Classe pharmacothérapeutique : Cytokines, Code ATC : L03AA02

Ce médicament est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.

Le G-CSF humain est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des polynucléaires neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse. Ce médicament, contenant du r-metHuG-CSF (filgrastim), entraîne une augmentation marquée du nombre des polynucléaires neutrophiles circulants et une augmentation mineure des monocytes dans les 24 heures. Chez certains patients atteints de NCS, le filgrastim peut aussi induire une faible augmentation du nombre des éosinophiles et des basophiles circulants par rapport aux valeurs initiales ; certains de ces patients peuvent déjà présenter une éosinophilie ou une basophilie avant le traitement. Aux posologies recommandées, l'augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles est dose-dépendante. Les polynucléaires neutrophiles produits en réponse au filgrastim possèdent des fonctions normales ou activées, comme le démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Après arrêt du traitement par le filgrastim, le nombre de polynucléaires neutrophiles circulants diminue de 50% en 1 à 2 jours et se normalise dans un délai de 1 à 7 jours.

L'utilisation du filgrastim chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée de la neutropénie et de la neutropénie fébrile. Le traitement par le filgrastim réduit significativement les durées des neutropénies fébriles, de l'utilisation d'antibiotiques et de l'hospitalisation, après chimiothérapie d'induction pour une leucémie aiguë myéloïde ou après chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle osseuse. L'incidence de la fièvre et des infections documentées n'a pas été réduite dans ces conditions. La durée de la fièvre n'a pas été réduite chez les patients sous chimiothérapie myélosuppressive suivie d'une greffe de moelle osseuse.

L'administration du filgrastim soit isolément, soit après une chimiothérapie entraîne un passage de cellules souches progénitrices de la moelle vers le sang circulant. Ces CSP autologues peuvent être recueillies par cytaphérèse et réinjectées après une cure de chimiothérapie à forte dose, soit à la place, soit en association avec une greffe de moelle osseuse. La perfusion de CSP accélère l'hématopoïèse en réduisant le risque de complications hémorragiques et le besoin de transfusion plaquettaire.

Les receveurs de CSP allogéniques, obtenues après mobilisation par le filgrastim, ont une reconstitution hématologique significativement plus rapide conduisant à un délai significativement plus court de récupération plaquettaire, non soutenue par transfusion plaquettaire, comparé à ceux recevant une greffe de moelle osseuse allogénique.

Une étude rétrospective européenne évaluant l'utilisation de G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse chez des patients atteints de leucémie aiguë a suggéré un risque accru de réaction du greffon contre l'hôte (RGCH), de mortalité associée au traitement (MAT) ainsi que de mortalité, lorsque le G-CSF était administré. Dans une autre étude internationale rétrospective, conduite chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë et de leucémie myéloïde chronique, aucun effet sur le risque de RGCH, MAT et mortalité n'a été observé. Une méta-analyse d'études portant sur des greffes allogéniques, incluant les résultats de 9 études prospectives randomisées, 8 études rétrospectives et 1 étude cas-témoins, n'a détecté aucun effet sur le risque de RGCH aiguë, de RGCH chronique ou de mortalité précoce associée au traitement.

-> Risque relatif (IC 95%) de RGCH et de MAT à la suite d'un traitement par G-CSF après greffe de moelle osseuse

- Méta-analyse (2003)
. Période de l'étude : 1986-2001 (a)
. N : 1198
. RGCH de grade aigu II-IV : 1,08 (0,87 ; 1,33)
. RGCH chronique : 1,02 (0,82 ; 1,26)
. MAT : 0,70 (0,38 ; 1,31)

- Etude retrospective européenne (2004)
. Période de l'étude : 1992-2002 (b)
. N : 1789
. RGCH de grade aigu II-IV : 1,33 (1,08 ; 1,64)
. RGCH chronique : 1,29 (1,02 ; 1,61)
. MAT : 1,73 (1,30 ; 2,32)

- Etude retrospective internationale (2006)
. Période de l'étude : 1995-2000 (b)
. N : 2110
. RGCH de grade aigu II-IV : 1,11 (0,86 ; 1,42)
. RGCH chronique : 1,10 (0,86 ; 1,39)
. MAT : 1,26 (0,95 ; 1,67)

(a) L'analyse comprend des études impliquant des greffes de moelle osseuse au cours de cette période ; dans certaines études, du GM-CSF a été utilisé.
(b) L'analyse comprend des patients ayant reçu une greffe de moelle osseuse au cours de cette période.


* Utilisation du filgrastim pour la mobilisation de CSP chez les donneurs sains en vue d'une allogreffe de CSP

Chez les donneurs sains, la dose de 10 microgrammes/kg/jour administrée par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs permet de collecter, chez la majorité des donneurs, > ou = 4 x 10 puissance 6 cellules CD34+/kg de poids corporel du receveur après deux cytaphérèses.

L'utilisation du filgrastim chez des patients, enfants ou adultes, atteints de NCS (neutropénie congénitale sévère, neutropénie cyclique et neutropénie idiopathique) induit une augmentation prolongée du nombre absolu des polynucléaires neutrophiles dans la circulation périphérique et une réduction du risque infectieux et de ses conséquences.

L'utilisation du filgrastim chez des patients infectés par le VIH maintient un taux normal de polynucléaires neutrophiles rendant possible l'administration, aux doses prévues, des médicaments antiviraux et/ou autres médicaments myélosuppresseurs. Chez les patients infectés par le VIH ayant reçu du filgrastim, aucune augmentation de la réplication du VIH n'a été mise en évidence.

Comme pour d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines.

Une étude croisée, randomisée, avec comparateur, à dose unique, en ouvert menée chez 46 volontaires sains a montré que le profil pharmacocinétique de ce médicament était comparable à celui du produit de référence après administration par voie sous-cutanée et intraveineuse. Une autre étude croisée, randomisée, avec comparateur, à doses multiples, en double aveugle menée chez 50 volontaires sains a montré que le profil pharmacocinétique de ce médicament était comparable à celui du produit de référence après administration par voie sous-cutanée.

La clairance du filgrastim a permis de suivre les paramètres pharmacocinétiques de premier ordre après une administration par voie intraveineuse et sous-cutanée. La demi-vie d'élimination sérique est d'environ 3,5 heures avec une clairance moyenne de 0,6 ml/min/kg. Après administration de filgrastim en perfusion continue pendant une durée pouvant aller jusqu'à 28 jours chez des patients en phase de récupération suite à une greffe de moelle osseuse autologue, aucun signe d'accumulation du médicament n'a été observé et les demi-vies d'élimination ont été comparables. Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose et la concentration sérique du filgrastim, que le produit soit administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Suite à l'administration sous-cutanée des doses recommandées, la concentration sérique s'est maintenue au-dessus de 10 ng/ml pendant 8 à 16 heures. Le volume de distribution dans le sang est d'environ 150 ml/kg.

Le filgrastim a été testé dans des études de toxicité par administration répétée d'une durée allant jusqu'à 1 an. Elles ont révélé des changements attribuables aux effets pharmacologiques attendus, incluant une augmentation du nombre de leucocytes, une hyperplasie myéloïde de la moelle osseuse, une granulopoïèse extramédullaire et une splénomégalie. Tous ces changements ont été réversibles à l'arrêt du traitement.

Les effets du filgrastim sur le développement prénatal ont été étudiés chez le rat et le lapin. L'administration intraveineuse de filgrastim (80 microgrammes/kg/jour) à des lapins pendant la période d'organogenèse était toxique pour la femelle et a augmenté le nombre d'avortements spontanés et de pertes post-implantatoires. Une diminution de la taille moyenne des portées vivantes et du poids des foetus a été observée.

Selon les données rapportées pour un autre produit de filgrastim similaire à ce médicament, des résultats comparables ainsi qu'une augmentation des malformations fœtales ont été observées à 100 microgrammes/kg/jour, une dose toxique pour la femelle correspondant à une exposition systémique d'environ 50-90 fois les expositions observées chez les patients traités avec la dose clinique de 5 microgrammes/kg/jour. Dans cette étude, la dose sans effet adverse pour le développement embryo-foetal était de 10 microgrammes/kg/jour, ce qui correspond à une exposition systémique environ 3-5 fois supérieure aux expositions observées chez les patients traités avec la dose clinique.

Chez les rates gestantes, aucune toxicité maternelle ou foetale n'a été observée à des doses allant jusqu'à 575 mg / kg / jour. La progéniture de rats ayant reçu du filgrastim pendant les périodes péri-natales et de lactation présentait un retard dans la différenciation externe et un retard de croissance (> ou = 20 microgrammes/kg/jour), et le taux de survie était légèrement réduit (100 microgrammes/kg/jour).

Le filgrastim n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles.