées (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). |
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| Passage dans le lait | Pas d'information |
| Fixation protéique | Pas d'information |
| Rapport concentration lait/plasma maternels | Pas d'information |
| Concentration dans 100 ml de lait maternel | Pas d'information |
| Recommandations |
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* Allaitement Une étude animale a montré que le pitolisant et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. Par conséquent, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement avec le pitolisant (Cf. rubrique "Contre-indications"). |
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| Référence(s) officielle(s): | Ampliation ATU 07/08/2014 |
| Recommandations |
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Le pitolisant a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients présentant une somnolence anormale recevant du pitolisant doivent être avertis que leur niveau de veille peut ne pas redevenir normal. Chez les patients présentant une somnolence excessive, y compris les patients prenant du pitolisant, il convient de réévaluer périodiquement le niveau de somnolence et le cas échéant, de recommander aux patients d'éviter de conduire ou d'effectuer d'autres activités potentiellement dangereuses. |
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Les effets indésirables de la base Theriaque incluent d'une part les effets
indésirables du RCP de la spécialité consultée, d'autre part une compilation
bibliographique des effets indésirables des médicaments appartenant à la même
classe thérapeutique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance.
Site internet: www.ansm.sante.fr.
- Effets indésirables cliniques
- Effets indésirables paracliniques
- Effets indésirables paracliniques
| TROUBLES MUSCULO-SQUELETTIQUES |
| TROUBLES HEPATO-BILIAIRES |
| TROUBLES METABOLISME ET NUTRITION |
| TROUBLES CARDIO-VASCULAIRES |
- Effets indésirables cliniques
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